王霞 賈剛詒 徐寧 王靜遠

作者單位：1濟南明水眼科醫(yī)院，濟南 250200；2濟南市章丘區(qū)人民醫(yī)院放射科，濟南 250200

患者，男，77歲，因“右眼眼脹，雙眼視物重影半年余”于2022年12月就診于濟南明水眼科醫(yī)院。既往無腫瘤病史，慢性胃炎史20余年、慢性支氣管炎史20余年、肝囊腫病史11 年、冠心病史10 余年、結(jié)腸息肉切除術(shù)后11 年余、小腸疝氣術(shù)后3 年余，無傳染病史。眼部檢查：視力：右眼0.6，左眼0.8，雙眼視力矯正無助；眼壓：右眼10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼10 mmHg；雙眼位正，眼球各方向運動未見明顯異常；眶壓：右眼（++）；右眼上瞼下垂，遮擋瞳孔上緣，瞳孔圓，直徑約3 mm，光反射正常，晶狀體混濁（++），玻璃體輕度混濁；裂隙燈顯微鏡下眼底檢查：右眼視盤顳側(cè)萎縮弧，黃斑中心凹反光不明，鼻下方及顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜見出血點。實驗室檢查示血常規(guī)、尿常規(guī)、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體等未見異常。心電圖示竇性心律，肢體導聯(lián)低QRS電壓。胸部X線示雙肺紋理增多增粗，其內(nèi)未見明顯實質(zhì)性病變。眼眶CT示右眼眶眶頂部見類扁橢圓形略高密度陰影，橫截面約1.7 cm×1.9 cm，CT值約40 Hu，相鄰眶壁骨質(zhì)結(jié)構(gòu)未見明顯破壞，上直肌受壓移位。雙側(cè)眼球大小對稱，球后視神經(jīng)未見明顯增粗（圖1）。眼眶磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）+強化示：右側(cè)眼球略突出，右眼眶球后外上方可見團塊狀長T1長T2異常信號影，邊界較清，增強掃面呈明顯較均勻強化，大小約15 mm×21 mm，鄰近視神經(jīng)及上直肌受壓、移位，左側(cè)眼眶及內(nèi)容物未見明顯異常?；颊哂?022年12月在全身麻醉下行右眼眶內(nèi)腫物切除術(shù)，術(shù)中切除腫物送病理，術(shù)后甘露醇降眶壓，激素減輕水腫。術(shù)后組織病理學提示（右眼眶內(nèi)）低分化癌，呈深染小細胞樣，呈巢團狀分布（圖2）。免疫組織化學染色示CKpan:（+）、Syn:（+）、S-100:（個別散在+）、Ki-67:（陽性細胞數(shù)約70%）、CD56:（+）、CgA:（-）、CK20:（-）、TTF-1:（+）、P16:（+）、P53:（+，突變型）、CD117:（+）、SMARCA4:（+）。綜合以上結(jié)果，病理學診斷為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）。術(shù)后常規(guī)抗感染，建議患者至腫瘤專科醫(yī)院行全身18F-FDG正電子發(fā)射斷層顯像（Positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）顯像檢查協(xié)診及原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移情況。出院后隨訪，患者胸部CT示右肺上葉占位并縱隔淋巴結(jié)腫大，性質(zhì)不明，鎖骨上區(qū)及腹部彩超未見明顯異常。考慮轉(zhuǎn)移癌可能性大，患者拒絕行穿刺活檢及進一步治療。

圖1.眼眶小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者眼眶MRI+強化Figure 1.Orbital MRI + enhancement of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

圖2.眼眶小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者腫物組織病理學及免疫組織化學染色結(jié)果Figure 2.Histopathology and immunohistochemistry of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的少見腫瘤，根據(jù)分化程度，可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（Neuroendocrine tumor，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC）兩種類型。SCNEC主要為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)腫瘤，屬NEC分類之一，特征為核分裂象>20個/mm2，Ki-67增殖指數(shù)>20%。眼眶轉(zhuǎn)移腫瘤占所有眼眶腫瘤的1%～13%，其中原發(fā)性肺癌發(fā)生的轉(zhuǎn)移性腫瘤僅占全部眼眶轉(zhuǎn)移腫瘤的5.6%～12%[1-3]。在2%～5%的全身性癌癥患者中報告了眼眶轉(zhuǎn)移[2]，眼眶受累可反映原發(fā)性癌癥廣泛血行播散，故常出現(xiàn)在多系統(tǒng)性疾病病程的晚期[2-3]。在發(fā)生眼眶轉(zhuǎn)移的病例中，19%～25%的患者可能沒有癌癥病史[3]，因此眼科檢查作用關(guān)鍵。眼眶腫瘤中，血管、淋巴管來源腫瘤最多見，其次分別為神經(jīng)來源腫瘤、淚腺來源腫瘤、皮樣及表皮樣囊腫、纖維結(jié)締組織腫瘤、骨和軟骨組織腫瘤、肌肉來源腫瘤等[4]。眼眶的原發(fā)性SCNEC非常少見，目前的病例中多伴眶周組織受累，如篩竇、上頜竇、蝶竇以及鼻咽部[5]，SCNEC常見的轉(zhuǎn)移部位是縱隔、淋巴結(jié)、骨、腦、肝、腎上腺和皮膚，其他罕見部位包括牙齦和甲狀腺[6]。單純眼眶轉(zhuǎn)移而不侵犯鼻竇的報導更為少見。

眼眶腫瘤的患者常見癥狀包括復視、眼痛、視力下降、眼球移位、眼眶腫塊，軟組織浸潤可引起上瞼下垂、眼球內(nèi)陷。CT和MRI分別為評估眼眶及軟組織的最佳選擇。雖無法明確診斷，但在明確腫瘤性質(zhì)上有一定意義。惡性腫瘤因其浸潤能力強，CT常表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞，在MRI中因腫瘤間質(zhì)及血流密度不同常表現(xiàn)為不同的T1、T2信號，增強MRI在腫瘤觀察中效果較MRI更為明顯。1 例原發(fā)性眼眶SCNEC患者增強MRI表現(xiàn)為病變部位T1及T2均呈均勻增強[5]，與本例報道的長T1T2結(jié)果不一致，增強MRI特點不具備特異性。病灶局限于眶頂，無明顯周圍組織浸潤，與惡性腫瘤常見表現(xiàn)不同，具有特殊性。SCNEC病理切片呈灰紅、灰黃色，特征是粘膜下細胞增殖，細胞核為橢圓形至紡錘體，染色質(zhì)致密，染色質(zhì)深染，缺乏明顯的核仁。有明顯的擠壓偽影和外滲的細胞核酸覆蓋鄰近的血管，稱為Azzopardi現(xiàn)象[7]。診斷SCNEC至少需要一個陽性神經(jīng)內(nèi)分泌標記物（Syn、CgA或CD56）[6]，其中Syn及CgA為特異性標志。根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織（WHO）頭頸部腫瘤分類標準，不鼓勵使用非特異性生物標記物[8]，CD56的確診意義存在爭議。本例患者Syn陽性，Ki-67 陽性細胞數(shù)達70%，增殖快惡性程度高，P53+突變型提示細胞高度增生，分化程度差。P53過度表達在NEC中常見，p16通常在SCNEC和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）過表達。

眼眶SCNEC的鑒別診斷包括：（1）眼眶淋巴瘤：臨床表現(xiàn)與SCNEC相似，影像學檢查示無包膜，形態(tài)多樣，可以表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀及鑄型等，不同種類的淋巴結(jié)免疫表型存在差異，最常見的為MALT淋巴瘤，由較單一的小B細胞組成，免疫表型表達為CD79a（＋）、CD20（＋）、CD43（＋/－）以及免疫球蛋白重鏈或輕鏈的單型表達[9]；（2）眼眶腺樣囊性癌：表現(xiàn)為惰性生長模式及侵襲性進展，影像學檢查示不均勻的骨增強、重塑和破壞，病理分型分為篩狀型、管狀型及實體型，確診依靠病理學，最佳治療策略是手術(shù)加放療，粒子放射治療、化療、靶向治療和免疫療法也可能提高生存質(zhì)量[10]；（3）眼眶孤立性纖維腺瘤：影像學檢查也可以表現(xiàn)為局限性包塊，經(jīng)典組織病理學特征是膠原厚帶、高細胞和低細胞區(qū)域交替，免疫組織化學顯示波形蛋白、BCL2和CD34強陽性[11]。

肺外轉(zhuǎn)移性高級別SCNEC，推薦“順鉑+依托泊甙或卡鉑+依托泊甙”方案行一線化療，也可考慮“順鉑+伊立替康”方案[12]?；颊逰i-67增殖指數(shù)>55%，首選鉑類化療。對Ki-67增殖指數(shù)較高，或經(jīng)評估考慮生物學行為差的轉(zhuǎn)移性NEC，除為緩解腫瘤所致嚴重并發(fā)癥而行手術(shù)外，通常不建議手術(shù)治療[12]。本例患者以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，眼部表現(xiàn)沒有特異性，全身癥狀不典型，CT顯示無明顯骨質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，病灶邊界較清晰，未累及眶周鼻竇。單純依據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學檢查不能明確腫物性質(zhì)，不能排除血管瘤及炎性假瘤可能，依靠病理學及免疫組織化學染色結(jié)果確診。在沒有相應(yīng)病史前提下，進一步全身評估，明確診斷以指導治療。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 王霞：收集數(shù)據(jù)，撰寫論文及資料的分析和解釋。賈剛詒、徐寧：參與資料的分析和解釋，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。王靜遠：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改