羅程佳,徐佳,江妮,楊志玲

(湖南省人民醫(yī)院,湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.藥劑科;2.康復(fù)科,長沙 410024)

近年來,以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)為主的耐碳青霉烯類腸桿菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae,CRE)的檢出率呈現(xiàn)逐年上升趨勢,世界衛(wèi)生組織將其納為最高關(guān)注級別菌種[1]。中國細菌耐藥檢測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示:CRKP的檢出率從2013年的4.9%持續(xù)上升至2019年的10.9%,2020年與2019年持平[2-3];肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2005年的3.0%、2.9%持續(xù)上升至2018年的25.0%、26.3%,近年來雖有下降,但2021年仍高達20.8%和21.9%[4]。CRKP是致院內(nèi)感染高死亡率的耐藥菌之一,尤其CRKP引起的菌血癥,如不能及時選擇有效的抗感染方案,死亡率將大幅上升。本案例中,臨床藥師全程參與1例脊髓損傷合并單側(cè)腎萎縮患者發(fā)生CRKP血流感染、尿路感染及足部傷口感染的臨床診療,效果較好,本文對該例治療進行了分析。

1 臨床資料

患者,男,48歲,身高172 cm,體質(zhì)量75 kg,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)25.35 kg·(m2)-1。2022年3月29日從高處摔下后于次日轉(zhuǎn)院途中發(fā)生車禍,診斷考慮“脊髓損傷并截癱”,2022年4月2日在外院行“頸椎+腰椎”手術(shù),2022年8月4日因“四肢活動不利,大小便障礙4個月余”入我院行康復(fù)治療。體格檢查:體溫36.5 ℃,脈搏 80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓134/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙肺叩診清音,雙下肺可聞及少量濕啰音。左足背部皮膚燙傷并破損,面積約25 cm×15 cm,紗布覆蓋,未見明顯滲液。入院診斷:①脊髓損傷;②神經(jīng)源性膀胱;③肺部感染;④氣管造口狀態(tài);⑤顱腦損傷;⑥尿路感染;⑦左足燙傷;⑧單側(cè)腎萎縮。見圖1。醫(yī)保類型:全自費。

圖1 腹部CT示左腎萎縮(箭頭所示)

2 抗感染治療經(jīng)過

2022年8月6日12:11拔除導(dǎo)尿管行膀胱殘余尿量測定,21:50患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱,體溫最高39.9 ℃,伴惡心不適,痰咯不出,咳嗽能力差。完善雙側(cè)血培養(yǎng),查感染指標(biāo),白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分率、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)明顯升高,考慮感染并加重,給予美羅培南1.0 g,靜脈滴注,q8 h,布洛芬聯(lián)合物理降溫、補液等。

2022年8月7日00:35予以導(dǎo)尿,02:16尿管及尿袋內(nèi)可見大量白色渾濁膿尿,尿常規(guī)+尿沉渣示:白細胞3 300.10個·μL-1、隱血(++)、尿蛋白(++)、白細胞酯酶(+++)?；颊唧w溫波動在38～39.7 ℃之間,考慮抗感染療效不佳,不排除革蘭陽性菌感染可能,11:22加用萬古霉素。12:18血培養(yǎng)一級報告提示革蘭陰性菌,醫(yī)生申請臨床藥學(xué)科會診。藥師考慮革蘭陰性菌血流感染診斷明確,革蘭陽性菌感染可能性不大,建議停用萬古霉素;考慮有耐藥風(fēng)險,調(diào)整美羅培南為2.0 g,靜脈泵入(維持3 h)q8 h。2022年8月9日患者神志清楚,體溫37.8 ℃(物理降溫中),仍間斷有寒戰(zhàn),呼吸稍促,尿管中可見白色絮狀物。尿培養(yǎng)與血培養(yǎng)均為CRKP,藥敏結(jié)果見表1。藥師建議加用多粘菌素E甲磺酸鈉100 mg,靜脈滴注,q12 h(首劑加倍);完善左足背部傷口分泌物培養(yǎng)。2022年8月12日患者體溫恢復(fù)正常,無寒戰(zhàn),尿液清亮呈黃色。左足傷口分泌物培養(yǎng)CRKP,藥敏結(jié)果見表1。2022年8月18日,患者近1周無發(fā)熱,偶有咳嗽咳痰,小便清亮,感染指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),藥師建議停用多粘菌素E甲磺酸鈉,加用依替米星0.3 g,靜脈滴注,qd;完善痰涂片、痰培養(yǎng)。2022年8月22日患者仍咳嗽,咳少量白色黏液狀痰,痰培養(yǎng)提示耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌,藥敏結(jié)果見表2。藥師建議停用美羅培南,加用頭孢他啶2.0 g,靜脈滴注,q8 h。2022年8月25日患者無咳嗽咳痰,無發(fā)熱,血象、感染指標(biāo)正常,停用抗菌藥物,繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練?；颊咦≡浩陂g感染指標(biāo)變化見表3?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)于2022年9月1日出院。

表1 患者血、尿及傷口分泌物標(biāo)本分離肺炎克雷伯菌的抗菌藥物敏感性

表2 患者痰標(biāo)本分離銅綠假單胞菌的抗菌藥物敏感性

表3 患者實驗室感染指標(biāo)變化情況

3 討論

3.1血流感染來源分析 患者入院時體溫正常,次日出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱,血常規(guī)、PCT、CRP等感染指標(biāo)明顯升高,血培養(yǎng)出CRKP,血流感染診斷明確,血流感染可能因肺部感染、尿路感染以及足部創(chuàng)面感染引起。

患者發(fā)熱后復(fù)查胸部CT示雙肺多發(fā)滲出性病變較前吸收,提示肺部感染好轉(zhuǎn),且痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌,血培養(yǎng)肺炎克雷伯菌,故肺部感染入血可能性較小?；颊咦笞惚巢慷葼C傷,皮膚破損,雖然傷口分泌物培養(yǎng)與血培養(yǎng)結(jié)果一致,但傷口可見新生肉芽組織,無明顯滲液,無潰爛,無膿性分泌物,故創(chuàng)面感染入血可能性較小。患者拔除導(dǎo)尿管后出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱,感染指標(biāo)明顯升高,考慮血流感染;次日重新導(dǎo)尿后可見渾濁尿液排出,尿管及尿袋內(nèi)可見大量白色膿尿,考慮嚴(yán)重尿路感染,血流感染與尿路感染有時間關(guān)聯(lián)性,且血培養(yǎng)和尿培養(yǎng)一致,故血流感染為尿源性可能性大,分析原因可能與拔除導(dǎo)尿管過程中尿道損傷有關(guān)。

3.2經(jīng)驗性抗感染治療方案的選擇 患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱,感染指標(biāo)明顯升高,考慮血流感染。因既往長期住院,存在耐藥風(fēng)險,經(jīng)驗性予以美羅培南1.0 g,靜脈滴注,q8 h,抗感染治療。指導(dǎo)原則[5]推薦,對于血流感染宜選用第3代頭孢菌素或β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌感染高危因素者可選用碳青霉烯類。碳青霉烯類是目前治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌所致各種感染的最為有效和可靠的藥物[6]。美羅培南屬碳青霉烯類,通過抑制細菌細胞壁合成過程中關(guān)鍵酶的活性而殺滅病原微生物,呈時間依賴性殺菌特性,藥動學(xué)/藥效學(xué)靶值為T%>MIC[7]。研究表明,當(dāng)美羅培南游離藥物濃度高于病原體MIC約4倍的時間占給藥間隔的40%～60%時可達最大殺菌效應(yīng)[8];重癥患者提高至80%～100% fT>MIC、甚至100% fT>(8～10)×MIC更為合適[9];通過增加給藥劑量、縮短給藥間隔及延長輸注時間可增加暴露持續(xù)時間,從而增強臨床與細菌學(xué)療效[10-11]。患者血培養(yǎng)提示革蘭陰性菌,給予美羅培南后高熱未退,考慮抗感染療效不佳,故調(diào)整美羅培南為2.0 g,q8 h,靜脈泵入維持3 h,以提高療效。

3.3抗感染治療方案的選擇 患者雙側(cè)血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)均為CRKP,對多粘菌素、替加環(huán)素敏感,其余全耐藥。因單藥的臨床治療失敗率較高,針對CRKP的病原治療多為聯(lián)合用藥,如多黏菌素+碳青霉烯類、替加環(huán)素+碳青霉烯類、多黏菌素+替加環(huán)素等[12]?？紤]替加環(huán)素主要經(jīng)肝臟代謝,故以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是較優(yōu)選擇。

目前國內(nèi)外已上市的注射用多粘菌素類藥物有多粘菌素B、多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸鈉。多粘菌素B和E均為藥物活性形式,進入體內(nèi)后直接發(fā)揮藥效,且絕大部分在腎小管被重吸收,經(jīng)腎排出量僅約4%和1%[13-14],二者更適用于血流感染的治療。多粘菌素E甲磺酸鈉為前體藥物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為多粘菌素E后發(fā)揮藥效[15],60%～70%經(jīng)腎排出,更適用于尿路感染的治療[14,16]。故從療效方面考慮,以多粘菌素E甲磺酸鈉為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能更好覆蓋血流感染及尿路感染。

從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮,多粘菌素B為2 120元每50萬U,多粘菌素E甲磺酸鈉為1 998元每150 mg黏菌素活性基質(zhì)(colistin base activity,CBA)。多粘菌素B說明書推薦靜脈滴注劑量:腎功能正常的成年人為1.5 ～2.5萬U·kg-1·d-1,分2次給藥(q12 h);總劑量不超過2.5萬U·kg-1·d-1。多粘菌素E甲磺酸鈉說明書推薦靜脈滴注劑量:腎功能正?；颊邽?.5～5.0 mg·kg-1,分2～4次靜脈滴注?；诙嗾尘仡愃幬镌谖Ｖ匕Y患者的藥動學(xué)研究結(jié)果[14],美國2016年版IDSA成人HAP/VAP指南及2019年多粘菌素優(yōu)化使用國際共識指南均推薦給予負荷劑量[17-18]?；颊唧w質(zhì)量75 kg,肌酐清除率正常,然單側(cè)腎萎縮,故考慮給予較低劑量,避免引起腎損傷。用法用量選取:多粘菌素B 75萬U,靜脈滴注,q12 h(首劑加倍),多粘菌素E甲磺酸鈉100 mg CBA,靜脈滴注,q12 h(首劑加倍),療程7～14 d,藥品總費用:多粘菌素B 48 760～93 280元,多粘菌素E甲磺酸鈉19 980～39 960元,二者相差28 780～53 320元?；颊邽槿再M,結(jié)合療效及費用差異,與家屬溝通后確定了以多粘菌素E甲磺酸鈉為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。

專家共識[16]推薦:對于CRKP感染、尤其是重癥血流感染應(yīng)用多粘菌素類藥物時,建議聯(lián)合另一種或更多種對CRKP敏感的藥物;或在非敏感的藥物中選擇相對折點MIC最低的藥物聯(lián)合治療。有研究指出,對于多重耐藥肺炎克雷伯菌所致重癥感染患者,多粘菌素E甲磺酸鈉聯(lián)合MIC≤32 mg·L-1的美羅培南能明顯降低病死率,且未見肝、腎或神經(jīng)毒性明顯增加[19]。因此,該患者目標(biāo)抗感染治療方案選擇多粘菌素E甲磺酸鈉100 mg CBA,靜脈滴注,q12 h(首劑加倍)+美羅培南2.0 g靜脈泵入(維持3 h)q8 h。

3.4藥學(xué)監(jiān)護 患者血流感染、尿路感染、肺部感染、脊髓損傷、氣管插管、左足燙傷、單腎萎縮,對抗感染藥物的使用進行藥學(xué)監(jiān)護至關(guān)重要,除監(jiān)測體溫、血常規(guī)、PCT、CRP等感染指標(biāo)外,還應(yīng)關(guān)注咳嗽咳痰癥狀、尿液情況、左足傷口情況、四肢肌力狀況,注意復(fù)查血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng),定期復(fù)查肝、腎功能,及時評估療效。應(yīng)用多粘菌素期間注意控制藥物滴速,防止滴速過快引起神經(jīng)毒性。腎毒性是多粘菌素類和氨基苷類抗菌藥物常見的不良反應(yīng),特別是在無法開展治療藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)的情況下,要多監(jiān)測腎功能。整個治療過程中,患者肌酐清除率正常,肌力未發(fā)生改變,未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3.5治療中的不足 本案例為臨床藥師參與CRKP感染治療的成功案例,但也存在一些不足。一方面因本院暫未開展聯(lián)合藥敏項目,故選擇藥物品種及用法用量時只能根據(jù)文獻資料及過往經(jīng)驗做出判斷,有可能造成用藥偏差,導(dǎo)致療效不佳或過度治療。因此,對于嚴(yán)重感染、需同時使用兩種或兩種以上抗菌藥物的患者,推薦進行體外聯(lián)合藥敏試驗。另一方面,本院暫未開展多粘菌素類藥物的TDM,但該類藥物治療窗窄,與產(chǎn)生腎毒性濃度幾乎重疊;同時也存在選擇低劑量造成血藥濃度不足,影響療效的風(fēng)險。受患者個體化因素影響,如年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病、腎功能等,直接通過臨床觀察調(diào)整藥物劑量有一定的局限性[20-22]。故應(yīng)用多粘菌素類藥物時推薦進行TDM。

3.6結(jié)束語 本例患者為CRKP引起的泌尿系統(tǒng)感染繼發(fā)血流感染,在嚴(yán)峻的細菌耐藥和有限的抗感染藥品選擇下,臨床藥師采用經(jīng)驗性治療、目標(biāo)性治療及降階梯治療的抗感染思路和策略,結(jié)合PK/PD特點、患者生理病理狀態(tài)及經(jīng)濟效益,先后建議使用美羅培南、多粘菌素E甲磺酸鈉和依替米星,以相對較小的代價有效控制CRKP感染的同時,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本例的治療結(jié)果說明多粘菌素E甲磺酸鈉與高劑量美羅培南具有協(xié)同作用,對于CRKP引起的尿路感染及血流感染有較好的臨床療效。治療過程中需注意多粘菌素E甲磺酸鈉引起的腎毒性及肌無力可能,有條件的應(yīng)開展TDM,進行藥物劑量優(yōu)化,提高靶值達標(biāo)率,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。