高 陸,彭志元,任娜娜,楊春秀,趙凌葦,任明強(qiáng),馮永懷

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科,貴州 遵義 563003)

惡性血液病患者由于免疫功能低下、化療、粒細(xì)胞缺乏等因素,是發(fā)生血流感染(bloodstream infection,BSI)高危人群,我國(guó)住院患者BSI的發(fā)生率為5.7%,病死率高達(dá)28.7%[1-3]。惡性血液病合并BSI患者有27.3%的發(fā)生感染性休克,其中67.2%的休克患者在抗感染、補(bǔ)液及血管活性藥物等處理后得以糾正。全國(guó)血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示病原菌分布及耐藥有明顯地域差異,細(xì)菌耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)峻[4]。因此,了解本診療病區(qū)BSI病原菌分布情況,分析發(fā)生膿毒癥休克的危險(xiǎn)因素,對(duì)指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)性治療惡性血液病患者血流感染抗生素選擇及早期識(shí)別和診治膿毒癥休克有重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集納入研究的2016年1月至2023年8月在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科治療的223例惡性血病患者BSI病例資料,根據(jù)BSI后是否并發(fā)膿毒癥休克,發(fā)生膿毒癥休克25例為病例組,未發(fā)生膿毒癥休克 198例為對(duì)照組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合惡性血液病合并BSI病例;(2)惡性血液病診斷符合張之南主編《血液病學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[5];(3)BSI標(biāo)準(zhǔn)符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》標(biāo)準(zhǔn)[6];(4)膿毒癥休克參考2021年國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)血液病合并膿毒癥休克,但血培養(yǎng)陰性者;(2)同一患者分離的重復(fù)菌株;(3)剔除資料不完整病例。

1.2.3 抗休克治療策略 補(bǔ)液,晶體液 30 mL/kg,應(yīng)避免液體超負(fù)荷;根據(jù)患者年齡、臟器功能,及時(shí)進(jìn)行微生物學(xué)培養(yǎng)檢測(cè),盡早使用廣譜強(qiáng)效抗菌藥;若充分補(bǔ)液后平均動(dòng)脈壓仍低于65 mmHg,及時(shí)使用血管活性藥物如去甲腎腺素;同時(shí)進(jìn)行重要臟器功能的保護(hù)。

1.2.4 血細(xì)菌培養(yǎng) 所涉及血細(xì)菌培養(yǎng)適應(yīng)癥、標(biāo)本的采集時(shí)機(jī)、病原菌的鑒定、藥敏試驗(yàn)等參考血液培養(yǎng)技術(shù)用于血流感染診斷臨床實(shí)踐專家共識(shí)(2022年版)[8]。

1.3 資料收集及數(shù)據(jù)處理 收集納入研究患者的臨床資料、血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏等資料。根據(jù)惡性血液病合并血流感染住院期間治療結(jié)局,分為膿毒癥休克組和非膿毒癥休克組,比較組間差異,以是否發(fā)生膿毒癥休克作為因變量,分析與發(fā)生膿毒癥休克相關(guān)的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。病原菌分布以構(gòu)成比表示,采用二分類Logistic進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析,單因素分析中P<0.05變量納入多因素分析回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)疾病類型及血流感染病原菌分布情況 本研究惡性血液病223例,男性137例,女性86例。平均年齡(46.92±14.64)歲。223例血流感染的患者中,共檢出病原菌238株,其中13例患者為同一次血細(xì)菌培養(yǎng)檢出為兩種或兩種以上的病原菌感染。基礎(chǔ)疾病類型及病原菌分布,其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)122例,革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌41株,占17.2%,肺炎克雷伯菌15株,占6.3%,銅綠假單胞菌10株,占4.2%;革蘭氏陽(yáng)性球菌以人葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主,均占15株,占6.3%。急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)31例,革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌15株,占6.3%,肺炎克雷伯菌4株,占1.6%,銅綠假單胞菌3株,占1.2%;革蘭氏陽(yáng)性球菌以金黃色葡萄球菌為主,2株,占2.1%。惡性淋巴瘤38例(malignant lymphoma,ML),革蘭氏陰性桿菌前三位的病原菌中,大腸埃希菌9株,占3.7%,肺炎克雷伯菌4株,占1.6%,銅綠假單胞菌3株,占1.2%;革蘭氏陽(yáng)性球菌以人葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主,分別有7株和5株,占2.9%和2.1%。各類惡性血液病合并血流感染主要病原菌分布情況(表1)。

本研究惡性血液病223例,血細(xì)菌培養(yǎng)共檢出238株菌株,革蘭陰性菌142株 (59.70%),其中銅綠假單胞菌(18例)、肺炎克雷伯菌(25例)、大腸埃希菌(75例)。革蘭陽(yáng)性菌93株 (39%),其中金黃色葡萄球菌(9例)、表皮葡萄球菌(22例)、人葡萄球菌(28例),真菌3株 (1.30%),克柔假絲酵母菌、熱帶念珠菌、近平滑假絲酵母菌各1例。本研究所有223例惡性血液病合并BSI患者病原菌分布及構(gòu)成(表2)。

表2 惡性血液病合并BSI患者病原菌分布及構(gòu)成

2.2 伴隨不同感染部位病原菌分布情況及轉(zhuǎn)歸 223例患者血液病合并BSI,伴隨感染灶,伴2個(gè)或2個(gè)以上感染灶患者30例(13.4%)。伴單一感染灶者,關(guān)節(jié)腔軟組織感染1例(0.4%),泌尿道感染4例(1.7%),皮膚軟組織感染8例(3.5%),口腔感染10例(4.5%),肛周感染13例(5.8%),腸道感染21例(9.4%),肺部感染64例(28.6%),無(wú)明確感染灶有72例(32.2%)。惡性血液病合并BSI不同感染部位病原菌分布(表3)。223例惡性血液病合并BSI患者發(fā)生感染性休克25例,死亡16例(64%),其中耐碳青霉烯類藥物的腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染7例,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)2例。

表3 惡性血液病合并BSI伴隨不同感染部位病原菌分布

2.3 藥敏試驗(yàn)

2.3.1 主要革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 3種主要革蘭氏陰性桿菌對(duì)亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星藥物敏感性高。對(duì)左氧氟星、頭孢曲松、環(huán)丙沙星耐藥率高。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌31株,肺炎克雷伯桿菌3株。耐碳青霉烯類腸桿菌7株,其中大腸埃希菌4株,肺炎克雷伯均2株,銅綠假單胞菌1株(表4)。

表4 惡性血液病合并BSI革蘭陰性菌耐藥率(%)

2.3.2 主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 3種主要的革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)青霉素耐藥率100%,苯唑西林及環(huán)丙沙星耐藥率均高。對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧的敏感率較高(表5)。

2.4 危險(xiǎn)因素

2.4.1 單因素分析 223例血液病合并血流感染病例中,發(fā)生膿毒性休克25例,死亡16例。單因素分析,結(jié)果表明,膿毒癥休克組和非膿毒癥休克組在粒細(xì)胞缺乏時(shí)間(P<0.001)、是否合理使用抗生素(P=0.007)、是否多重耐藥(P=0.017)、是否合并心功能不全(P=0.018)、是否腎功能不全(P<0.001)中存在差異(表6)。

表6 惡性血液病患者血流感染發(fā)生膿毒癥休克的單因素分析[n(%)]

合理使用抗菌藥物定義：指經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素能覆蓋血細(xì)菌培養(yǎng)所檢出病原菌。

2.4.2 多因素危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析有意義的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析,顯示粒細(xì)胞缺乏時(shí)間≥7 d(OR=3.306,P=0.008,95%CI：1.224～8.927)、不合理使用抗生素(OR=2.612,P=0.004,95%CI：1.187～5.004)、心功能不全(OR=6.291,P=0.008,95%CI：1.930～20.508)、急性腎功能不全(OR=8.419,P=0.002,95%CI：2.198～32.241),見(jiàn)表7。

表7 惡性血液病血流感染發(fā)生膿毒癥休克的多因素Logistic分析

3 討論

目前全球BSI的發(fā)生率及死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)[9]。惡性血液病患者由于免疫功能低下、化療、造血干細(xì)胞移植等治療相關(guān)的免疫抑制[10],更易發(fā)生BSI且死亡率更高[11]。張國(guó)揚(yáng)等[12]研究顯示242例血液病患者血流感染,血流感染患者死亡42例(17.4%)。

本研究中,223例惡性血液病患者發(fā)生BSI,基礎(chǔ)疾病主要以急性白血病為主。原發(fā)病狀態(tài)初診92例,復(fù)發(fā)42例,完全緩解44例,中心靜脈置管133例,粒細(xì)胞缺乏時(shí)間>7 d 77例。伴隨感染灶,以肺部感染為主,其次是腸道感染、肛周感染,與徐春暉等[1]、張國(guó)揚(yáng)等[12]報(bào)道一致。

本研究中惡性血液病患者合并BSI血細(xì)菌培養(yǎng)病原體分布,主要為革蘭陰性菌(59.70%),其次為革蘭陽(yáng)性菌(39%)。其中革蘭陰性桿菌以大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌為主,與孟雪斐、劉德華等研究一致[13-14]。Peirano 等研究表明,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的菌株在BSI患者中檢測(cè)率明顯增加[15-17],大腸桿菌對(duì)頭孢他啶、頭孢哌酮等三代頭孢菌素類藥物的耐藥率也在不斷上升[18]。近年來(lái),CRE感染的發(fā)生率逐漸升高。由于CRE感染的有效治療藥物有限,有效的抗感染治療往往被延遲,因此CRE感染患者的死亡率較高[19]。本研究中革蘭氏陰性菌中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌31株,肺炎克雷伯桿菌3株。耐碳青酶烯類腸桿菌7株,其中大腸埃希菌4株,肺炎克雷伯均2株,銅綠假單胞菌1株,7例患者均發(fā)生感染性休克,因多器官功能衰竭死亡,與張國(guó)揚(yáng)等[12]報(bào)道一致。

本研究3種主要的革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)青霉素耐藥率100%,苯唑西林及環(huán)丙沙星耐藥率均高。對(duì)替考拉寧、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺的敏感率較高。革蘭陽(yáng)性菌病原菌分布及耐藥與曹文彬、劉維佳等[20-21]研究報(bào)道一致。本研究223例惡性血液病BSI患者發(fā)生膿毒癥休克25例,經(jīng)積極補(bǔ)液、抗感染、血管活性藥物抗休克治療,死亡16例(64%),血流感染患者發(fā)生膿毒癥休克死亡率明顯上升。

本研究中多因素分析結(jié)果顯示粒細(xì)胞缺乏期≥7 d(OR=3.306,P= 0.008)、不合理使用抗生素(OR=2.612,P= 0.004)、心功能不全(OR=6.291,P= 0.008)、腎功能不全(OR=8.419,P= 0.002)是惡性血液病BSI發(fā)生膿毒癥休克的不良危險(xiǎn)因素。與張國(guó)揚(yáng)等[12]報(bào)道一致。有研究表明,粒細(xì)胞缺乏期≥7 d的惡性血液病患者合并BSI發(fā)生膿毒癥休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12],與本研究結(jié)果一致。由于惡性血液病患者接受化療或者造血干細(xì)胞移植,導(dǎo)致免疫和造血系統(tǒng)受到受損,粒細(xì)胞缺乏和免疫功能低下,從而導(dǎo)致患者發(fā)生致命感染風(fēng)險(xiǎn)高。經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素未能覆蓋可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥和致命性感染的病原菌,導(dǎo)致病情進(jìn)展,發(fā)生膿毒癥休克,這類不合理使用抗生素策略是發(fā)生膿毒癥休克的高危因素[22]。腎功能不全是影響惡性血液病合并BSI發(fā)生膿毒癥休克的不良危險(xiǎn)因素,BSI時(shí)腎臟血流灌注不足,導(dǎo)致腎微循環(huán)系統(tǒng)及腎小管細(xì)胞功能障礙,在急性腎功能損傷的發(fā)病機(jī)制有重要作用[23]。積極有效的液體復(fù)蘇、及時(shí)進(jìn)行微生物學(xué)培養(yǎng)檢測(cè),合理使用抗菌藥物,盡早應(yīng)用血管活性藥物、保護(hù)心、肺、腎等重要臟器功能、倡導(dǎo)個(gè)性化的1 h集束化治療策略,減少血流感染死亡風(fēng)險(xiǎn)[24-25]。

本研究的局限性惡性血液病合并BSI,發(fā)生膿毒癥休克患者死亡率高達(dá)16例(64%),可能與部分BSI發(fā)生膿毒癥休克未得到充分治療,如因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療有關(guān)。多因素分析中多重耐藥等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與本研究樣本量較少有關(guān),需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

因此,惡性血液病合并BSI病原菌以革蘭氏陰性菌為主,縮短粒缺期、盡早合理使用抗菌藥、改善心功能不全、腎功能不全,是減少惡性血液病BIS患者發(fā)生膿毒癥休克的措施。