董昕玥 張曉明 劉 念 馬向瑞

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院口腔修復(fù)科，山東濱州 256600

△董昕玥，濱州醫(yī)學院口腔醫(yī)學院2021級口腔修復(fù)學專業(yè)在讀碩士研究生

△劉念，濱州醫(yī)學院口腔醫(yī)學院2022級口腔修復(fù)學專業(yè)在讀碩士研究生

再生醫(yī)學的興起使人們開始關(guān)注骨修復(fù)的潛在治療方法。在口腔中，牙周病、外傷、腫瘤等都會導(dǎo)致不同程度骨質(zhì)缺損，是當前骨再生技術(shù)面臨的最大挑戰(zhàn)[1]。金屬鍶（strontium，Sr）屬元素周期表中第二主族元素，鍶對骨組織具有雙向作用，不僅可以促進成骨細胞的增殖和分化，還可以促進破骨細胞的凋亡，減少骨吸收。鍶作為一種具有良好骨誘導(dǎo)和促血管生成特性的生物活性微量元素，具有良好的安全性與耐受性，已成為骨修復(fù)的潛在治療劑[2-3]。

1 鍶的促成骨機制

1.1 細胞外鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）

CaSR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，這種受體能夠維持體內(nèi)的鈣離子穩(wěn)態(tài)。CaSR與激動劑結(jié)合后，細胞復(fù)制和基因表達由細胞內(nèi)多種途徑介導(dǎo)。細胞外鈣與細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號的激活、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號的傳遞、環(huán)氧化物酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達、活化T-細胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFATc1）信號的傳遞和Wnt信號通路的表達等有關(guān)，這些都是細胞復(fù)制、分化和生存的關(guān)鍵傳導(dǎo)途徑[4]。研究證實，不同于其他二價金屬，Sr2+是一個與Ca2+效力接近的CaSR完全激動劑，鍶通過這一機制發(fā)揮其促進成骨的作用，從而強化骨組織[5]。

1.2 鍶對骨細胞的影響

骨骼是一種動態(tài)的組織，破骨細胞負責骨吸收，成骨細胞負責新骨形成，兩者處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)[6]。

1.2.1 鍶對成骨細胞的影響 成骨細胞來源于骨髓間充質(zhì)干細胞（bone mesenchymal stem cells，MSCs），是一種具有自我再生及多向分化潛能的間充質(zhì)細胞，被譽為治療一切人類骨科疾病的理想種子細胞[7]。鍶的成骨作用可以歸納于以下幾個方面：①通過激活RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor 2，RUNx2）信號通路，增加關(guān)鍵成骨基因表達，進而促進成骨細胞活性；②Wnt是介導(dǎo)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的糖蛋白，在成骨細胞功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，鍶可以激活Wnt信號通路[8]；③鍶可以促進COX-2的表達。COX-2是經(jīng)損傷性刺激后產(chǎn)生的能夠促進前列腺素（prostaglandin，PG）合成并參與炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)酶。相關(guān)研究表明，在使用非甾體抗炎藥特別是選擇性COX-2抑制劑可以抑制骨科植入物周圍骨的形成，證實了這種酶對于骨細胞功能的影響[9]；④鍶還可以刺激成骨細胞中Cn-NFATc信號通路，通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，作用于NFATc磷酸化[4]。

1.2.2 鍶對破骨細胞的影響 破骨細胞來源于造血干細胞，可吸收骨質(zhì)，確保骨髓造血干細胞微環(huán)境穩(wěn)態(tài)及骨骼的發(fā)育重塑[10]。核因子κB受體活化因子配體/骨保護素（receptor activator nuclear factor κB ligand/osteoclastogenesis，RANKL/OPG）比率是調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的關(guān)鍵要素，OPG是RANKL的天然抑制劑，它以高親和力結(jié)合RANKL，可以負向調(diào)節(jié)破骨細胞的形成并預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[11]。梁向陽等[12]發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶能夠增加OPG的表達，抑制破骨細胞活性，減少因牙周炎導(dǎo)致的牙槽骨吸收，促進骨重建。BONNELYE等[13]發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶可以增加成骨細胞標志物的表達以及骨結(jié)節(jié)的數(shù)量，明顯減少成熟破骨細胞數(shù)量。

2 鍶的劑量及安全性

目前，對于鍶的合理攝入量并未明確規(guī)定，雷尼酸鍶的用量一般為口服2 g/d。鑒于鍶與鈣的特殊關(guān)系，在考慮鍶的攝入量時也要視鈣的攝入量而定。當飲食中鈣攝入充足，即使鍶的攝入量在1000 mg/d也不會導(dǎo)致明顯異常[14]；而當飲食中鈣攝入不足，較高量鍶攝入會增加佝僂病發(fā)生的風險。PENG等[15]報道國內(nèi)飲用水中鍶濃度與其相關(guān)的健康風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國不同地區(qū)飲用水中鍶濃度存在顯著差異，不同地區(qū)不同人群通過飲用水攝入鍶的致癌風險小于1，意味著不會對人體健康造成重大損害。綜上，鍶的合理劑量及安全性還需進一步研究。

3 鍶在口腔再生醫(yī)學領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用研究進展

在口腔領(lǐng)域中，骨質(zhì)疏松癥等全身骨骼疾病會影響頜骨密度的發(fā)現(xiàn)也時有報道，AGHALOO等[16]發(fā)現(xiàn)整個機體在骨質(zhì)疏松癥時會影響接受種植修復(fù)患者的成功率。隨著金屬基生物材料的興起，發(fā)現(xiàn)將鍶摻雜到生物陶瓷、生物玻璃、金屬-有機骨架-水凝膠系統(tǒng)中，并摻雜其他藥物及生長因子，可以強化其治療效果。

3.1 鍶在種植體材料領(lǐng)域的研究進展

3.1.1 鍶改良種植體的應(yīng)用研究進展 骨結(jié)合即種植體-骨界面的正常愈合，是決定種植體長期臨床效果的關(guān)鍵因素。ZHOU等[17]研究了鍶改性鈦（Sr-SLA）對衰老MSCs的初始黏附、增殖、細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)Sr-SLA能夠顯著增強骨結(jié)合，抑制骨髓脂肪組織形成。LU等[18]制備了Sr-SLA涂層并使Sr2+在低于細胞毒性濃度的情況下持續(xù)釋放，證明了該植入物能夠改善骨結(jié)合，肯定了其對快速血管化骨結(jié)合的治療潛力。WU等[19]將摻鍶涂層植入物植入兔脛骨近端和股骨髁后觀察發(fā)現(xiàn)，具有鍶涂層的植入物在早期愈合階段的新骨形成和骨結(jié)合方面更具優(yōu)勢。WANG等[20]制備了一種長期釋放鍶離子的植入系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)鍶納米涂層增加了表面粗糙度和親水性，顯著促進了正常和骨質(zhì)疏松癥大鼠模型中的骨結(jié)合。

3.1.2 鍶與其他材料共摻雜涂層的應(yīng)用研究進展 ZHANG等[21]將鍶和銀同時摻入多孔TiO2涂層中，該材料對成骨細胞的黏附和增殖表現(xiàn)出良好的細胞相容性，促進了成骨細胞的成骨分化。MASAMOTO等[22]開發(fā)了一種基于鈦（Ti）的新型材料，該材料基于堿和熱處理同時釋放鍶離子和銀離子，在體外和體內(nèi)皮下袋中都有優(yōu)異的體內(nèi)骨結(jié)合性能，是一種很有前途的口腔植入材料。LAFZI等[23]在納米羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和銀/鍶涂層鈦板上培養(yǎng)MC3T3-E1細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將銀和鍶添加到涂覆有納米HA的樣品中，在無毒范圍內(nèi)增加了銀離子的釋放，并增強了成骨基因的表達。

3.2 鍶在牙周再生領(lǐng)域的應(yīng)用研究進展

牙周病是一種與齦下生物膜中的致病微生物相關(guān)的感染性疾病。理想的恢復(fù)牙周組織包括：牙槽骨形成、裸露根面上牙骨質(zhì)新生以及Sharpey’s纖維在固有牙槽骨和新生牙骨質(zhì)中的有序排列[24-25]。多項研究發(fā)現(xiàn)，鍶作為人體骨骼中一種微量元素，對牙周組織再生有一定潛力[2，4，8]。MARINS等[26]發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶可以抑制雌激素缺乏誘導(dǎo)下的骨喪失；無論雌激素是否缺乏，都能在一定程度上增加其骨面積。WEI等[27]用Sr2+和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理人牙周膜細胞（human periodontal ligament cells，hPDLCs），將其作為牙周炎的病理條件，測定分析Sr2+劑量對細胞增殖的影響、促炎細胞因子的基因表達及成骨分化和礦化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Sr2+可以減弱LPS刺激的促炎分子表達，并抑制hPDLCs的早期成骨分化。KHASHABA等[28]評估了雷奈酸鍶取代羥基磷灰石作為骨移植材料治療糖尿病患者慢性牙周炎的臨床和影像學效果，證實了其在成骨、提高臨床附著水平和促進缺損填充方面的優(yōu)勢。WANG等[29]合成了鍶、氟共摻雜的HA納米顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)適量鍶的摻雜賦予HA最佳成骨能力。

4 總結(jié)與展望

近年來，隨著對鍶進一步深入了解，發(fā)現(xiàn)將鍶元素應(yīng)用到生物材料中后，材料的各項性能都有所提升。鍶作為一種具有良好骨誘導(dǎo)特性的微量元素，不僅在治療骨質(zhì)疏松癥等全身骨骼疾病中應(yīng)用廣泛，而且在促進種植體-骨結(jié)合、抑制牙周細胞炎癥反應(yīng)及牙周組織再生中有著廣闊的應(yīng)用前景；生物材料中摻入鍶元素后可以顯著提高材料的機械性能、促成骨能力和成血管能力。然而，目前鍶在體內(nèi)的具體代謝機制及相關(guān)研究尚有不足，隨著口腔再生醫(yī)學的不斷發(fā)展，未來仍需對鍶元素進行更深入的研究，使其更好、更安全有效地發(fā)揮功能，為其在口腔再生醫(yī)學領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。