潘運(yùn)昌，盧璐春，林瑞娟，劉吉淡，鄭良華

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建三明 365000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院門診部，福建三明 365000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，早期患者的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸部隱痛等，晚期患者出現(xiàn)乏力、呼吸困難和咳血等，嚴(yán)重影響患者生命健康。急性肺栓塞是由各種栓子脫落阻塞肺部微循環(huán)的嚴(yán)重肺部血管疾病，患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難和胸部疼痛等臨床癥狀，且臨床癥狀與肺癌較為相似，導(dǎo)致臨床漏診和誤診，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1]。溶栓是治療急性肺栓塞患者的有效治療方法，有效促進(jìn)血栓的溶解，預(yù)防患者再次發(fā)生血栓[2]。低分子量肝素鈣屬于拮抗血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解的抗凝藥物，抑制Xa因子，預(yù)防形成血栓[3]。利伐沙班屬于新型的抗凝藥物治療，抗凝作用較好，已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用靜脈血栓栓塞治療，生物利用度高[4]。然而國(guó)內(nèi)關(guān)于低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班在治療肺癌伴有急性肺栓塞患者研究較少，其臨床療效仍在探討?；诖耍狙芯糠奖氵x取2020年5月—2022年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者作為研究對(duì)象，通過給予低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班聯(lián)合治療，探討其治療效果及對(duì)血?dú)夥肿又笜?biāo)、凝血功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組49例。觀察組男25例，女24例；年齡43~61歲，平均（53.37±5.59）歲；病理類型：腺癌16例，鱗癌22例，肉瘤癌6例，大細(xì)胞癌5例。對(duì)照組男27例，女22例；年齡44~63歲，平均（53.42±5.61）歲；病理類型：腺癌18例，鱗癌20例，肉瘤癌5例，大細(xì)胞癌6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（明—倫[2020]21號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為肺癌合并急性肺栓塞患者；②合并其他原因引起的肺部嚴(yán)重肺炎或者呼吸困難、暈厥等臨床癥狀；③患者及家屬簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌、骨癌等其他惡性腫瘤患者；②合并重要器官功能存在嚴(yán)重性障礙者；③近半年內(nèi)存在外科手術(shù)史者；④過敏體質(zhì)或者對(duì)本研究藥物過敏者；

1.3 方法

兩組患者入院后均給予止痛、吸氧和擴(kuò)張肺血管、抗炎等常規(guī)治療。

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行低分子量肝素鈣注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190；規(guī)格：1 mL∶5 000 IU）聯(lián)合華法林鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19993692；規(guī)格：2.5 mg）治療，治療方法：低分子量肝素鈣肌內(nèi)注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服華法林鈉片，2.5 mg/次，1次/d。治療5 d后，按照國(guó)家化標(biāo)準(zhǔn)比值（International Normalized Ratio, INR）調(diào)整服藥劑量，當(dāng)INR連續(xù)兩次達(dá)到2~3后，停止使用低分子鈣素鈣，繼續(xù)服用華法林3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班片（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20180075；規(guī)格：10 mg）治療，治療方法：低分子量肝素鈣肌肉注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服利伐沙班，20 mg/次，1次/d；7 d后停止低分子量肝素鈣注射，利伐沙班繼續(xù)口服3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床治療有效率：顯效：經(jīng)過肺部磁共振肺動(dòng)脈造影顯示肺部段數(shù)消失，患者呼吸困難、肺部疼痛等臨床癥狀不影響患者的日常生活；好轉(zhuǎn)：經(jīng)過肺部磁共振肺部動(dòng)脈造影顯示肺部缺損面積縮小≥60%，患者的呼吸困難、肺部疼痛等臨床癥狀明顯改善；無效：經(jīng)過肺部磁共振肺部動(dòng)脈造影顯示肺部缺損面積縮小<60%，患者的臨床癥狀無改善或者病情加重。臨床治療有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

②動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)：采用血?dú)馍鷦?dòng)化儀（上海歐啟電子科技有限公司）檢測(cè)治療前后檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（Arterial Partial Oxygen Pressure, PaO2）、二氧化碳分壓（Partial Pressure of Carbon Dioxide, PaCO2）、血氧飽和度（Blood Oxygen Saturation, SaO2）。

③凝血功能；采血前患者禁水禁食>8 h，空腹靜脈采血4 mL，以3 000 r/min，離心15 min，采用全自動(dòng)血凝儀（深圳創(chuàng)興天下科技有限公司）檢測(cè)治療前后凝血酶時(shí)間（Thrombin Time, PT）、纖維蛋白原（Fibrinogen, FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清D-二聚體（Serum D-dimer, DD），試劑盒均由上?；钌锟萍加邢薰咎峁?，具體操作參照說明書。

④不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療后，兩組患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪，記錄兩組患者出血、皮膚瘙癢、頭暈頭痛、水腫、惡心、過敏等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)和凝血功能）均符合正態(tài)分布，采用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生率和臨床治療有效率）采用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療有效率比較

觀察組臨床治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療有效率比較

2.2 兩組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組PaO2、SaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見表2。

表2 兩組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較()

表2 兩組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較()

注：PaO2：動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2：二氧化碳分壓，SaO2：血氧飽和度。

組別觀察組（n=49）對(duì)照組（n=49）t值P值治療后97.65±1.61 95.31±2.48 5.540<0.001 PaO2（kPa）治療前6.98±0.40 7.05±0.42 0.845 0.400治療后10.01±0.76 8.89±0.70 7.588<0.001 PaCO2（kPa）治療前8.29±0.63 8.25±0.61 0.319 0.750治療后5.48±0.42 6.27±0.53 8.178<0.001 SaO2（%）治療前86.76±4.89 86.35±4.50 0.432 0.667

2.3 兩組患者凝血功能比較

治療前，兩組患者PT、FIB、APTT、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）；治療后，觀察組FIB、D-D水平低于對(duì)照組，PT、APTT水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較()

表3 兩組患者凝血功能比較()

注：PT：凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB：纖維蛋白原，APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間，D-D：血清D-二聚體。

組別觀察組（n=49）對(duì)照組（n=49）t值P值治療后1.57±0.43 1.85±0.46 3.113 0.002 PT（s）治療前8.21±2.20 8.47±2.24 0.580 0.564治療后15.16±3.52 12.82±3.40 3.347 0.001 FIB（g/L）治療前9.67±2.53 9.39±2.60 0.540 0.590治療后3.78±0.86 4.90±1.03 5.843<0.001 APTT（s）治療前30.86±5.46 30.32±5.39 0.493 0.623治療后39.10±5.85 35.52±5.76 3.053 0.003 D-D（mg/L）治療前2.13±0.64 2.10±0.57 0.245 0.807

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（頭暈頭痛和水腫各1例）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

肺癌多數(shù)為原發(fā)性惡性腫瘤，多數(shù)患者長(zhǎng)期臥床，中心靜脈置管和心功能不全均可引起患者凝血功能障礙，最終產(chǎn)生靜脈血栓現(xiàn)象。肺癌腫瘤細(xì)胞分泌的促凝素，或者組織因子Ⅲ與Ⅳ結(jié)合形成的促凝因子，另外手術(shù)或者化療治療等因素均使身體處于高血凝狀態(tài)[5-6]。急性肺栓塞是肺癌患者的并發(fā)癥之一，具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)為呼吸困難和胸部疼痛、咳痰等臨床癥狀，若未得到有效的治療，嚴(yán)重地影響患者的生命安全[7]。臨床治療晚期肺癌合并急性肺栓塞患者治療方案尚無有效的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。

快速疏通血管和預(yù)防新血栓的形成是治療肺癌合并急性肺栓塞的主要方法。低分子量肝素鈣是普通肝素依據(jù)化學(xué)或者酶降解形成，給藥后生物利用度可達(dá)到100%，具有較長(zhǎng)的半衰期[8]。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥物，較短時(shí)間內(nèi)直接拮抗游離或者與凝血因子結(jié)合產(chǎn)生抗凝作用，疏通血管，且不受其他因素影響[9]。本研究觀察組臨床總有效率93.88%明顯高于對(duì)照組77.55%（P<0.05）。魏曉輝等[10]的研究中，觀察組的總有效率89.29%（50/56），高于對(duì)照組72.55%（37/51）（P<0.05），與本研究結(jié)果一致。本研究觀察組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)PaO2、PaCO2、SaO2改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P均<0.05）。說明聯(lián)合用藥臨床效果顯著，且顯著改善患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平。

急性肺栓塞產(chǎn)生后患者的肺部組織產(chǎn)生缺氧缺血、巨噬細(xì)胞被激活、炎癥因子水平升高等，導(dǎo)致凝血功能異常[11]。PT、APTT水平是反應(yīng)凝血功能的敏感指標(biāo)，水平越低則表明凝血功能越好；FIB屬于直接參與凝血過程的凝血因子；D-D屬于特異性纖溶過程標(biāo)志物，機(jī)體血液處于高凝的狀態(tài)下D-D增加纖維蛋白原，體內(nèi)血小板具體引起PT或者APTT明顯降低[12-13]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組FIB、D-D水平低于對(duì)照組（P均<0.05），PT、APTT水平高于對(duì)照組（P均<0.05），說明低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞改善患者凝血功能。肺栓塞病理特征是血管內(nèi)皮損傷，引起機(jī)體血栓的形成。研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子信使核糖核酸表達(dá)，修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，治療過程不需要監(jiān)測(cè)凝血功能，是安全有效的抗凝劑[14]。低分子量肝素鈣是臨床常見的普通素解聚制備的小劑量抗凝劑，具有生物利用度高、安全性好等優(yōu)點(diǎn)[15]。本研究結(jié)果還顯示觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率較低，說明該用藥方案安全性良好。研究顯示低分子量肝素鈣長(zhǎng)期廣泛的應(yīng)用于臨床血栓疾病或者血管內(nèi)凝血高凝狀態(tài)等，有較好的抗凝效果，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)或者凝血功能等恢復(fù)較好[16]。臨床治療肺栓塞患者需要慎重選擇抗凝藥物，嚴(yán)格按照藥物的適應(yīng)證和禁忌進(jìn)行有效治療，應(yīng)盡早重視治療肺栓塞患者。本研究對(duì)患者后續(xù)隨訪時(shí)間相對(duì)較短，后續(xù)仍需要做更多臨床調(diào)查，以便獲得更多有價(jià)值的參考依據(jù)。

綜上所述，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞臨床效果顯著，可有效改善患者血?dú)夥肿又笜?biāo)和凝血功能，且安全性良好。