收稿日期：2023-08-28；修回日期：2024-01-02。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21875058）；安徽省杰出青年基金項(xiàng)目（2208085J13）；合肥工業(yè)大學(xué)智能制造技術(shù)研究院科技成果培育專項(xiàng)項(xiàng)目（IMIPY2021025）；安徽省科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目（202103a05020025）；2022年度中山市重大科技專項(xiàng)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)技術(shù)攻關(guān)專題項(xiàng)目（2022A1007）。

作者簡介：魏雙紅，碩士研究生。

* 通信作者：張玉琴，主任醫(yī)師，主要從事睡眠障礙、認(rèn)知障礙、情緒障礙方面的研究，E-mail： 276385027@qq.com；

陳雷，教授，主要從事發(fā)光學(xué)、視光學(xué)、腦科學(xué)交叉學(xué)科的研究，E-mail： shanggan2009@qq.com。

魏雙紅 劉琦 郭延光 張玉琴 王韻樂 霍星星 陳雷

摘 要：據(jù)我國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)官方網(wǎng)站顯示，在我國60歲及以上老年人中約有1 500萬癡呆患者，其中1 000萬是阿爾茨海默病患者。隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化，這一數(shù)據(jù)還將不斷攀升。目前，按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尋找治療靶點(diǎn)的邏輯思路，尚無有效治療阿爾茨海默病的因應(yīng)對(duì)策，藥物治療有許多限制，外科手術(shù)也無能為力。對(duì)此，我們不得不重新思考傳統(tǒng)的系統(tǒng)化、整體化和功能化觀點(diǎn)，并針對(duì)產(chǎn)生阿爾茨海默病背后的先導(dǎo)因素采取相應(yīng)的治療策略。近年來，關(guān)于光生物調(diào)節(jié)（PBM）治療神經(jīng)退行性疾病的研究逐漸增多，越來越多的學(xué)者嘗試采用非侵入性PBM方式延緩、抑制，甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元退行性病變。在神經(jīng)疾病治療方面，PBM作為一種新的治療方式，具有無創(chuàng)傷、無副作用、可以調(diào)節(jié)氧自由基濃度、激活干細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、刺激神經(jīng)遞質(zhì)分泌、激發(fā)突觸與神經(jīng)元生長等顯著優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)是其他治療方式無與倫比的。本文綜述了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于阿爾茨海默病治療的靶點(diǎn)，闡釋了PBM治療阿爾茨海默病的機(jī)制，從動(dòng)物模型、臨床試驗(yàn)、病理與細(xì)胞模型方面系統(tǒng)總結(jié)了PBM治療阿爾茨海默病的進(jìn)展，并對(duì)未來發(fā)展做出展望，旨在為探索阿爾茨海默病臨床干預(yù)新措施以及發(fā)展先進(jìn)治療方法和醫(yī)療器械提供參考。

關(guān)鍵詞：光生物調(diào)節(jié)；阿爾茨海默?。唤t外光；先進(jìn)治療方法；醫(yī)療器械

中圖分類號(hào)：R454.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.01.001

Non-invasive Photobiomodulation Therapy for Alzheimers Disease

WEI Shuanghong1， LIU Qi1， GUO Yanguang1， ZHANG Yuqin2*， WANG Yunle3，? HUO Xingxing4， CHEN Lei1， 5*

（1. School of Materials Science and Engineering， Hefei University of Technology， Hefei 230009， China; 2. Department of Neurology， the First Peoples Hospital of Jiashan County， Zhejiang Province， Jiaxing 314100， China; 3. Basic Medical College， Air Force Medical University， Xian 710032， China; 4. Experimental Center of Clinical Research， the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031， China; 5.? Intelligent Manufacturing Institute of HFUT， Hefei 230051， China）

Abstract： According to the official website of the Alzheimers Disease Association of China， there are about 15 million dementia patients in the elderly aged 60 and over in China， of which 10 million are Alzheimers patients. With the aging of Chinas structural population， this data will continue to rise. At present， according to the logic of modern medicine to find therapeutic targets， there is no effective treatment for Alzheimers disease. There are many limitations in drug treatment， and surgery is powerless. In this regard， we have to rethink the traditional systematic， holistic and functional point of view， and take corresponding treatment strategies for the leading factors behind Alzheimers disease. In recent years， research on photobiomodulation （PBM） in the treatment of neurodegenerative diseases has gradually increased. More and more scholars have tried to use non-invasive PBM to delay， inhibit， and even reverse neurodegenerative diseases. In the treatment of neurological diseases， PBM， as a new treatment method， has significant advantages such as non-invasive， no side effects， regulation of oxygen free radical concentration， activation of stem cells to regulate cell transcription， stimulation of neurotransmitter secretion， and stimulation of synapse and neuron growth. These advantages are unmatched by other treatments. This paper reviews the targets of modern medicine for the treatment of Alzheimers disease， explains the mechanism of PBM in the treatment of Alzheimers disease， and systematically summarizes the progress of PBM in the treatment of Alzheimers disease from animal models， clinical trials， pathology and cell models， and looks forward to the future development， aiming to provide reference for exploring new clinical intervention measures for Alzheimers disease and developing advanced treatment methods and medical devices.

Key words： photobiomodulation; Alzheimers disease; near-infrared light; advanced therapy methods; medical device

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（1）： 001-013）

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是癡呆癥的主要原因，是一種引起認(rèn)知障礙的神經(jīng)退行性疾病，是本世紀(jì)最昂貴、最致命和負(fù)擔(dān)最重的疾病之一。預(yù)計(jì)，全球癡呆癥的患者將從2010年的5 000萬人增加到2050年的1.5億人［1］。AD的特征性臨床表現(xiàn)主要是認(rèn)知功能障礙，其中，最常見的是短期記憶缺陷，一些患者還表現(xiàn)出言語、視覺空間處理和執(zhí)行功能缺陷［2］。AD的特征在于含有β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑塊和含有Tau的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累［3］。常見用于AD治療的藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑及其他治療藥物［4］，但這些藥物在臨床上的應(yīng)用均具有一定的局限性。

光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM）在過去被稱為低劑量激光治療（low-level laser therapy，LLLT）。1965年，Mcguff等［5］在試驗(yàn)中采用新發(fā)現(xiàn)的紅寶石激光治療了小鼠身上的惡性腫瘤，并在臨床患者身上進(jìn)行了試驗(yàn)。1967年，匈牙利塞梅爾維斯醫(yī)科大學(xué)Mester等［6］試圖重復(fù)Mcguff描述的用激光治療腫瘤的試驗(yàn)，他們剃除了小鼠背部的毛發(fā)并通過皮膚上的切口植入了腫瘤。然而，由于使用的紅寶石激光器光功率低，Mester等沒有觀察到治愈腫瘤的效果，但發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，治療小鼠的毛發(fā)生長速度更快，這說明光刺激產(chǎn)生了生物效應(yīng)，他們把這種效應(yīng)稱為“激光生物刺激”。之后，利用相關(guān)生物效應(yīng)開展的研究被稱為LLLT。目前，光源手段已經(jīng)比較豐富，開展相關(guān)治療研究也不限于激光。實(shí)踐證明，采用發(fā)光二極管（light-emitting diode，LED）光源也可以起到相同效果［7］。目前，學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為，采用PBM更加合適。PBM被發(fā)現(xiàn)已有50多年，然而，由于光生物作用的分子、細(xì)胞和生物組織的不確定性，PBM離現(xiàn)代醫(yī)學(xué)要求的精準(zhǔn)治療有一定的差異，其治療并未得到廣泛接受［8］。應(yīng)該說，挑戰(zhàn)就是機(jī)遇。近20年，美國哈弗醫(yī)學(xué)院Hamblin［9］極力推動(dòng)大腦PBM研究，把 PBM作為一種創(chuàng)新手段用于刺激神經(jīng)活動(dòng)以改善大腦功能，尤其希望能找到應(yīng)對(duì)包括帕金森病與AD等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥與孤獨(dú)癥等在內(nèi)的精神類疾病，以及改善學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能的措施［7］。特別是近年來開展的腦計(jì)劃研究、神經(jīng)信息學(xué)、腦機(jī)接口研究，為采用光子手段開發(fā)腦功能提供了契機(jī)［10］。

PBM研究采用的光主要為紅光-近紅外光。紅光是太陽可見光譜中可以穿透人體皮膚組織8～10 mm的光。近紅外光，或稱短波紅外線，是不可見光，它的波長為780～2 526 nm，能穿透人體皮膚組織15 mm的深度，比紅光更深。LED屬于固態(tài)光源，由于其具有高能效、長壽命、便攜、易安裝等特點(diǎn)，已逐漸取代傳統(tǒng)光源在各領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用［11］。近紅外熒光粉轉(zhuǎn)換發(fā)光二極管在無損檢測、生物成像和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用前景［12］。目前，越來越多的人將目光投向生物醫(yī)療領(lǐng)域，拓展紅光-近紅外光在光生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

光具有許多生物效應(yīng)，如促進(jìn)血液循環(huán)、淋巴循環(huán)、降低氧化應(yīng)激狀態(tài)、改善神經(jīng)炎癥等［13］。關(guān)于臨床應(yīng)用，在精神疾病（抑郁癥、精神分裂癥）治療［14］、外科手術(shù)治療愈合［15］等領(lǐng)域，PBM是公認(rèn)的可以取代藥物的治療措施?！叭祟惸X計(jì)劃”［16］和“中國腦計(jì)劃”［17］的實(shí)施，致使PBM用于人腦的研究方興未艾。近年來，有許多關(guān)于PBM用于治療中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、AD和帕金森病以及精神疾病等多種腦部疾病的研究。研究人員認(rèn)為，在未來幾年或幾十年，腦光生物調(diào)節(jié)療法將成為最重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用之一。本文概括了AD的癥狀及藥物治療方案，總結(jié)了PBM在AD領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用與可能的機(jī)制，列舉了PBM治療AD的動(dòng)物模型研究、細(xì)胞模型研究和臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，展望了PBM在AD治療領(lǐng)域的發(fā)展前景。

1 AD的特征與致病機(jī)理

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，高發(fā)于老年人群，能夠?qū)е麓竽X中神經(jīng)元的進(jìn)行性損傷和死亡，是“老年癡呆癥”的主要形式之一。AD的特點(diǎn)是不可逆性和漸進(jìn)性的功能、認(rèn)知和行為的喪失［18］。AD患者早期的認(rèn)知功能障礙是由于突觸丟失和膠質(zhì)增生［19］?；颊邥?huì)由第1個(gè)階段的健忘期（表現(xiàn)為最初的短期記憶障礙）逐步發(fā)展為第2個(gè)階段的中度癡呆期，大約持續(xù)2～10年，隨后，第3個(gè)階段大腦病理性萎縮，完全喪失認(rèn)知能力和行為能力，最終死于并發(fā)癥。

AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是由多種因素共同參與、多種途徑導(dǎo)致的慢性的、復(fù)雜的病理過程。關(guān)于AD的病理學(xué)有許多假說，如β淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說、炎癥假說、膽堿能假說等［21］。其中，采用淀粉樣蛋白假說模型解釋AD發(fā)病機(jī)制被廣泛接受。如圖 1所示，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為，在腦細(xì)胞之間的空間中積累的淀粉樣β肽，如果沒有被特殊酶足夠有效地清除，就會(huì)導(dǎo)致在大腦中聚集成更大結(jié)構(gòu)的肽，形成淀粉樣蛋白斑塊，隨后，斑塊進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥并產(chǎn)生大量被稱為Tau纏結(jié)的纖維狀蛋白質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能失常和死亡［22］ ，最終產(chǎn)生認(rèn)知功能受損。

2 AD治療靶點(diǎn)

針對(duì)AD研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點(diǎn)，主要有Tau蛋白、Aβ蛋白、炎癥因子三大類。

2.1 Tau蛋白

在AD患者中，Tau蛋白磷酸化失調(diào)引起錯(cuò)誤折疊并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡［23］。而且，異常Tau蛋白可以在神經(jīng)細(xì)胞之間傳播，并逐漸擴(kuò)散到大腦的更多區(qū)域，導(dǎo)致疾病發(fā)生。Tau蛋白不僅在AD病理中發(fā)現(xiàn)，而且在其他神經(jīng)退行性疾病中也有發(fā)現(xiàn)［24］。

Tau蛋白被認(rèn)為是AD藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。對(duì)此，研發(fā)的靶向藥物主要包括激酶抑制劑、Tau蛋白聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑和免疫治療［25］。目前，免疫治療的策略主要是用于促進(jìn)清除p-Tau蛋白，針對(duì)AD的免疫療法包括主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫［26］。例如：ACI-35疫苗能夠在野生型C57BL/6和轉(zhuǎn)基因P301 L小鼠中誘導(dǎo)對(duì)該免疫原的快速免疫應(yīng)答，并且在輕度減少過度磷酸化的病理性Tau蛋白的同時(shí)，沒有膠質(zhì)細(xì)胞增生、T細(xì)胞活化和其他炎癥的不良反應(yīng)，具有良好的安全性［27］；AADvac1是一種活性疫苗，具有極佳的安全性和耐受性［28］；兩種靶向Tau蛋白的單抗藥物，替拉奈單抗和澤格特奈單抗，尚未達(dá)到改善AD患者認(rèn)知的最終研究目標(biāo)［29］。

2.2 Aβ蛋白

Aβ蛋白由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)過一系列蛋白水解過程產(chǎn)生。研究抑制Aβ生成和促進(jìn)Aβ清除的藥物是預(yù)防和治療AD的重要策略［30］。

抗Aβ單抗是目前在AD患者中驗(yàn)證過最多次數(shù)的新型治療藥物。多項(xiàng)試驗(yàn)表明，抗Aβ單抗可以清除Aβ斑塊，一定程度上減緩了認(rèn)知和生活能力的下降。2021年，繼美金剛獲批20年后，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了首個(gè)抗Aβ單克隆抗體Aducanumab［31］。Aducanumab是一種人單克隆抗體。既往的研究表明，Aducanumab治療導(dǎo)致Aβ斑塊呈劑量和時(shí)間依賴性減少，伴隨臨床衰退減緩［32］。2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市了全球第2款A(yù)β單抗藥物 Lecanemab （BAN2401）［33］。但絕大部分新藥臨床試驗(yàn)并未達(dá)到有效研究終點(diǎn)，說明清除腦內(nèi)Aβ 蛋白沉積的單一靶點(diǎn)治療AD仍面臨巨大的挑戰(zhàn)［29］。

2.3 炎癥因子

慢性神經(jīng)炎癥在AD中起到重要作用。除了細(xì)胞外Aβ斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積外，神經(jīng)炎癥已被確定為AD發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要的第3個(gè)核心特征。與免疫功能相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因的數(shù)量和范圍表明，炎癥在AD的發(fā)病機(jī)制中可能起著不可或缺的作用。AD中的神經(jīng)炎癥通過許多模式識(shí)別受體介導(dǎo)，包括細(xì)胞表面受體如Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR 2）和Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR 4）以及胞質(zhì)受體，其中，NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在相關(guān)疾病的治療中被高度關(guān)注。根據(jù)藥物管線的最新分析，臨床試驗(yàn)中靶向炎癥的藥物多于淀粉樣蛋白。

目前，不僅有大量的靶向炎癥藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而且最近有幾種旨在減輕炎癥的藥物因其在AD治療中的潛在作用而獲得專利［34］?？寡姿幬锷仕釂为?dú)或聯(lián)合布洛芬被發(fā)現(xiàn)可以降低轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ1-40和Aβ1-42濃度水平，誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，有利于Aβ吞噬清除［26］。近年來，關(guān)于神經(jīng)炎癥方面的研究大部分與小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元有關(guān)，并且適應(yīng)性免疫反應(yīng)在其中的作用也逐漸受到關(guān)注［35］。大多數(shù)研究抗炎化合物的試驗(yàn)以失敗告終，且許多報(bào)道的數(shù)據(jù)仍然存在爭議，所以需要確定與AD治療相關(guān)的有效的抗炎靶點(diǎn)和潛在藥物［36］。

自Aducanumab獲得FDA批準(zhǔn)以來，許多使用抗Aβ的抗體的研究陸續(xù)展開，但都沒有令人滿意的結(jié)果。其他藥物，如5-HT6拮抗劑、Tau抑制劑和煙堿激動(dòng)劑的結(jié)果也都不盡如人意［34］。研究發(fā)現(xiàn)，99% 的AD藥物試驗(yàn)都以失敗告終，是所有疾病中失敗率最高的［37］。

目前，有超過140種潛在的治療藥物正在AD臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，但其中大部分僅僅可以預(yù)防或延緩疾病的發(fā)展?，F(xiàn)有的一些研發(fā)熱點(diǎn)藥物，由于受限于當(dāng)前臨床前藥理和藥效評(píng)價(jià)，難以進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，仍存在體內(nèi)外試驗(yàn)?zāi)Ｐ图霸u(píng)價(jià)方法和策略上的不足［38］。

3 AD治療現(xiàn)狀

有效治療AD的主要挑戰(zhàn)之一是早期準(zhǔn)確的診斷。在早期階段，AD癥狀不明顯［39］，且由于發(fā)病機(jī)制不清、病程較長，難以做到精準(zhǔn)預(yù)測和有效防治。Chernyaeva等［40］證實(shí)，目前使用的藥物并不能預(yù)防疾病本身的發(fā)生。近年來，AD病例數(shù)量急劇增加，迫切需要開發(fā)出新型藥物進(jìn)行干預(yù)應(yīng)對(duì)。然而，盡管世界各國投入大量研發(fā)力量以及全球各大藥企投入大量經(jīng)濟(jì)資本進(jìn)行研發(fā)，但仍未找到有效逆轉(zhuǎn)或減緩AD進(jìn)展的治療方法。到目前為止，只有幾種藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)，包括最新批準(zhǔn)的侖卡奈單抗，以及阿杜卡單抗、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、美金剛和多奈哌齊的組合物［41］。目前市場上用于治療AD的藥物大多數(shù)只能用于緩解癥狀［42］。

除了藥物，還有一些非藥物治療的方法，如基因治療、認(rèn)知干預(yù)治療、神經(jīng)刺激療法、飲食療法以及PBM［18］。非藥物干預(yù)方法因其不良反應(yīng)少、可多靶點(diǎn)、綜合性防治等優(yōu)勢，可有效減少AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而容易被推廣和接受。非藥物干預(yù)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，未來可能會(huì)出現(xiàn)更多的干預(yù)方式。

4 PBM療法及其應(yīng)用

采用光作為治療手段在醫(yī)院門診與病房隨處可見，例如：兒科采用藍(lán)光照射治療新生兒黃疸；牙科采用紅光治療口腔潰瘍；眼科使用激光縫合視網(wǎng)膜裂孔（激光光凝術(shù)）；外科醫(yī)生使用熱輻射光源促進(jìn)傷口愈合；美容科醫(yī)生使用光子去除斑紋；等等。但我們所講的PBM不同于常規(guī)的自然光療法或可見光療法。PBM是通過光照射人體組織產(chǎn)生光生物效應(yīng)實(shí)現(xiàn)治療目的，在PBM中最常用的紅光-近紅外光波長是600～1 100 nm。一方面，這是由于紅光與近紅外光穿透深度大，能夠有效穿透人體組織數(shù)厘米，包括韌帶、關(guān)節(jié)和骨骼；另一方面這是由于紅光與近紅外光能夠有效地產(chǎn)生光生物效應(yīng)，而非熱作用。例如：光照血紅素解離釋放NO分子信使，刺激血管局域膨脹，促進(jìn)組織的血液流動(dòng)；紅光-近紅外光照射細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，CCO）催化中心，把氧氣分子還原的可用電子數(shù)增加，增大線粒體膜的電勢，提高ATP、環(huán)磷酸腺苷和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的濃度水平，進(jìn)而提高細(xì)胞新陳代謝；光激活淋巴系統(tǒng)促進(jìn)代謝物排除；光刺激干細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄；等等。PBM可以通過提供能量促進(jìn)細(xì)胞的生長和修復(fù)，并增強(qiáng)組織和器官的分子維護(hù)，也可以讓巨噬細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)信號(hào)，從而抑制炎癥，對(duì)抗細(xì)菌、病毒或真菌的微生物感染［43］。在醫(yī)療健康領(lǐng)域，紅光與近紅外光已經(jīng)被探索以及臨床應(yīng)用于抗衰老［44］、減緩疼痛［45］、傷口愈合［46］、神經(jīng)刺激［47］、癌癥［48］、外傷性腦損傷［49］、帕金森綜合征、AD［13］、頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征［50］的PBM治療。PBM在傷口愈合［46］、疼痛［45］、肌組織和神經(jīng)組織的重建［51］及抗炎癥［52］等方面具有良好的效果。圖2概括總結(jié)了一部分PBM的應(yīng)用［53］。

與細(xì)胞快速生長代謝相比，神經(jīng)元與突觸生長速度慢，一旦損傷難以修復(fù)，而紅光-近紅外光刺激具有提高神經(jīng)生長因子、激發(fā)突觸生長、修復(fù)神經(jīng)元的獨(dú)特作用。因而，PBM在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有其他治療手段無可比擬的價(jià)值。圖3呈現(xiàn)了PBM對(duì)神經(jīng)退行性疾病的有益作用。目前，PBM已被紛紛用于探索治療包括AD、帕金森病、漸凍癥、亨廷頓癥、癲癇在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病，顯示出了令人鼓舞的結(jié)果［54］。因此，PBM 可能是未來治療這些疾病的一種有效的替代療法［55］。

PBM治療使用的光為在太陽光譜中可以找到的紅光-近紅外光。人類經(jīng)億萬年的進(jìn)化，已經(jīng)適應(yīng)了這些光，所以采用PBM治療基本沒有風(fēng)險(xiǎn)。光具有雙相劑量效應(yīng)，太陽光譜中含有的這些波段的紅光-近紅外光往往由于強(qiáng)度低而沒有治療效果，但強(qiáng)度過高的光也沒有治療作用。因此，在開展臨床研究中，依然需要對(duì)包括波長、光照時(shí)間、光照強(qiáng)度、光照周期和光劑量在內(nèi)的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化。

5 PBM治療AD的機(jī)制

PBM在細(xì)胞和組織中觸發(fā)有益的生物過程，導(dǎo)致生理變化。研究表明，近紅外線的PBM無創(chuàng)性地遞送到腦深部組織，在中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、帕金森病、AD、重度抑郁癥和其他疾病的治療中具有廣泛的適用性［54］。此外，PBM還能夠刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖，這些細(xì)胞對(duì)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生有積極影響。PBM可以刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖，這些細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生從而引起抗凋亡、抗炎和抗氧化反應(yīng)。這些研究表明，近紅外光減輕了AD神經(jīng)病理學(xué)和行為缺陷［54］。PBM被認(rèn)為是一種很有前景的治療AD的方法，但其確切的機(jī)制仍不清楚。目前，有關(guān)PBM治療AD機(jī)制研究所獲得的線索，為未來進(jìn)一步發(fā)展PBM方法奠定了重要基礎(chǔ)。下面綜述這方面的有關(guān)進(jìn)展。

5.1 β-淀粉樣蛋白清除

β-淀粉樣蛋白是由 β-分泌酶和 γ-分泌酶水解APP 生成的含有39～43個(gè)氨基酸的多肽［57］。在AD的早期階段，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變即小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過增加其吞噬和降解來降低AD早期的Aβ負(fù)荷。研究人員進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，PBM對(duì) Aβ引起的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用［57］。2016年， Nature雜志上報(bào)道了一項(xiàng)研究，特定頻率的LED燈可以大大減少AD模型小鼠視覺皮層中的Aβ斑塊［58］。2021年，Tao等［13］證明，使用1 070 nm的光可以減少大腦Aβ負(fù)荷，進(jìn)而AD小鼠模型中的認(rèn)知和記憶障礙得到改善。PBM還可提高網(wǎng)絡(luò)血腦屏障的通透性，進(jìn)一步激活A(yù)β的淋巴清除［59］。

5.2 線粒體功能

根據(jù)光生物學(xué)的第一定律，光子必須被特定的發(fā)色團(tuán)吸收才能對(duì)生物系統(tǒng)產(chǎn)生PBM效應(yīng)。由于PBM的主要發(fā)色團(tuán)位于線粒體內(nèi)部，因此，具有大量線粒體和高代謝活性的細(xì)胞對(duì)光特別敏感［60］。CCO是位于線粒體膜外的電子傳遞鏈中的末端酶，具有高吸收光譜，這意味著CCO可以很好地吸收近紅外波段的光子［43］。線粒體光受體CCO是可見光和近紅外光的主要發(fā)色團(tuán)，并且可能在PBM療法的作用機(jī)制中起重要作用。光子被CCO吸收，增加了酶的活性，從而提高了線粒體呼吸鏈的活性［61］。CCO的吸收峰位于可見光（420～450 nm和600～700 nm）和近紅外光（760～980 nm）譜區(qū)域［62］。光在600～850 nm的作用機(jī)制是基于線粒體CCO的激發(fā)［7］。 ATP 是許多細(xì)胞功能所必需的。光刺激CCO可以顯著增加 ATP 的生成，為細(xì)胞活動(dòng)提供能量。

5.3 抗炎作用

神經(jīng)炎癥定義為發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括腦和脊髓）中的炎癥反應(yīng)［63］。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相似，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中，都表現(xiàn)為促炎（M1、A1）和抑炎（M2、A2）兩種狀態(tài)。M1 小膠質(zhì)細(xì)胞和A1 星形膠質(zhì)細(xì)胞處于促炎狀態(tài)，可不斷釋放活性氧和一氧化氮等炎癥因子。M2 小膠質(zhì)細(xì)胞和A2星形膠質(zhì)細(xì)胞呈抑炎狀態(tài)，都能夠提供營養(yǎng)因子［57］。AD軌跡和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥之間的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜。隨著時(shí)間的推移，Aβ和Tau進(jìn)行性積累，加上可能由于衰老而自然積累的神經(jīng)炎癥，最終可能破壞小膠質(zhì)細(xì)胞的防御機(jī)制，導(dǎo)致炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，同時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，表型發(fā)生改變。2016年，Su等［63］用低強(qiáng)度激光照射抑制了Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化以及小鼠海馬區(qū)白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在許多神經(jīng)退行性疾病中，PBM 通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)揮重要作用［57］。PBM顯示出調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子兩者的水平的能力，對(duì)于減輕炎癥，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子和其他促炎性細(xì)胞因子的水平，是特別有用的［64］。

6 光生物調(diào)節(jié) AD研究進(jìn)展

6.1 動(dòng)物模型研究進(jìn)展

在探索PBM治療AD的過程中，人們使用了大量的動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。Farfara等［65］利用AD小鼠模型，通過PBM刺激間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，改善了疾病進(jìn)展。2011年，De Taboada等［66］利用淀粉樣β蛋白前體轉(zhuǎn)基因小鼠，通過對(duì)頭部進(jìn)行為期6個(gè)月的波長為810 nm的PBM治療，觀察到腦內(nèi)Aβ斑塊的數(shù)量減少，ATP水平、線粒體功能均有所改善。這也是關(guān)于PBM在AD動(dòng)物模型中的益處的最令人信服的報(bào)道之一。Blivet等［67］利用AD小鼠模型，通過經(jīng)顱PBM治療，觀察到海馬炎癥標(biāo)志物水平的降低，小鼠在測試中的空間工作記憶恢復(fù)。2021年，來自上海交通大學(xué)、北京大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)的研究人員研究了1 070 nm的光對(duì)AD小鼠模型的影響，結(jié)果表明，通過減少Aβ載量改善了AD小鼠的記憶和認(rèn)知能力［13］。更多光生物治療在動(dòng)物模型上的應(yīng)用詳見表1。

6.2 臨床與志愿者試用進(jìn)展

近幾年，關(guān)于PBM用于神經(jīng)功能恢復(fù)和改善認(rèn)知的研究不斷增多，并且已經(jīng)在一些臨床試驗(yàn)研究中顯示出治療創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、精神障礙以及神經(jīng)退行性疾病的潛力［72］。

Barrett等［73］對(duì)年齡在18歲到35歲之間的健康人類志愿者進(jìn)行了為期2周的激光功率為3.4 W的 PBM治療，觀察到認(rèn)知測試有顯著改善。Chan等［74］對(duì)年齡大于60歲的老年志愿者進(jìn)行了單次PBM（633 nm和870 nm，總功率999 mW，每天7.5 min）治療，觀察到額葉認(rèn)知功能得到改善。Saltmarche等［75］對(duì)5名診斷為輕度至中度癡呆的患者進(jìn)行了為期12周波長為810 nm的PBM，每天25 min，總功率為14.2 mW，觀察到患者的認(rèn)知功能顯著增加、睡眠改善等有益結(jié)果。

Saltmarche等［76］ 介紹了患有輕度至中度嚴(yán)重AD的患者在用PBM療法治療時(shí)的改善情況。該研究選取了5名平均年齡為77.6歲的AD患者，使用810 nm、10 Hz脈沖的發(fā)光二極管裝置結(jié)合經(jīng)顱加鼻內(nèi)PBM來治療默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)（雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔前葉/后扣帶皮質(zhì)、角回和海馬），使用的設(shè)備是可穿戴、經(jīng)顱和鼻內(nèi)的家用PBM設(shè)備，如圖4所示。研究結(jié)果顯示：PBM治療顯著改善了患者的認(rèn)知功能，減少了焦慮和憤怒的情緒，提高了睡眠質(zhì)量；PBM的耐受性非常好，沒有表現(xiàn)出不良反應(yīng)。這同時(shí)也表明，經(jīng)顱和鼻內(nèi)的近紅外光PBM治療可安全用于輕度至中度癡呆和AD患者［76］。更多有關(guān)PBM治療AD的臨床案例，包括光波長、光劑量、光照部位、輻照方式和治療效果，概括如表2。

來自多個(gè)機(jī)構(gòu)的已發(fā)表研究報(bào)告了PBM治療AD或癡呆癥的顯著益處［69，77］。這些研究進(jìn)一步表明， PBM是未來治療 AD 的一個(gè)潛在方案。

6.3 病理與細(xì)胞模型進(jìn)展

Zupin等［84］用970 nm波長的光照射SH-SY5Y細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的ROS和ATP增加。Silveira等［85］研究發(fā)現(xiàn)，使用660 nm激光照射C6星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)和線粒體氧化還原狀態(tài)發(fā)生變化， ATP增加，增強(qiáng)了細(xì)胞線粒體活性。Duggett等［86］用1 068 nm波長的光照射人工合成Aβ1-42多肽誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Aβ1-42引起的神經(jīng)毒性被顯著抑制。

在我們課題組，分別在黑暗環(huán)境下（Black）以及間歇式地采用白光（White）、白光與峰值波長為768 nm的近紅外光（White+NIR）、峰值波長為768 nm的近紅外光（Black+NIR）培養(yǎng)BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞，通過檢測這4組BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的CD14和CD16免疫熒光的表達(dá)來判斷小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎或抗炎作用。

在正常生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)（M0 表型），發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被迅速激活并分化成具有神經(jīng)毒性的促炎 M1 表型或具有神經(jīng)保護(hù)作用的抗炎 M2 表型。在本研究中，穩(wěn)定傳代的 BV-2 小膠質(zhì)細(xì)胞在白光/白光+近紅外光/黑暗的不同環(huán)境下接受光照處理。單核細(xì)胞（吞噬細(xì)胞）與NK細(xì)胞（免疫細(xì)胞）的表達(dá)量可以分別通過CD14和CD16免疫熒光的明暗得以體現(xiàn)，CD14與CD16的表達(dá)量越高表明炎癥越多，因此，可以通過兩者的免疫熒光強(qiáng)度進(jìn)行促炎和抗炎效果判斷。

在不同的光源環(huán)境下對(duì)BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞處理一次，通過DAPI對(duì)選定區(qū)域細(xì)胞的細(xì)胞核定位染色，如圖5a、5b第1行所示。分別采用CD14和CD16對(duì)細(xì)胞進(jìn)行免疫熒光染色，如圖5a、5b第2行所示。圖5a、5b第3行顯示的為第1行和第2行的合并，合并結(jié)果表明，兩種方法均能成功染色BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞。

從圖5a中可以看出，在白光和黑暗環(huán)境中引入近紅外光不僅可以顯著調(diào)控BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)更趨向于圓形的M0靜息態(tài)轉(zhuǎn)變，而且還能明顯降低CD14的表達(dá)。從圖5b中同樣可以看出，在白光和黑暗環(huán)境中引入近紅外光不僅可以顯著調(diào)控BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)更趨向于圓形的M0靜息態(tài)轉(zhuǎn)變，而且還能明顯降低CD16的表達(dá)。CD14和CD16免疫熒光染色的定量統(tǒng)計(jì)圖如圖5c所示。低表達(dá)量的CD14和CD16均反映了該光源可以有效調(diào)控白光下小膠質(zhì)細(xì)胞的M1表型向M2表型的轉(zhuǎn)變，以及有效調(diào)控黑暗環(huán)境下小膠質(zhì)細(xì)胞的M0表型向M2表型的轉(zhuǎn)變。

為了更好地解釋這種近紅外光光源可以有效調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和M1/M2表型，我們對(duì)照射過一次的細(xì)胞進(jìn)行了MTT檢測，結(jié)果如圖5d所示。從圖 5d可以看出，小膠質(zhì)細(xì)胞在白光下的存活率最低，其次是暗對(duì)照和白光+近紅外光，最高的是暗光+近紅外光。結(jié)果表明，這種近紅外光可以有效提高細(xì)胞的存活率，同時(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，為小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和表型的調(diào)控提供了更多的場所和可能。

7 總結(jié)與展望

AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制至今尚不清晰，缺乏有效診斷識(shí)別和干預(yù)的手段。從神經(jīng)解剖學(xué)的角度來看，AD的主要病理特征有神經(jīng)炎癥斑塊或Aβ斑塊，過度磷酸化的Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)聚積產(chǎn)生的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元的丟失［87］。在臨床上，AD以記憶障礙、失語、失用、失知、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙、精神抑郁、出現(xiàn)幻覺、人格和行為變異、判斷力和決策喪失等癡呆表現(xiàn)為特征，這些功能的損毀與喪失涉及大腦多個(gè)功能區(qū)，包括海馬、大腦皮質(zhì)、杏仁核、前腦基底神經(jīng)核、聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)等［88］。而目前藥物開發(fā)與臨床治療靶點(diǎn)主要集中在Tau蛋白、Aβ蛋白、控制神經(jīng)炎癥。盡管在AD治療藥物的研發(fā)上投入了大量的人力、物力和財(cái)力，但許多具有潛在價(jià)值的候選藥物由于安全性和有效性問題而在臨床試驗(yàn)中紛紛宣告失?。?9］。目前，臨床醫(yī)生治療AD可使用的藥物非常有限，對(duì)于少數(shù)能夠使用的藥物也是針對(duì)癥狀治療或者緩解控制癥狀，現(xiàn)有治療策略無法從根本上阻止AD的退行性進(jìn)展。造成這一局面的原因，可能與AD發(fā)病的真正機(jī)制與治療靶點(diǎn)的錯(cuò)位有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)過于強(qiáng)調(diào)細(xì)胞與分子機(jī)理，而忽視了整體功能。我們認(rèn)為，針對(duì)包括AD、帕金森病在內(nèi)的退行性神經(jīng)疾病的治療，需要從細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)回歸至系統(tǒng)與整體功能理論層面，甚至需要回歸至更大的哲學(xué)層面。在借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段進(jìn)行診斷識(shí)別的基礎(chǔ)上，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于治療包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病或?qū)⒛軌虬l(fā)揮更大的作用。PBM治療具有無創(chuàng)傷、無副作用、廉價(jià)、易于實(shí)施等顯著優(yōu)勢。采用先進(jìn)的光子手段進(jìn)行治療，本質(zhì)上是基于光的生物化學(xué)效應(yīng)，利用的是能量與物質(zhì)轉(zhuǎn)換模型。光激活CCO產(chǎn)生ATP，光照加速血流，光刺激血紅素釋放NO分子信息，光刺激分泌神經(jīng)遞質(zhì)，光刺激人體組織的多種酶等機(jī)制已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，未來將會(huì)有更多的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。PBM控制AD的進(jìn)行性進(jìn)展、增進(jìn)改善AD病人的認(rèn)知、控制神經(jīng)炎癥、延緩抑制神經(jīng)元的退行性病變等功能已經(jīng)從細(xì)胞模型、動(dòng)物模型、志愿者試用體驗(yàn)與臨床試驗(yàn)研究模型得到了證實(shí)，但要滿足現(xiàn)代精準(zhǔn)治療的要求，需要對(duì)PBM治療進(jìn)行更多、更深入的研究，主要是光波長、光劑量與光照干預(yù)方式。盡管用于PBM治療的光譜在太陽光譜中都能找到，但截止到目前，尚不完全清楚某一種或某幾種特定波長照射到人體產(chǎn)生的單一或連鎖生物效應(yīng)，基于陰陽辯證的中醫(yī)理論或?qū)槲覀儗?shí)施光照干預(yù)的方式（什么時(shí)辰光照以及每天幾次光照）提供重要的指導(dǎo)。期待結(jié)合現(xiàn)代光子技術(shù)手段與傳統(tǒng)中醫(yī)辯證哲學(xué)智慧的PBM方法，能夠在治療包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重大作用。

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