武瑤 劉密密 郭莉莉 陳蔚

作者單位：1海南（博鰲）國際眼視光眼科醫(yī)院，博鰲 571437；2溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，溫州 325027

角膜內(nèi)皮移植術(shù)是目前治療角膜內(nèi)皮失代償?shù)闹饕椒ǎ捎诮悄すw稀缺，所以臨床有許多角膜內(nèi)皮失代償患者無法得到及時的手術(shù)治療。為了解決角膜供體稀缺問題，以色列EyeYon Medical公司研發(fā)并生產(chǎn)世界上首款人工材料角膜內(nèi)皮膜片——EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片。目前EndoArt?產(chǎn)品還未在我國正式獲批上市，但依托海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅行先行區(qū)的特許政策。海南（博鰲）國際眼視光眼科醫(yī)院在博鰲超級醫(yī)院的支持下，獲得EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片的使用資格，并在符合適應(yīng)證的4例患者中成功實施手術(shù)。目前患者恢復(fù)情況良好，取得了較為滿意的初步臨床治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性系列病例研究。收集2023 年3—9 月于海南（博鰲）國際眼視光眼科醫(yī)院就診，接受EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片行人工角膜內(nèi)皮移植手術(shù)，治療角膜內(nèi)皮失代償導(dǎo)致持續(xù)性角膜水腫的患者，共4例（4眼），其中女性3人，男性1人?；颊?～3號均為女性患者，均是因在外院行“白內(nèi)障超聲乳化吸出術(shù)+人工晶狀體植入術(shù)”，術(shù)后術(shù)眼出現(xiàn)持續(xù)性角膜水腫，診斷為術(shù)眼角膜內(nèi)皮失代償；患者4 號為男性患者，因病毒性角膜炎導(dǎo)致的雙眼角膜內(nèi)皮失代償合并雙眼白內(nèi)障，于2022 年3月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院行“右眼白內(nèi)障超聲乳化吸出術(shù)+人工晶狀體植入術(shù)+角膜內(nèi)皮移植術(shù)”，術(shù)后術(shù)眼角膜內(nèi)皮植片失去功能導(dǎo)致持續(xù)性角膜水腫。4位患者的平均年齡為72.0歲。

本研究遵循赫爾辛基宣言，研究中所有患者已被告知使用EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片進(jìn)行治療，均簽署手術(shù)知情同意書及特殊耗材使用同意書，并通過海南博鰲超級醫(yī)院倫理委員會審批（批號：CY-LL2302016）。

1.2 術(shù)前及圍手術(shù)期管理

術(shù)前對4例患者全身及眼部狀況進(jìn)行檢查、評估并記錄。收集所有患者術(shù)前裸眼視力（UCVA）、眼壓、中央角膜厚度（CCT）及視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）等數(shù)據(jù)。4例患者眼部及全身狀況均可耐受手術(shù)。所有患者術(shù)前術(shù)眼均局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韋眼用凝膠抗病毒治療。所有患者術(shù)前30 min使用20%甘露醇注射液快速靜脈滴注。

1.3 手術(shù)方法及過程

對患者實施麻醉，待麻醉成功后開始進(jìn)行如下手術(shù)操作：在角膜上方距離角鞏膜緣2 mm處，做一大小2.2 mm鞏膜隧道切口為主切口，3點位方向做前房灌注，環(huán)形撕除角膜中央7.5 mm直徑的病損角膜內(nèi)皮層及后彈力層。將EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片展開，分辨正反面及方向后將膜片植入前房，調(diào)整膜片位置，前房注入適量惰性氣體固定膜片。采用10-0 尼龍線于12 點位將人工膜片與植床縫合1針，使得膜片與植床貼合緊密。使用10-0尼龍線縫合主切口1 針。術(shù)中光學(xué)相干斷層掃描（OCT）結(jié)果顯示，EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片于角膜后方貼附完好。妥布霉素地塞米松滴眼液滴用術(shù)眼后，配戴角膜繃帶鏡，手術(shù)結(jié)束。所有手術(shù)均由同一位專家主刀成功完成。

1.4 術(shù)后管理

所有術(shù)后患者在院觀察，病情穩(wěn)定后，出院門診隨訪（目前對所有患者均已完成6 個月的隨訪記錄）。期間監(jiān)測患者UCVA、眼壓、CCT及VAS相關(guān)數(shù)據(jù)變化，觀察患者膜片貼附穩(wěn)定性、記錄因膜片植入產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)后繼續(xù)局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染，同時滴用妥布霉素地塞米松滴眼液抗炎治療，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韋眼用凝膠抗病毒治療和他克莫司滴眼液抗排斥治療。

固定膜片的縫線在確認(rèn)膜片明確附著角膜后，不早于12周內(nèi)拆除，如術(shù)后發(fā)生膜片貼附不良，行前房再次注氣手術(shù)治療。

2 結(jié)果

2.1 CCT和視力情況

4位患者CCT較術(shù)前基線水平均有不同程度的下降（表1）。患者1 號，前節(jié)OCT檢查提示：術(shù)前CCT最大值可達(dá)993 μm，術(shù)后CCT逐漸開始下降，2個月CCT可達(dá)635 μm（圖1），較術(shù)前下降約300 μm，術(shù)后6個月CCT為696 μm，角膜水腫情況較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)?；颊?號，術(shù)前CCT高達(dá)851 μm，術(shù)后2個月，CCT下降至548 μm，較術(shù)前下降約300 μm，角膜水腫情況得到改善（圖2），術(shù)后6 個月CCT為569 μm，患者病情穩(wěn)定。3號患者，術(shù)前CCT最大值802 μm，術(shù)后2個月，CCT下降至486 μm，較術(shù)前下降約300 μm，角膜水腫好轉(zhuǎn)（圖3），術(shù)后6 個月CCT為536 μm，患者病情穩(wěn)定?；颊? 號，前節(jié)OCT檢查提示：術(shù)前CCT值669 μm，術(shù)后第1 d CCT可達(dá)399 μm，術(shù)后2個月復(fù)查CCT可達(dá)399 μm，較術(shù)前下降270 μm（圖4），角膜水腫好轉(zhuǎn)。4 位患者中其中3位患者術(shù)后UCVA較術(shù)前基線值可見提高（表1）。

2.2 眼壓和VAS情況

4例患者術(shù)前及術(shù)后眼壓均在正常范圍內(nèi)。術(shù)前VAS評分結(jié)果顯示，有3例患者的評分在8分以上，為“差”，1例患者的評分為6分，為“可”；術(shù)后第1 dVAS評分結(jié)果顯示，所有患者VAS較術(shù)前略有增加，除病例1 外評分均在8 分以上，為“差”；術(shù)后6個月VAS評分結(jié)果顯示，4位患者中，有3位患者術(shù)后VAS評分較術(shù)前明顯下降，提示，所有患者自覺術(shù)后眼痛癥狀明顯緩解（表1）。

表1.4例患者手術(shù)前后中央角膜厚度、裸眼視力、眼壓和視覺模擬評分的變化Table 1.Changes in CCT, UCVA, IOP and VAS

2.3 膜片貼附穩(wěn)定性、膜片排斥反應(yīng)及其他并發(fā)癥發(fā)生情況

在隨訪期間，有2例患者因前房炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)一過性角膜水腫加重（患者2號于術(shù)后1個月時，CCT升高至695 μm，患者3號于術(shù)后1周時，CCT升高至631 μm），經(jīng)過激素藥物治療后，炎癥得以控制，角膜水腫情況好轉(zhuǎn)。所有患者的人工角膜內(nèi)皮層膜片均穩(wěn)定貼附，未發(fā)生因膜片植入產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其他并發(fā)癥。

3 討論

角膜內(nèi)皮細(xì)胞形狀扁平，呈六角形，且富含線粒體，均勻一致的單層排布在角膜后表面，構(gòu)成角膜內(nèi)皮層。角膜內(nèi)皮層作為角膜的“水泵系統(tǒng)”，允許并控制房水中的溶質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)從角膜后表面運輸?shù)浇悄せ|(zhì)和角膜上皮中，并將角膜基質(zhì)和上皮中的水以相反的方向泵入房水中，維持角膜在光學(xué)透明所需的輕度脫水狀態(tài)[1]。

角膜內(nèi)皮細(xì)胞隨年齡增長出現(xiàn)生理性減少，健康的人角膜內(nèi)皮生理損失率為0.6%/年[2]。臨床中評價角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能的主要指標(biāo)包括：角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度、細(xì)胞面積的變異系數(shù)、六邊形細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、細(xì)胞面積標(biāo)準(zhǔn)偏差等[3]。同時也可通過角膜基質(zhì)層的水腫情況評估角膜內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)。

圖1.1號患者術(shù)前和術(shù)后2個月AS-OCT檢查Figure 1.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 1

圖2.2號患者術(shù)前和術(shù)后2個月眼前節(jié)照片F(xiàn)igure 2.Anterior segment photo before and 2 months after surgery of patient 2

圖3.3號患者術(shù)前和術(shù)后2個月眼前節(jié)照片
Figure 3.Anterior segment photo of before and 2 months after surgery of patient 3

圖4.4號患者術(shù)前和術(shù)后2個月AS-OCT檢查Figure 4.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 4

長期高眼壓狀態(tài)（絕對期青光眼）、遺傳性因素（Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良）、免疫性因素（角膜移植術(shù)后移植植片失去功能）、反復(fù)的炎癥性因素（ICE綜合征、葡萄膜炎）、手術(shù)性創(chuàng)傷因素（以角膜為切口的內(nèi)眼手術(shù)）、外傷性因素和感染性因素（病毒性角膜炎）等病因，可引發(fā)角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失、形狀異常，導(dǎo)致角膜內(nèi)皮功能不可逆性的永久損傷，最終形成角膜內(nèi)皮失代償[4-7]。不同原因、不同病程的角膜內(nèi)皮失代償?shù)呐R床表現(xiàn)并不完全相同，可存在不同程度的角膜基質(zhì)水腫、視力下降、眼睛疼痛等癥狀。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度降至400/mm2以下，角膜內(nèi)皮失代償進(jìn)入終晚期，表現(xiàn)為角膜上皮和基質(zhì)層長期持續(xù)水腫，角膜上皮和上皮下形成水泡，造成大泡性角膜病變[8-9]。

角膜移植手術(shù)是治療角膜內(nèi)皮失代償?shù)闹饕緩?，然而，我國每年僅能完成約1萬臺角膜移植手術(shù)，存在角膜供給嚴(yán)重不平衡矛盾，并且由于角膜疾病的復(fù)雜性，對于特殊類型角膜疾病，同種異體角膜移植術(shù)并不能達(dá)到治療效果。為解決臨床棘手問題，EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片得以研發(fā)，該產(chǎn)品已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）突破性醫(yī)療器械認(rèn)證和中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的創(chuàng)新醫(yī)療器械認(rèn)證，成為全球唯一一款同時獲得FDA和NMPA創(chuàng)新器械認(rèn)證的眼科產(chǎn)品。EndoArt?完全由人工材料合成，是一種透明、可折疊、具有生物相容性的圓頂狀眼內(nèi)植入物，直徑6.0 mm，厚度50 μm，曲率類似于角膜后曲率，利用甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物不透水的特點，在植入膜片后，可物理性的減少房水向中央角膜基質(zhì)的流動，以達(dá)到恢復(fù)中央角膜基質(zhì)中的液體穩(wěn)態(tài)平衡，減輕中央角膜水腫癥狀。通過我們的臨床觀察，對于膜片未覆蓋的周邊角膜部分，角膜局部水腫狀態(tài)亦有緩解。同時在植入膜片初期，利用注入的惰性氣體產(chǎn)生表面張力，產(chǎn)生機(jī)械性支撐作用，將膜片固定到角膜后，隨后膜片與植床產(chǎn)生自然愈合生物反應(yīng)，產(chǎn)生促進(jìn)粘性蛋白貼附在膜片表面，使得膜片與植床貼附牢固。并且人工合成材料不存在植入后排斥反應(yīng)，亦不存在病毒及其他微生物感染風(fēng)險。使得EndoArt?可作為永久性眼內(nèi)植入物，為慢性角膜持續(xù)水腫的患者提供了可能的治療選擇[10]。

本研究初步觀察分析4例在我國使用EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片，治療角膜內(nèi)皮失代償引發(fā)的持續(xù)性角膜水腫的療效。結(jié)果表明：術(shù)后6個月隨訪期內(nèi)，4 例患者CCT最大值較術(shù)前基線水平，均有不同程度的下降，雖然其中有2例患者，在隨訪期間因前房炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)一過性角膜水腫加重，但經(jīng)過激素藥物治療后，炎癥得以控制，角膜水腫情況好轉(zhuǎn)。患者4 號，術(shù)后6 個月隨訪時，因個人原因，檢查配合度欠佳，但裂隙燈檢查結(jié)果提示，患者角膜水腫較術(shù)前緩解，病情穩(wěn)定。提示EndoArt?人工角膜內(nèi)皮膜片治療角膜內(nèi)皮失代償引發(fā)的角膜持續(xù)性水腫有效。此外，本研究結(jié)果還表明，4位患者中，有3位患者術(shù)后UCVA較術(shù)前基線值可見提高，這一結(jié)果與國外Auffarth等人[10]的觀察術(shù)后患者視覺質(zhì)量提高保持一致。

從安全性上看，4例患者術(shù)后膜片均穩(wěn)定貼附，未發(fā)生因膜片植入產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其他并發(fā)癥。VAS評分提示，所有患者自覺術(shù)后眼痛癥狀明顯緩解，取得了滿意的初步臨床治療效果。但其中4位患者術(shù)后第1天VAS評分較術(shù)前略有增加，可能原因是術(shù)中給與前房惰性氣體注入，暫時性引發(fā)患者眼部不適感增加，或者手術(shù)應(yīng)激所引發(fā)全身不適感增加。其中患者2號術(shù)后第1天反應(yīng)較為嚴(yán)重，血壓一直維持在160～170 mmHg/90～100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且多次嘔吐胃內(nèi)容物，導(dǎo)致患者全身狀態(tài)一般，拒絕做眼科相關(guān)檢查。對此，我們使用裂隙燈顯微鏡觀察到患者眼部病情平穩(wěn)，并且指測眼壓正常，建議患者綜合醫(yī)院調(diào)節(jié)血壓治療，故患者2號術(shù)后第1天CCT值未能監(jiān)測記錄。

EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片未在我國正式獲批上市，國內(nèi)暫無相關(guān)臨床研究報道。并且國外相關(guān)研究報道也比較少。雖然本研究缺乏大樣本、長時間、多中心臨床研究結(jié)果，但本研究提示該產(chǎn)品在我國人群中使用過程中安全有效。為臨床治療角膜內(nèi)皮失代償引發(fā)的持續(xù)性角膜水腫提供新的治療方法和新的研究思路。在今后的研究中，我們將進(jìn)一步完善相關(guān)臨床研究工作。

綜上所述，EndoArt?人工角膜內(nèi)皮層膜片可以代替人角膜內(nèi)皮，對于慢性持續(xù)性角膜水腫的治療安全有效。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 武瑤：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。劉密密：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。郭莉莉：收集數(shù)據(jù)和參與選題。陳蔚：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修