夏 欣綜述 姚志榮審校

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚病中心；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所（上海 200092）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，以瘙癢、干燥和廣泛的臨床表現(xiàn)為特征[1]。在西方和亞洲兒童人群中患病率高達(dá)20%，被認(rèn)為是最常見的炎癥性皮膚病。越來(lái)越多證據(jù)表明，皮膚屏障功能障礙是導(dǎo)致AD 的重要原因。皮膚屏障位于皮膚的最上層，即角質(zhì)層（SC）。其功能是避免過(guò)度的經(jīng)表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL），以及防止化合物通過(guò)表皮滲透到身體中。表皮屏障功能障礙導(dǎo)致刺激物、過(guò)敏原和微生物更容易侵入皮膚，引發(fā)包括促炎細(xì)胞因子釋放在內(nèi)的免疫反應(yīng)[2]。AD皮膚屏障功能障礙與角質(zhì)層脂質(zhì)異常相關(guān)，尤其是神經(jīng)酰胺和游離脂肪酸鏈長(zhǎng)度縮短[3]。然而引起這些脂質(zhì)成分變化的根本原因尚未清楚。

1 正常皮膚的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)

角質(zhì)層是由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合體，其結(jié)構(gòu)通常被稱為“磚和砂漿”結(jié)構(gòu)[4]。富含蛋白質(zhì)的角質(zhì)細(xì)胞嵌入細(xì)胞間基質(zhì)中，類似磚塊，塑造了角質(zhì)層的機(jī)械強(qiáng)度。砂漿成分即其中的非極性脂質(zhì)，主要由神經(jīng)酰胺（CER）、膽固醇（CHOL）和游離脂肪酸（FFA）組成，摩爾比例大致相等[5]。角質(zhì)層并不均一，細(xì)胞外間隙中的高度疏水性脂質(zhì)形成板層膜包繞在角質(zhì)細(xì)胞周圍。這些結(jié)構(gòu)阻止體內(nèi)水分過(guò)度流失和外源性化合物的進(jìn)入，維持著皮膚屏障的穩(wěn)態(tài)[3]。

CER 是角質(zhì)層脂質(zhì)的重要成分，其結(jié)構(gòu)中含有長(zhǎng)鏈脂肪酸。長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)酰胺鍵連接著鏈長(zhǎng)度主要為18個(gè)碳原子的鞘狀堿基。脂肪酸和鞘脂的類型與飽和程度的變化導(dǎo)致皮膚屏障中CER亞類呈現(xiàn)出多樣性[6]，而脂肪酸碳鏈的組成和長(zhǎng)度的變化極易引起其熔點(diǎn)變化，從而改變膜通透性[7]。

2 AD患者角質(zhì)層中脂質(zhì)鏈長(zhǎng)的變化

2.1 神經(jīng)酰胺的組成和鏈長(zhǎng)分布改變

在AD 患者中已發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)鏈長(zhǎng)度的減少與皮膚屏障功能受損密切相關(guān)。有大量研究表明，在AD患者的皮膚中觀察到CER和FFA鏈長(zhǎng)的減少以及CER亞類組成的變化。Emmert等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AD中CER的減少主要是長(zhǎng)鏈CER 減少，并伴隨短鏈CER 增加。這些CER的變化與TEWL增加相關(guān)。另一方面，Janssens等[9]證明AD患者CER鏈平均長(zhǎng)度顯著減少，特別是CER亞類中極短的C34 CER增加。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)也觀察到這一現(xiàn)象，而且病變AD 角質(zhì)層中長(zhǎng)鏈?；鵆ER的相對(duì)數(shù)量減少近50%[10]。

2.2 游離脂肪酸鏈長(zhǎng)分布變化

最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA 含量的改變也會(huì)破壞屏障功能。多項(xiàng)研究表明，雖然AD 患者超長(zhǎng)鏈FFA 含量顯著降低，但AD 患者中較短的FFA，尤其是棕櫚酸（C 16：0）、硬脂酸（C 18：0）和不飽和FFA 增加[11]。AD 患者病變皮膚中不僅觀察到FFA鏈長(zhǎng)較短，且不飽和FFA 水平增加，從而降低了脂質(zhì)組織的堆積密度，增加了皮膚屏障的通透性[12]。Berdyshev等[13]發(fā)現(xiàn)，AD角質(zhì)層中分子種類向短鏈分子的轉(zhuǎn)變不僅發(fā)生在CER中，而且發(fā)生在鞘磷脂中，特別是在溶血磷脂酰膽堿中。這表明短鏈FFA和FFA不飽和水平的增加都可能導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。并且FFA鏈長(zhǎng)分布的這些變化在病變部位角質(zhì)層中更為明顯。FFA 鏈長(zhǎng)分布的這些變化導(dǎo)致非病變和病變AD皮膚的平均FFA鏈長(zhǎng)度顯著降低[10]。

2.3 AD患者脂質(zhì)組織構(gòu)象改變

AD 患者角質(zhì)層脂質(zhì)組成的變化會(huì)影響脂質(zhì)構(gòu)象。近期較多研究表明，較短的FFA 鏈長(zhǎng)度會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)構(gòu)象紊亂以及膜滲透性增加。與健康皮膚相比，AD皮膚的橫向堆積密度也降低，這可能是由AD中較短的FFA而不是較短的CER引起的。Smeden等[10]發(fā)現(xiàn)AD患者角質(zhì)層中的脂質(zhì)有序性降低。Uche等[14]研究了CER、FFA 鏈長(zhǎng)縮短等條件下AD 患者角質(zhì)層的變化，發(fā)現(xiàn)屏障功能的顯著降低歸因于CER和FFA 碳鏈長(zhǎng)度的變化，進(jìn)而導(dǎo)致了脂質(zhì)堆積密度的降低。此外，一些研究認(rèn)為，短鏈FFA比例增加可能引起整體構(gòu)象紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致屏障受損。構(gòu)象紊亂的增加以及堆積密度的降低導(dǎo)致了TEWL 值隨著FFA C16含量的增加而增加[15-16]。由于FFA和CER作用于脂質(zhì)構(gòu)架的不同方面，兩者在角質(zhì)層病理發(fā)展過(guò)程中的作用并無(wú)主從之分，可能具有某種協(xié)同效應(yīng)。

2.4 酶表達(dá)改變對(duì)脂質(zhì)的影響

AD 皮膚中幾種與脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的表達(dá)可能會(huì)受到影響。AD 患者皮膚中pH 值升高，這一變化可能會(huì)改變脂質(zhì)合成酶如β-葡萄糖腦苷酶（β-glucocerebrosidase，GBA）和酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，aSMase）的活性，從而導(dǎo)致AD中CER 含量降低和CER 亞類水平失衡[17]。而CER合成酶（ceramide synthase，CerS）參與合成CER的關(guān)鍵步驟，其減少導(dǎo)致了各類?；鵆ER 的缺失[18]。伸長(zhǎng)酶（如ELOVL 1，ELOVL 4 和ELOVL 6）拉長(zhǎng)了鏈長(zhǎng)分別在C 20-C 26，C 26-C 32 和C 14-C 18 之間的FFA[18]。并且在AD 患者的角質(zhì)層中觀察到鏈長(zhǎng)為16 和18 個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸水平升高，這可能是由硬脂酰輔酶A 去飽和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）活性增加引起[10]。這些發(fā)現(xiàn)表明，AD患者角質(zhì)層中CER和FFA的平均鏈長(zhǎng)度減少可能是由于這些酶的表達(dá)或活性降低引起的。

3 AD患者皮膚屏障變化及其與過(guò)敏性疾病的聯(lián)系

在同時(shí)罹患AD 與其他過(guò)敏性疾病的患者中，AD的發(fā)生通常先于其他過(guò)敏性疾病。AD與其他過(guò)敏性疾病之間的潛在聯(lián)系被稱為“特應(yīng)性進(jìn)程”。AD中皮膚屏障功能缺陷導(dǎo)致后續(xù)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)增加的一種解釋是過(guò)敏原可能通過(guò)皮膚屏障缺陷而致敏[19]。一些關(guān)鍵的隊(duì)列研究認(rèn)為，AD患者中IgE對(duì)環(huán)境過(guò)敏原的致敏是后續(xù)進(jìn)展為哮喘的重要因素，而AD 嬰兒早期食物致敏的存在增加了后期哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

皮膚屏障功能缺陷也與全身反應(yīng)有關(guān)，例如總IgE 增加和氣道高反應(yīng)性。在AD患兒中，即使未發(fā)生哮喘，其氣道炎癥似乎也處于較高水平。皮膚致敏先于氣道對(duì)同一變應(yīng)原致敏，是兒童哮喘和變應(yīng)性鼻炎發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一[21]。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善屏障功能的干預(yù)措施，能最大限度地減少過(guò)敏原的進(jìn)入，可能是控制特應(yīng)性進(jìn)程發(fā)作的重要措施。

AD 患者皮膚屏障缺陷的一個(gè)重要結(jié)果誘發(fā)促炎細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。為了應(yīng)對(duì)AD 的持續(xù)屏障缺陷，在恢復(fù)AD 表皮正常功能的過(guò)程中產(chǎn)生了許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子[22]。細(xì)胞因子能夠以多種方式干擾脂質(zhì)合成，例如改變參與CER 合成的酶。有研究表明，2型細(xì)胞因子通過(guò)改變參與脂肪酸鏈延長(zhǎng)和鞘脂代謝的許多酶的表達(dá)來(lái)改變皮膚中的脂質(zhì)代謝并減少其碳鏈長(zhǎng)度[13]。Danso等[23]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-13和IL-31）降低了非長(zhǎng)鏈FFA 和?；鵆ER 的水平，從而影響脂質(zhì)組織。此外，Tawada等[24]使用培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞和表皮片檢驗(yàn)了IFN-γ對(duì)角質(zhì)層脂質(zhì)譜的影響，他們發(fā)現(xiàn)IFN-γ降低了長(zhǎng)鏈脂肪酸的CER水平。這可能是通過(guò)ELOVL1和CerS3的下調(diào)而發(fā)生的。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在屋塵螨過(guò)敏原誘導(dǎo)的AD模型小鼠的皮膚中，長(zhǎng)鏈CER及其相關(guān)酶（ELOVL1、ELOVL4和CerS3）一致減少[25]。

另一方面，絲聚蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）是角化包膜中蛋白質(zhì)的重要成員，因此FLG突變可能通過(guò)改變角化包膜通透性來(lái)影響皮膚屏障功能。然而，目前的研究發(fā)現(xiàn)FLG 突變與SC 脂質(zhì)組成無(wú)關(guān)[10]，而天然保濕因子（natural moisturizing factor，NMF）水平降低與SC脂質(zhì)和AD皮膚屏障功能受損的相關(guān)性要高得多[9]。SC脂質(zhì)在DNA水平上與FLG不相關(guān)，但在代謝物水平上顯示出一定的相關(guān)性，這一事實(shí)可能表明NMF 水平和脂質(zhì)代謝受到多種因素的共同影響。

4 脂質(zhì)替代療法的意義

由于 AD 和隨后的特應(yīng)性進(jìn)程大多出現(xiàn)在嬰兒早期，因此應(yīng)盡早嘗試一級(jí)和二級(jí)預(yù)防很有必要。外用糖皮質(zhì)激素是AD 的一線治療藥物，可以減輕AD的急、慢性炎癥以及相關(guān)瘙癢。外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑也廣泛用于治療 AD。然而，這兩種藥物都會(huì)對(duì)正常皮膚的皮膚屏障穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

角質(zhì)層的屏障功能高度依賴于脂質(zhì)組成。對(duì)主要脂質(zhì)成分的任何干擾都可能導(dǎo)致屏障功能的破壞，而枯竭脂質(zhì)成分的取代可能對(duì)修復(fù)被破壞的角質(zhì)層具有重要意義。近年來(lái)，AD治療領(lǐng)域聚焦于抗炎，特別是新型生物制劑的研發(fā)與應(yīng)用。盡管抗炎治療獲得了很好的效果，但同時(shí)也在一定程度上忽視了加強(qiáng)屏障功能作為AD主要或輔助療法的努力。一些強(qiáng)效抗炎藥物并不適用于大多數(shù)兒童，也不適用于疾病相對(duì)有限的患者[22]。多項(xiàng)臨床研究表明，以CER為主的潤(rùn)膚劑是AD治療安全且有效的輔助藥物。Ishida等[26]的研究也證明了用合成假CER局部治療四周后，AD患者皮膚癥狀顯著減輕，伴隨著經(jīng)表皮失水的顯著減少。隨著對(duì)AD 病理生理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，含有CER、假CER 或天然保濕因子的新型潤(rùn)膚劑投入生產(chǎn)，旨在糾正角質(zhì)層中CER和天然保濕因子的減少。

另有一些研究試圖通過(guò)增強(qiáng)CER的合成來(lái)修復(fù)屏障功能。例如，將桉樹油提取物添加到培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中能夠增加CER 合成；煙酰胺、熊果酸的局部應(yīng)用可以增加皮膚中CER、鞘磷脂、FFA等的生物合成[27]。最近還有研究表明，皮膚微生物組的代謝物，特別是共生細(xì)菌代謝物N-棕櫚酰絲氨酸醇（N-palmitoyl serinol，NPS），通過(guò)內(nèi)源性大麻素受體CB1依賴性機(jī)制刺激特定CER種類的產(chǎn)生以及總量的增加，從而增強(qiáng)表皮屏障功能[28]。另有實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明了NPS的局部應(yīng)用會(huì)改善小鼠皮膚的表皮滲透性屏障[29]。

因此，角質(zhì)層脂質(zhì)補(bǔ)充治療對(duì)于AD 患者的皮膚屏障修復(fù)至關(guān)重要。規(guī)律使用潤(rùn)膚劑來(lái)緩解皮膚干燥和減少經(jīng)皮水分流失是AD 治療的基礎(chǔ)。對(duì)于新生兒，AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的患者可以通過(guò)使用治療性潤(rùn)膚劑進(jìn)行主動(dòng)治療（一級(jí)預(yù)防）來(lái)延緩AD發(fā)生[30]。

5 結(jié)語(yǔ)

角質(zhì)層脂質(zhì)是皮膚屏障功能不可或缺的一部分。在AD中，脂質(zhì)組成的變化對(duì)這些脂質(zhì)的組織產(chǎn)生負(fù)面影響，脂質(zhì)鏈長(zhǎng)度減少、脂質(zhì)組織密度降低都和皮膚屏障功能降低相關(guān)。與非病變性皮膚相比，病變性角質(zhì)層的所有變化都更明顯。

預(yù)防和恢復(fù)皮膚屏障功能障礙是AD 治療的基石。脂質(zhì)組成的這些變化可以通過(guò)應(yīng)用有特定脂質(zhì)的潤(rùn)膚劑來(lái)進(jìn)行部分補(bǔ)償，而CER是目前認(rèn)為的關(guān)鍵脂質(zhì)之一。因此，通過(guò)直接替換缺失的脂質(zhì)或增強(qiáng)其在角質(zhì)層中的合成來(lái)補(bǔ)充這些脂質(zhì)可用于治療患病的皮膚。隨著研究技術(shù)和脂質(zhì)分析方法的發(fā)展，對(duì)于皮膚屏障的修復(fù)，未來(lái)的研究可能會(huì)探索一種可能的治療方法來(lái)補(bǔ)償減少的長(zhǎng)鏈脂質(zhì)，這將有助于開發(fā)AD 中的功能性表皮脂質(zhì)相關(guān)的有效創(chuàng)新療法。因此，進(jìn)一步闡明AD中脂質(zhì)異常的機(jī)制可為開發(fā)新的AD治療方法提供重要意義。