吳華蔓 田茂良 鄧治平

四川省自貢市第一人民醫(yī)院呼吸科與危重癥醫(yī)學科，四川自貢 643000

特發(fā)性炎性肌病是一類慢性炎性肌病，病因和發(fā)病機制尚未明確，該病以對稱性四肢近端肌無力急性或亞急性發(fā)作、存在肌炎特異性抗體、肌酶顯著升高為主要臨床特征[1]，包括皮肌炎（dermatomyositis，DM）、多發(fā)性肌炎和其他少見類型。DM主要累及肌肉和皮膚，且對關節(jié)、心臟、肺等全身多個器官或系統(tǒng)造成損害?？购谏亓龇只嚓P基因5抗體陽性DM（anti-melanoma differentiation associated gene 5 antibody positive dermatomyositis，MDA5+DM）是其中的一種特殊類型，能隱匿地引起間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD），且在東亞地區(qū)中其發(fā)生風險高達82%～100%[2-3]，部分患者甚至迅速發(fā)展為快速進展型ILD（rapidly progressive ILD，RP-ILD），預后極差[4]。因此，在臨床工作中快速識別該類患者、評估其病情以及明確不良預后因素尤為重要。本文就MDA5+DM-ILD的臨床特點及預后展開綜述。

1 抗MDA5抗體的作用

抗MDA5抗體的作用途徑主要有以下方式[3]：①與MDA5陽性的細胞結合，誘導MDA5過度激活，導致靶組織中Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）通路失調和慢性激活，激活的IFN-I系統(tǒng)進一步促進MDA5蛋白產生，MDA5蛋白異常積累導致機體對MDA5的耐受喪失，導致抗MDA5抗體的產生；②與凋亡的皮膚和/或肺成纖維細胞釋放的MDA5蛋白結合形成免疫復合物，沉積在真皮或肺血管中，導致血管損傷；③穿透細胞后與細胞質MDA5相互作用，改變細胞的某些功能途徑。

了解抗MDA5抗體的作用非常重要。首先，抗MDA5抗體陽性意味著特殊類型的DM與其他形式的DM有著本質上的區(qū)別。其次，抗MDA5抗體滴度與疾病嚴重程度密切相關，尤其是皮膚和肺部的表現。如抗MDA5抗體水平高的患者易出現深部壞死性潰瘍，而水平低的患者僅出現淺表皮膚癥狀或肺部病變更輕[5]。再次，抗MDA5抗體可用于評估患者對治療的反應。該抗體水平低于500 U/ml的患者在治療后皮膚癥狀改善，而高于500 U/ml的患者對糖皮質激素、環(huán)磷酰胺或免疫球蛋白有耐藥性，并可能在短時間內死于呼吸衰竭[5]。最后，抗MDA5抗體可預測疾病轉歸。據報道，MDA5+DM易合并RP-ILD，導致患者6個月內病死率高[4]，存活患者抗MDA5抗體滴度明顯低于病死患者且與抗體陰性DM患者的預后大致相同[6]。但該抗體可能不適用于預測短期預后，因為大部分患者在疾病治療初期均表現為抗體滴度下降。

2 MDA5+DM-ILD的特點

目前，該病的病因及機制尚未明確，患者或許是存在特定遺傳背景，在暴露于某種環(huán)境時（如吸煙、感染、紫外線強、維生素D低等），導致自身免疫異常，是多種因素綜合作用的結果。固有免疫在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起主導作用，尤其是抗MDA5抗體通過促進中性粒細胞胞外誘捕網形成，誘導肺毛細血管上皮細胞損傷和炎性細胞因子釋放，進而導致RP-ILD的發(fā)生發(fā)展[7]。有研究發(fā)現[8]，大多數患者居住在農村、河道附近，且發(fā)病高峰在10月至次年3月，推測環(huán)境中的某些媒介，如蚊子、候鳥，參與了疾病的傳播。

MDA5+DM-ILD的臨床表現主要有以下方面[3，9-11]，①ILD相關的癥狀，如咳嗽、進展性呼吸困難或呼吸窘迫及進行性的低氧血癥，與其他原因引起的ILD無明顯差別，但13%～35%的患者可能合并自發(fā)性縱隔氣腫或氣胸；②皮肌炎的表現：特征性表現為Gottron征和向陽疹，常見的有機械手、皮膚潰瘍（最常累及掌指關節(jié)、指間關節(jié)、肘部、膝關節(jié)、甲襞）、手掌丘疹、脫發(fā)、魚際和手指側面皮膚過度角化或脫皮、口腔潰瘍、脂膜炎（常分布于上臂、大腿、乳房和臀部）、雷諾現象，而關節(jié)痛、肌痛和肌肉無力癥狀一般較輕，杵狀指相對罕見；③喉咽部主要表現為聲音嘶啞或咽痛、吞咽困難等；④部分患者合并發(fā)熱，但一般無咯血；⑤肝功能損害常為一過性或反復出現，可隨著ILD的加重而逐漸惡化；⑥其他罕見的臨床表現為合并惡性腫瘤、心臟損害或自發(fā)性肌肉出血等。

在治療方面，目前首選“三聯療法”，即大劑量糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑（他克莫司或環(huán)孢素A）以及環(huán)磷酰胺[12-13]。若無效或復發(fā)，可從霉酚酸酯、利妥昔單抗、巴利昔單抗或托法替尼中選擇增加一種免疫抑制劑，或酌情增加大劑量丙種球蛋白、多黏菌素B血液灌流或血漿置換。危重癥患者可考慮體外膜氧合和肺移植。但治療后常出現細菌、真菌和病毒等機會性感染，導致耶氏肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒和侵襲性真菌感染等，進一步促使RP-ILD惡化。因此，在治療過程中可定期監(jiān)測血清巨細胞病毒、真菌（1-3）-β-D-葡聚糖，必要時采用甲氧芐啶/磺胺甲惡唑預防耶氏肺孢子菌肺炎等。

3 MDA5+DM-ILD的預后因素

MDA5+DM-ILD進展迅速、致死性高，預后明顯比其他類型的特發(fā)性炎性肌病相關性ILD和其他原因引起的ILD更差[14-15]，因此了解其預后相關因素有助于臨床干預和改善結局。

3.1 臨床表現

雷諾現象和關節(jié)痛是常見的臨床表現，如患者不存在這兩種表現則預后更差[11]。當出現吞咽困難、發(fā)音困難或誤吸時，表明咽部和食道橫紋肌可能受累且預后不良[16]。有研究發(fā)現[17]，當Gottron征合并皮膚潰瘍時，合并RP-ILD的概率增加，患者生存率降低，但該結論尚存在爭議[18]。同時，肌病癥狀不明顯的患者與RP-ILD的相關性更強，患者的病死率也較高[19]，這可能是因為臨床表現不典型導致診斷和治療延遲。此外，發(fā)熱也是導致MDA5+DMILD患者病死的危險因素之一[20]。

3.2 蛋白水平

涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）與MDA5+DM-ILD的預后顯著相關[21]。治療后病情穩(wěn)定或緩解的MDA5+DM-ILD患者的血清KL-6水平明顯降低，而急性加重者明顯升高，且高水平KL-6患者的1年生存率比低水平者低[22]。臨床上一般認為KL-6＞1000 U/ml提示嚴重預后不良。鐵蛋白亦與嚴重程度和預后有關。Gono等[23]發(fā)現，與鐵蛋白＜1600 ng/ml的患者相比，≥1600 ng/ml的患者累積生存率明顯降低，且隨訪60個月后，鐵蛋白＜500 ng/ml的患者中未發(fā)現病死。鐵蛋白升高可能僅與早期病死率密切相關[20]，而與晚期病死率的關系存在爭議[23]。持續(xù)監(jiān)測鐵蛋白水平比單次檢測對預測疾病進展更有意義。此外，Gao等[20]發(fā)現，在MDA5+DM-ILD患者中骨橋蛋白＜3000 pg/ml更易出現皮膚損害，≥3000 pg/ml更易發(fā)熱、中位生存期更短，因此骨橋蛋白可能是比鐵蛋白更有價值的預后標志物。

3.3 肌炎相關自身抗體

37.5%抗MDA5抗體陽性的臨床無肌病DM患者體內至少同時存在一種與肌炎相關的抗體，如抗核抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗SSA抗體和抗SSB抗體。這些患者發(fā)展成RP-ILD的風險較低，使用糖皮質激素和免疫抑制藥物聯合治療時效果較好，病死率更低，預后也優(yōu)于無肌炎相關自身抗體的患者[24]。但抗Ro52抗體除外，抗MDA5和Ro52抗體雙陽性的DM患者合并RP-ILD的概率及病死率更高[17-18]，這可能是因為兩者被干擾素（interferon，INF）誘導、過度表達并形成一種新的復合體，導致疾病快速進展。

3.4 呼吸參數

呼吸生理參數仍是MDA5+DM-ILD預后的基礎指標之一。據報道，初次就診時低動脈血氧分壓、高肺泡-動脈氧梯度[≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、低氧合指數與RP-ILD的發(fā)展和預后不良有關[25-27]。另有研究表明[28]，基線用力肺活量（forced vital capacity，FVC）是預測6個月全因死亡率最顯著的指標，可將患者分為兩個風險期，即早期（FVC≥50%，病死率約15%）和晚期（FVC＜50%或無法進行肺功能檢查，病死率約70%）。此種方法簡便，便于臨床判斷。

3.5 影像學表現

高分辨率計算機斷層成像（high resolution computed tomography，HRCT）是MDA5+DM-ILD首選的影像學檢查手段，其特征性表現為進行性加重的磨玻璃影和實變影、自發(fā)性縱隔氣腫[9]。其中自發(fā)性縱隔氣腫是患者預后差的表現，此時不應采取無創(chuàng)正壓通氣治療[29]。高HRCT評分表明MDA5+DM-ILD患者生存率降低[29]。Wang等[30]發(fā)現，基于CT圖像分析的有效肺通氣面積比值可以對患者3個月內的病死率進行良好預測，該比值＜0.835的患者3個月內的病死率為54.2%。

3.6 其他

機會性感染是導致MDA5+DM-ILD患者預后迅速變差的因素之一，特別是在使用大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑后[13]。CD4+CXCR4+T細胞百分比升高被證明與預后差相關[31]，這可能是因為其表達高水平的白細胞介素-21促進肺成纖維細胞增殖。此外，肝功能差、CD3+和CD4+T細胞降低亦與患者預后差相關[27，29]。

3.7 復合模型

復合模型能提高預測的準確度，有助于個體化治療。Gono等[32]建立了“MCK模型”，包含抗MDA5抗體、C-反應蛋白（≥0.8 mg/dl計1分）和KL-6（≥1000 U/ml計1分），總分0、1、2分分別對應13.6%、39.2%、57.5%的病死率。另有研究[33]制訂了“FLAIR評分”，包括鐵蛋白（＜636 ng/ml計0分；≥636 ng/ml計2分）、乳酸脫氫酶（＜355 U/L計0分；≥355 U/L計2分）、抗MDA5抗體（陰性計0分；+計2分；++計3分；+++計4分）、HRCT評分（＜133計0分；≥133計3分）以及是否合并RP-ILD（未合并計0分；合并計2分），總分0～4、5～9、10～13分分別對應低、中、高風險，各風險對應的1年生存率分別為100%、92.3%和15.0%。

4 小結

本文概述了抗MDA5抗體的作用、MDA5+DMILD的臨床特點及預后相關因素。在國內外研究中，該疾病的臨床表現、預后各不相同，其影響因素可能為種族/地區(qū)差異，亦可能是影響預后的因素水平不一，未進行風險分層后再分析。希望未來研究能做出相應改進，并探索出更簡便、高效的預測模型，以便臨床醫(yī)生更好地評估預后并做出適當的臨床決策。