陳艷東 李俊玉 趙煥煥 石寧寧 李 利

卵巢顆粒細胞瘤(ovarian granulosa cell tumor,OGCT)通常早期確診,80%為Ⅰ期,復發(fā)率低,預后良好,總生存期長[1]。但OGCT復發(fā)時表現(xiàn)出較強的侵襲性,較原發(fā)性OGCT多顯示預后不良[2]。復發(fā)后的治療方式多樣,如手術、化療、輔助放療及內(nèi)分泌等治療,目前還沒有形成標準治療方案,往往需要根據(jù)患者病情制定個體化方案。研究表明積極手術治療仍是復發(fā)性OGCT的重要治療方案[3]?；煻嘧鳛椴荒苁中g的姑息方案或術后鞏固治療,輔助放療用于無法手術、反復減瘤手術后及化療不能控制的,為緩解局部癥狀的復發(fā)性OGCT患者[4]。另外激素治療,包括孕激素、芳香化酶抑制劑等,主要用于ER(雌激素受體)/PR(孕激素受體)過度表達的OGCT患者[5]。作為首例激素類治療的前瞻性實驗,Susana等[6]報道了80%的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性OGCT患者在阿那曲唑治療12周后有臨床獲益,并且約60%的患者在6個月內(nèi)無疾病進展。這表明激素治療可以作為復發(fā)性患者術后輔助治療及難治性患者的治療方案之一。

目前關于復發(fā)性OGCT的報道較原發(fā)性OGCT少見,并且在復發(fā)性OGCT的腫瘤生物學行為和預后的相關文獻中可獲得的結果有限且相互矛盾,因此,本研究的主要目的是回顧總結復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤的臨床特征及治療方案,并評估其預后相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月至2021年10月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院接受診治的38例復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者,其中20例在我院接受初步治療,18例在其他醫(yī)院接受治療。通過查閱病例,回顧患者初次發(fā)病年齡、生育史、月經(jīng)情況、腫瘤分期、初次治療情況、復發(fā)年齡、復發(fā)部位、復發(fā)時臨床表現(xiàn)、復發(fā)后治療方法及術后病理。臨床分期采用2014年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)卵巢癌分期標準。

1.2 病例選取標準

納入標準:①具有完整臨床及隨訪資料;②病理組織切片由我院病理科高年資病理醫(yī)生審查確診為卵巢顆粒細胞瘤;③首次復發(fā)的患者。排除標準:①初次發(fā)現(xiàn)為卵巢顆粒細胞瘤;②二次及以上復發(fā)的卵巢顆粒細胞瘤;③合并其他惡性腫瘤的患者。

1.3 隨訪

通過通信、電話隨訪和門診隨訪獲得全部患者的生存情況、有無再次復發(fā)及復發(fā)時間、死亡時間及原因。隨訪至2022年1月31日截止。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用IBM SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier生存分析法計算生存率及生存曲線,采用Log-rank單因素分析比較生存曲線。采用Cox風險回歸模型單因素分析患者術后再次復發(fā)的危險因素,若上述單因素分析結果得出多個影響因素,則采用Cox風險回歸模型行多因素分析。其余計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 初診OGCT的臨床特征和治療情況

38例OGCT患者初次發(fā)病年齡為 22～71歲,中位年齡為 46歲。 所有患者中36例(94.7%)有生育史,2 例(5.3%)無生育史。14例(36.8)患者已絕經(jīng)。所有患者均接受手術治療,其中10例(26.3%)患者接受保留生育功能的手術,均為患側(cè)附件切除術;28例(73.7%)接受全面分期手術,其中7例(18.4%)患者接受了淋巴結切除術。27例(71.1%)接受術后化療,有8 例 BEP 方案,5例 TC/TP方案以及14例其他方案。38例患者初次治療后均證實無腫瘤殘留。所有患者治療后定期隨訪。

2.2 OGCT患者復發(fā)時的臨床特征及治療選擇

38例復發(fā)性OGCT患者的復發(fā)年齡為24～72歲,中位數(shù)為52.5歲。距初次治療的PFS為12～308個月,中位數(shù)為62.5個月?；颊逨IGO腫瘤分期:Ⅰ期 26例(68.4%),Ⅱ期 6例(15.8%),Ⅲ期6 例(15.8%)。20例(52.6%)患者有臨床表現(xiàn),最常見的癥狀為腹痛(11例),其次為腹脹(8例),閉經(jīng)(2例),腹瀉(1例),陰道異常排液(1例)。18例(47.4%)患者無臨床表現(xiàn),而是門診隨訪時經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)復發(fā)。

11例(28.9%)患者為單發(fā)病灶復發(fā),27例(71.1%)為多發(fā)病灶復發(fā);15例(39.5%)患者復發(fā)器官受累>3個。復發(fā)部位包括盆腔復發(fā)7例,腹腔復發(fā)3例,盆腹腔復發(fā)26例,腹膜后腫物2例。其中13例累及腸道,11例累及肝臟,9例累及腹膜,5例累及大網(wǎng)膜,5例累及腹壁,3例累及膈肌,2例累及脾周區(qū)。3例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。在初診時接受保留生育功能手術的10例患者中,4例復發(fā)時累及所剩卵巢。

在復發(fā)性OGCT患者中,共27例(71.1%)患者接受手術治療,其中17例患者接受腫瘤細胞減滅術,10例患者接受二次分期手術。7例(25.9%)患者手術有殘留病灶。22例(81.5%)患者接受術后輔助化療。余11例(28.9%)患者僅接受化療治療。具體見表1。

表1 卵巢顆粒細胞瘤患者復發(fā)時臨床特征及治療情況(n=38)

2.3 復發(fā)性OGCT患者治療后的生存情況

截止到隨訪時間,38例患者復發(fā)治療后的OS為9～106個月,中位OS為33個月。11例復發(fā)后僅接受化療的患者中8例因本病死亡,中位生存時間為18.5個月(9～32個月);1例患者疾病出現(xiàn)進展,2例患者疾病得到控制。27例接受手術的患者中,11例出現(xiàn)二次復發(fā),二次復發(fā)的中位時間為23個月(4～69個月),5例患者出現(xiàn)多次復發(fā),7例患者因本病死亡,中位生存時間為60個月(27～85個月)。

截止到隨訪時間,38例患者總OS為24～327個月,中位OS為117.5個月。治療后,復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者的1年生存率92.1%(35/38),3年生存率76.3%(29/38),5年生存率68.4%(26/38)。

2.4 復發(fā)性OGCT患者生存率的影響因素分析

2.4.1 單因素分析 不同復發(fā)年齡、臨床分期、初治后PFS、復發(fā)部位、化療方案、化療周期的患者生存曲線比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 影響復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者生存率的單因素分析

復發(fā)病灶≤3組的3年生存率、5年生存率分別為83.6%、68.1%,均高于復發(fā)病灶>3組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2、圖1。復發(fā)后的治療方式不同的患者3年、5年生存率也不同,進一步采用配對Log-rank檢驗,手術+化療組與手術組生存分析曲線比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);手術+化療組與化療組生存分析曲線比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000);手術組與化療組生存分析曲線比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010),見圖2。

圖1 不同復發(fā)病灶數(shù)目組患者生存曲線

圖2 不同治療方式組患者生存曲線

2.4.2 復發(fā)性OGCT的多因素生存分析 采用Cox風險回歸模型對單因素分析中的具有統(tǒng)計學差異的兩項臨床特征進行多因素分析,結果顯示,復發(fā)后治療方式是影響復發(fā)性OGCT患者生存預后的獨立因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素分析復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤患者生存率的影響因素(n=38)

2.5 接受手術治療的復發(fā)性OGCT患者再次復發(fā)風險分析

進一步分析各臨床因素,尤其是復發(fā)部位、復發(fā)病灶、手術殘留病灶、術后化療對手術患者預后影響。采用Cox風險回歸模型單因素分析結果顯示,手術殘留病灶是導致復發(fā)性OGCT患者術后再次復發(fā)的獨立危險因素(P=0.019),見表4。

表4 接受手術治療的復發(fā)性顆粒細胞瘤患者再次復發(fā)風險分析(n=27)

有手術殘留病灶組7例,3年生存率、5年生存率分別為80%、40%;無手術殘留病灶組20例,3年生存率、5年生存率分別為100%、88.9%。2組生存曲線比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。見圖3。

圖3 不同手術殘留組患者的生存曲線

3 討論

同卵巢上皮性腫瘤不同,卵巢顆粒細胞瘤是低度惡性潛能的腫瘤,OGCT可在初次手術多年后復發(fā)[2]。20%～25%的OGCT患者會復發(fā)并需要再次治療,綜合目前各文獻報道的中位復發(fā)時間為4～6年[3]。

38例OGCT患者復發(fā)時中位年齡為52.5歲,中位復發(fā)時間為62.5月,復發(fā)后中位生存時間為33個月,總中位生存時間為117.5個月。Zhao等對40例復發(fā)性OGCT病例研究發(fā)現(xiàn),患者中位復發(fā)時間為61個月,中位生存時間為134個月[7]。本研究結果與以前報道一致。另外,本研究中最長復發(fā)時間為308個月(25年),這也說明了OGCT是遠期復發(fā)的腫瘤。

復發(fā)性卵巢顆粒細胞瘤的最常見臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹,但約47.4%患者無臨床表現(xiàn),而是通過影像學檢查提示,這再次強調(diào)了對于OGCT患者長期隨訪的重要性。本研究中以多發(fā)病灶常見,約占71.1%。復發(fā)部位可涉及盆腹腔內(nèi)各器官,以盆腔內(nèi)復發(fā)多見,占86.8%,其次腸道占34%,肝臟占28.9%。復發(fā)部位多器官受累(>3個)約占39.5%。Lee等的研究報道了復發(fā)性OGCT最常發(fā)生在盆腔內(nèi),其次為肝臟、小腸[8]。另外,Dridi的研究也表明了復發(fā)性OGCT多發(fā)于盆腔和肝臟[2]。

本研究中單因素和多因素分析結果均顯示復發(fā)后治療方式是復發(fā)性OGCT患者生存率影響因素,手術殘留病灶是患者二次手術后再次復發(fā)和生存率的影響因素。手術能顯著提高患者的生存率,無手術殘留病灶患者術后生存率高于有殘留病灶患者的生存率。另外,在手術患者再次復發(fā)風險分析結果顯示,手術殘留病灶是導致復發(fā)性OGCT患者術后再次復發(fā)的獨立危險因素。因此,盡可能減輕瘤負荷可以改善復發(fā)性OGCT患者的生存。因為OGCT復發(fā)部位的多灶、多部位性,復發(fā)性OGCT的手術治療是困難的,手術往往涉及多臟器、多學科參與。在本研究中復發(fā)后接受二次手術的患者約71.1%,無手術殘留病灶達74.1%。Fotopoulou等[9]的研究表明,多數(shù)復發(fā)性OGCT表現(xiàn)出類似于卵巢上皮癌復發(fā)的多灶性模式,但盆腹腔多部位復發(fā)性患者的手術完全切除率達85.2%,遠高于卵巢上皮癌。Crew等[10]認為即使復發(fā)性OGCT患者發(fā)生腎盂轉(zhuǎn)移,完全切除的腫瘤減滅術也是可行的。在一份小病例研究中,為了實現(xiàn)無殘留病灶,有些患者可能需要更大的手術風險甚至重復手術,但在行最大程度腫瘤減滅術后,患者能從延長的生存時間中獲益。Mangili等[3]的研究中28例接受腫瘤減滅術并完全切除的復發(fā)性OGCT患者中有11例出現(xiàn)再次復發(fā),而6例有殘留病灶的患者均出現(xiàn)再次復發(fā),表明二次手術中殘留病灶的存在增加患者的再次復發(fā)風險。與本研究結果一致。因此,復發(fā)性OGCT患者二次手術仍是治療的基石,是最重要的治療方案,手術完整切除能提高患者的生存率,改善生存結局。

本研究發(fā)現(xiàn)不論化療方案、化療周期如何,化療不能提高患者的生存率,也不能降低患者的二次復發(fā)風險。與具有化療敏感性的卵巢上皮癌不同,卵巢顆粒細胞瘤對化療的總體反應性較低。Wang等[11]的研究也表明了不同化療方案和化療周期均沒有改善患者預后。Mangili等[3]對35例復發(fā)性OGCT患者的回顧性研究表明,化療不能改善接受減瘤手術患者的再次復發(fā)和生存率。另外,在Zhao等[7]研究中,接受術后化療的復發(fā)性OGCT患者再次復發(fā)的風險低于單純手術的患者,但是術后化療不能延長患者的生存時間。

本研究中接受放療、內(nèi)分泌治療的患者例數(shù)少,無法進行統(tǒng)計分析,未納入研究中。目前的文獻報道中極少考慮與復發(fā)性OGCT預后相關的病理學因素。但隨著FOXL2基因的研究,未來的臨床試驗可能會在其信號通路中找到與復發(fā)性OGCT預后相關的基因表達蛋白[12]。本研究是一項回顧性研究,隨訪的時間較短,存在固有的選擇偏差。但卵巢顆粒細胞瘤具有病程緩慢、遠期復發(fā)的特點,因此關于OGCT的前瞻性臨床研究極少且困難。因此OGCT的研究多采用回顧性分析,一般盡可能多的納入病例數(shù)以及盡可能長時間的隨訪,目前報道的最大病例數(shù)來自臺灣的44例多中心回顧研究[11]。