【摘要】" 目的" 探討非奈利酮聯(lián)合替米沙坦對(duì)早期糖尿病腎病的治療效果。方法" 選取2018年2月- 2023年2月醫(yī)院收治的早期糖尿病腎病患者80例為研究對(duì)象。在年齡、性別等基線資料組間均衡可比的原則下，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組給予替米沙坦治療，觀察組在其基礎(chǔ)上給予非奈利酮治療。對(duì)比兩組患者的血糖水平、腎功能、炎性因子水平和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果" 治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素、腎小球?yàn)V過(guò)率、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，觀察組患者的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6均顯著低于對(duì)照組，而腎小球?yàn)V過(guò)率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療期間，觀察組患者1例發(fā)生不良反應(yīng)（2.50%），而對(duì)照組6例發(fā)生不良反應(yīng)（15.0%），但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論" 非奈利酮聯(lián)合替米沙坦可顯著改善早期糖尿病腎病患者的血糖水平、腎功能和炎性因子水平。

【關(guān)鍵詞】" 早期糖尿病腎?。环悄卫?；替米沙坦

中圖分類號(hào)" R587.1" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）03--03

糖尿病腎病是一種由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，該疾病發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，臨床癥狀主要以持續(xù)性白蛋白尿?yàn)橹?。早期患病階段會(huì)不斷影響腎功能，如未得到有效干預(yù)，最終可能會(huì)發(fā)展為終末期腎衰竭，顯著提高致死率。根據(jù)全球糖尿病地圖顯示，截止至2021年我國(guó)糖尿病患者患病率高達(dá)10.6%。其中2型糖尿病患者患有糖尿病腎病的發(fā)生概率為21.8%，近些年呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)。產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因一方面與疾病進(jìn)展有關(guān)，另一方面與患者血糖控制效果不佳有關(guān)。為了避免影響患者預(yù)后生存質(zhì)量，需要采取科學(xué)有效的治療措施。臨床中針對(duì)糖尿病腎病患者的治療方法主要以藥物治療為主，其中替米沙坦就是臨床常見(jiàn)的藥物之一。余鳳嬌、陳倩文等人認(rèn)為，雖然替米沙坦具有一定臨床效果，但是長(zhǎng)時(shí)間單一用藥治療無(wú)法顯著提高臨床療效，可能還會(huì)因不良反應(yīng)的增加而影響預(yù)期效果[1]。而非奈利酮是新一代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，二者聯(lián)合用藥可能存在良好的應(yīng)用前景。本研究旨在觀察非奈利酮聯(lián)合替米沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床療效，結(jié)果報(bào)告如下。

1" 對(duì)象與方法

1.1" 研究對(duì)象

選取2018年2月- 2023年2月我院收治的早期糖尿病腎病患者80例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近期未服用過(guò)本次研究藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎功能嚴(yán)重障礙；②合并精神障礙；③依從性差的患者。在年齡、性別等基線資料組間均衡可比的原則下，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組患者中，男性21例，女性19例；年齡35～55歲，平均44.83±9.73歲。觀察組患者中，男性20例，女性20例；年齡35～55歲，平均44.65±9.36歲。兩組患者年齡、性別等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者同意，均簽署知情同意書。

1.2" 治療方法

1.2.1" 對(duì)照組" 給予替米沙坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050996；生產(chǎn)企業(yè)：北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司；規(guī)格：40mg）40mg口服，1次/d。

1.2.2nbsp; 觀察組" 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予非奈利酮（國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20220057；生產(chǎn)企業(yè)：Bayer AG；規(guī)格：10mg×14片）口服，根據(jù)患者腎小球?yàn)V過(guò)率調(diào)整用藥劑量，起始劑量為10～20mg/d，如起始劑量為10mg/d，則4周后將劑量提高至20mg/d。

1.3" 觀察指標(biāo)

（1）血糖水平：包括空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白。

（2）腎功能：包括血肌酐、血尿素和腎小球?yàn)V過(guò)率。

（3）炎性因子水平：包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐和頭暈。

1.4" 數(shù)據(jù)分析方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”來(lái)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者血糖水平對(duì)比

治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者各項(xiàng)血糖指標(biāo)水平均顯著降低，但觀察組患者的空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2" 兩組患者腎功能對(duì)比

治療前，兩組患者的血肌酐、血尿素、腎小球?yàn)V過(guò)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的血肌酐、血尿素水平均顯著降低，而腎小球?yàn)V過(guò)率顯著升高；組間比較，觀察組患者的血肌酐、血尿素水平低于對(duì)照組，腎小球?yàn)V過(guò)率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3" 兩組患者炎性因子水平對(duì)比

治療前，兩組患者的腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6均顯著降低，但觀察組患者均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4" 兩組患者的不良反應(yīng)對(duì)比

治療期間，觀察組患者1例發(fā)生不良反應(yīng)（2.50%），而對(duì)照組6例發(fā)生不良反應(yīng)（15.0%），但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.505，P=0.114）。

3" 討論

作為糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，糖尿病腎病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要影響因素[2]。在糖尿病腎病的發(fā)病初期，患者通常以間歇性蛋白尿?yàn)橹鳎藭r(shí)腎功能相對(duì)正常，并不會(huì)表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀。然而隨著病情的不斷加重會(huì)逐漸呈現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，此時(shí)患者會(huì)并發(fā)腎病綜合癥[3]。若不采取及時(shí)有效的干預(yù)治療，最終可能會(huì)發(fā)展為尿毒癥，從而需要進(jìn)行血液透析，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。

導(dǎo)致患者出現(xiàn)糖尿病腎病的根本原因在于糖尿病會(huì)引起患者出現(xiàn)微血管病變，微血管病變會(huì)增加腎小球硬化癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。例如相比于健康人的血管，糖尿病患者的血管存在硬化現(xiàn)象，并且血管壁還會(huì)存在大量的膽固醇物質(zhì)，可能會(huì)導(dǎo)致血管閉塞。腎臟血管豐富，腎血管同樣會(huì)出現(xiàn)上述癥狀，從而影響腎功能、繼發(fā)多種炎癥疾病[5]。相比于其他疾病，糖尿病腎病早期診斷相對(duì)困難。臨床中大多數(shù)糖尿病腎病患者往往已經(jīng)存在5～10年糖尿病史，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已經(jīng)進(jìn)展到一定時(shí)期，難以通過(guò)早期干預(yù)治療達(dá)到理想效果。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，糖尿病史10～20年的患者出現(xiàn)糖尿病腎病的概率約為50%，如果糖尿病史在20～30年以上，幾乎百分之百會(huì)發(fā)生糖尿病腎病[6]。

臨床中針對(duì)糖尿病腎病患者的治療方法以藥物治療為主，本次實(shí)驗(yàn)中對(duì)照組患者采用了替米沙坦藥物治療。替米沙坦本質(zhì)上是一種血管緊張素受體拮抗劑，通過(guò)抑制血管緊張素II能夠有效降低患者的血壓水平以及腎小球內(nèi)壓水平，改善尿蛋白的排泄量，避免對(duì)腎臟起到負(fù)擔(dān)影響，該藥物對(duì)緩解因糖尿病導(dǎo)致的腎損傷具有顯著的臨床價(jià)值[7]。但是從實(shí)際應(yīng)用角度來(lái)看，當(dāng)患者長(zhǎng)時(shí)間服用替米沙坦藥物治療后，可能會(huì)出現(xiàn)惡心、頭暈等不良反應(yīng)，也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管性水腫。雖然上述不良反應(yīng)大多為暫時(shí)性，但依舊對(duì)預(yù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，并且長(zhǎng)時(shí)間單一用藥可能無(wú)法顯著改善臨床效果，因此本研究中對(duì)照組患者接受替米沙坦單一藥物治療后，各項(xiàng)指標(biāo)依舊存在較大的改善空間。

為了規(guī)避替米沙坦單一藥物治療的弊端問(wèn)題，需要探尋一種新型藥物。非奈利酮是第3代醛固酮受體拮抗劑，該藥物由德國(guó)拜爾公司發(fā)明，相比于螺內(nèi)酯和依普利酮等非甾體結(jié)構(gòu)藥物具有高度選擇性特征。2021年美國(guó)藥準(zhǔn)局批準(zhǔn)該藥上市，次年我國(guó)第3期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非奈利酮為2型糖尿病腎病患者帶來(lái)了顯著的臨床效果。糖尿病腎病診療指南中已經(jīng)將非奈利酮作為最新治療藥品之一，面向全國(guó)范圍內(nèi)推廣。

醛固酮能夠參與到糖尿病腎病炎癥反應(yīng)發(fā)生和氧化應(yīng)激過(guò)程中，患者體內(nèi)醛固酮水平越高，就越會(huì)因高血糖問(wèn)題損害腎臟結(jié)構(gòu)。非奈利酮不同于傳統(tǒng)甾體藥物，該藥物對(duì)醛固酮受體具有更高的選擇性。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合醛固酮受體，能夠有效避免炎癥反應(yīng)以及纖維化對(duì)腎臟功能產(chǎn)生的不利影響。在一項(xiàng)臨床大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非奈利酮能夠顯著改善大鼠腎臟疾病模型中的內(nèi)皮功能障礙以及白蛋白尿，從而提高大鼠的腎功能、減輕炎癥因子影響[8]。

根據(jù)本次研究結(jié)果可以得出，兩組患者接受不同藥物治療后，觀察組患者臨床各項(xiàng)指標(biāo)相比于對(duì)照組得到顯著改善，原因如下。醛固醇過(guò)度激活會(huì)引起患者出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率增高，從而產(chǎn)生腎臟損傷。非奈利酮能夠通過(guò)作用于醛固酮受體，從而減輕系膜細(xì)胞的擴(kuò)張，進(jìn)一步規(guī)避腎小球損傷的出現(xiàn)。并且非奈利酮對(duì)糖尿病腎病患者炎性因子影響也會(huì)起到一定的抑制效果，通過(guò)降低炎癥因子表達(dá)，能夠有效避免巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而改善炎性影響。并且非奈利酮能夠通過(guò)誘導(dǎo)特定信號(hào)通路，促進(jìn)患者腎臟成纖維細(xì)胞增殖，一定程度上遏制了腎臟纖維化。此外非奈利酮在心功能和血管功能改善中也發(fā)揮著顯著效果，非奈利酮能夠提高NO生物利用度，有效避免冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生。同時(shí)該藥物還能夠?qū)颊咝募【€粒體功能起到改善效果，避免因心肌纖維化等因素影響心功能、規(guī)避心臟肥大和尿蛋白事件的發(fā)生率，提高腎功能。因此在本次研究中接受非奈利酮聯(lián)合替米沙坦治療的觀察組患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6顯著低于對(duì)照組，腎小球?yàn)V過(guò)率顯著高于對(duì)照組。上述數(shù)據(jù)說(shuō)明非奈利酮聯(lián)合替米沙坦對(duì)改善患者血糖水平、腎功能以及炎性因子水平具有顯著臨床效果。

安全性是影響藥物臨床療效的重要因素之一，非奈利酮具有較高的安全性以及臨床療效?；颊呓邮芊悄卫幬镏委熀螅浬叻葧?huì)得到有效改善。并且相比于單一用藥治療，聯(lián)合用藥能夠有效規(guī)避單一用藥存在的弊端問(wèn)題，最大限度地減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。雖然本研究中因?yàn)闃颖玖坑邢?，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已經(jīng)觀察到有降低的趨勢(shì)。上述數(shù)據(jù)說(shuō)明非奈利酮聯(lián)合替米沙坦能夠有效降低不良反應(yīng)的出現(xiàn)，提高預(yù)后質(zhì)量。

綜上所述，非奈利酮聯(lián)合替米沙坦能夠有效地降低早期糖尿病腎病患者的血糖和炎癥因子水平，并能改善腎功能。

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[2023-10-16收稿]