莊揚(yáng)名，李 婧

(1.北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科，北京 100051；2.北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100051)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者如同時(shí)伴隨高血糖、高脂血癥、高血壓和蛋白尿等并發(fā)癥，可加速其腎臟損傷進(jìn)程[1]。糖尿病是繼發(fā)性腎病中導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因。有研究顯示，腎病患者體內(nèi)可發(fā)生微炎癥反應(yīng)，微炎癥反應(yīng)又與血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，加重患者病情，是增加患者死亡率的重要因素之一[2]。臨床在DN治療中十分重視調(diào)節(jié)患者微炎癥狀態(tài)，改善其內(nèi)皮功能損傷。腎衰寧膠囊在提高腎功能方面具有顯著作用[3]，我們探討了腎衰寧膠囊對(duì)DN患者血管內(nèi)皮功能及微炎癥狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020-07—2022-05月就診于北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院的60例DN患者，均符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》中有關(guān)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導(dǎo)原則》、《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證為脾胃氣虛，濁瘀內(nèi)阻證；年齡≥18歲；可配合研究治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在接受透析治療或有透析治療史、腎臟手術(shù)史者；合并心、腦、肝、造血系統(tǒng)或感染性等疾病；合并其他腎臟疾病者，如急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征或腎積水等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組各30例，對(duì)照組中男17例，女13例；年齡45～72歲，平均(53.76±8.24)歲；病程5～10年，平均(7.32±1.55)年。觀察組中男18例，女12例；年齡46～70歲，平均(53.22±8.37)歲；病程5～12年，平均(7.59±1.49)年。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：給予基礎(chǔ)治療，嚴(yán)格把控飲食，推薦低糖、低蛋白、低磷、低脂飲食食譜，控制血糖、血壓水平，治療3個(gè)月。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予腎衰寧膠囊(云南雷允上理想藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53021547，0.35 g*12粒*2板)，處方組分：太子參、半夏、茯苓、丹參、紅花、黃連、陳皮、大黃、牛膝、甘草，4～6粒/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腎功能水平

于治療前及治療3個(gè)月后測(cè)定血肌酐(serum creatinine，Scr)、血清胱抑素C(serum cystatin C，Cys C)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及24 h尿蛋白定量(24 h urine total protein，24 h U-TP)水平。

1.3.2 血管內(nèi)皮功能及微炎癥因子

于治療前及治療3個(gè)月后取患者清晨空腹肘部靜脈血3 mL，4 000 r/min離心10 min，取血清置-80 ℃冰箱保存，酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定血清內(nèi)皮素-l(endothe1in-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。

1.3.3 中醫(yī)證候評(píng)分

以《中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病之中醫(yī)證候分診標(biāo)準(zhǔn)》作為依據(jù)，中醫(yī)證候包括倦怠乏力、氣短懶言、肢體困重、肢體麻木、口唇紫暗、大便溏瀉等。每個(gè)癥狀程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)和無(wú)癥狀(0分)，評(píng)分越高則表示病情越重。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察皮疹、流感癥狀、發(fā)熱及泌尿道感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前后腎功能水平變化比較

2組患者治療后Scr、Cys C、BUN、eGFR及24h U-TP水平均較治療前有所改善，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。

表1 治療前后腎功能水平變化比較

2.2 治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較

2組患者治療后ET-1水平較治療前降低，NO水平較治療前升高，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較

2.3 治療前后微炎癥因子變化比較

2組患者治療后TNF-α、CRP、IL-1及IL-6水平均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 治療前后微炎癥因子變化比較

2.4 中醫(yī)證候癥狀積分改善情況比較

2組患者治療后中醫(yī)證候癥狀積分均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)(表4)。

表4 中醫(yī)證候癥狀積分比較分)

2.5 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

表5 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

3 討 論

糖尿病發(fā)病率在慢性病中占比較高，DN是導(dǎo)致終末期腎病主要原因之一[5]。近年來(lái)，對(duì)DN病理生理過程的認(rèn)知有了較大提高，有觀點(diǎn)認(rèn)為代謝及血流動(dòng)力學(xué)改變是DN主要發(fā)病原因[6]，免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與糖尿病及其并發(fā)癥的病理生理過程[7]。雖然DN被認(rèn)為是非免疫性疾病，但免疫和炎癥機(jī)制在病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[8]。DN患者腎功能受損，不僅致使機(jī)體腎臟喪失原有代謝功能，還可引起機(jī)體生化過程紊亂，毒素?zé)o法自主排出。

持續(xù)存在的高血糖狀態(tài)可損害DN患者腎實(shí)質(zhì)，出現(xiàn)早期超濾過，導(dǎo)致腎小球硬化并損傷腎小管[9]。西醫(yī)治療DN方案主要為降血糖、降血壓及降血脂，可改善病情，但腎臟病變惡化占比仍較大[10]。中醫(yī)認(rèn)為DN為本虛標(biāo)實(shí)之病，氣陰虛、脾腎虛為本，濁毒、血瘀、氣滯及痰濕為標(biāo)，久病入絡(luò)，病在腎之絡(luò)脈，氣滯、痰濕、血瘀貫穿始終[11]。有學(xué)者將“微炎癥狀態(tài)”歸為中醫(yī)學(xué)“瘀血、濁毒”范疇[12]。腎衰寧膠囊具有益氣健脾、活血化瘀及通腑泄?jié)嶂π13]，太子參入脾肺經(jīng)，健脾益氣，大黃清熱瀉火解毒、攻下及活血，兩者合用益氣健脾、通腑降濁，為君；紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，丹參活血化瘀，茯苓健脾和胃、寧心安神，牛膝活血祛瘀、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，為臣，通絡(luò)活血；處方攻補(bǔ)兼施，其功效與DN病機(jī)相吻合[14]。太子參還具有抗氧化、保護(hù)腎臟等功效，可減少殘余腎功能消耗?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，腎衰寧膠囊可有效降低血清Scr、BUN水平，提高血漿蛋白含量，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，修復(fù)腎小管上皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和免疫功能，避免病情惡化[15]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療3個(gè)月后腎功能均較治療前改善，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，表明腎衰寧膠囊可有效改善DN患者腎功能。

DN患者腎血管內(nèi)皮損傷，高血壓、高血糖、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均是導(dǎo)致?lián)p傷的相關(guān)因素[16]，疾病早期舒血管物質(zhì)及縮血管物質(zhì)表達(dá)失衡，NO活性下降，ET-1表達(dá)增加。DN患者早期血管壁的緊張程度或張力增高，縮血管物質(zhì)生成較多，刺激NO生成，NO隨DN病程變化而變化，即早期NO代償性合成增加，晚期合成減少[17]。ET-1是已知最有效的血管收縮劑，研究表明ET-1在糖尿病大鼠腎臟中呈高表達(dá)[18]，ET-1可能通過促纖維化和促炎性參與糖尿病血管疾病的發(fā)生，在動(dòng)物模型和人類慢性腎病患者中ET-1均呈高表達(dá)[19]。ET-1具有調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、穩(wěn)定血管張力的功能；NO可有效提高血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)能力，減輕血管張力。本研究中，治療后2組患者NO水平均升高，ET-1水平下降，觀察組變化更顯著，表明腎衰寧膠囊輔助治療DN可改善及優(yōu)化血管內(nèi)皮功能，可能與其可拮抗氧自由基、減輕血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，慢性炎癥和先天免疫系統(tǒng)激活與糖尿病發(fā)病及微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，研究表明TNF-α、CRP、IL-1及IL-6參與了DN病程進(jìn)展[20]。微炎癥通過多種途徑使腎臟致?lián)p，TNF-α可激活第二信使系統(tǒng)、轉(zhuǎn)錄因子、合成細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、TNFR1受體、細(xì)胞黏附分子、參與其他炎癥介質(zhì)合成的酶、急性期蛋白和MHC[21]，在DN進(jìn)展中起重要作用。IL-6可刺激血管活性物質(zhì)加速釋放，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增長(zhǎng)并增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性[22]。CRP是微炎癥可靠指標(biāo)，當(dāng)DN患者微量尿蛋白升高時(shí)，CRP亦升高。本研究結(jié)果表明，觀察組治療3個(gè)月后炎癥指標(biāo)較治療前顯著下降，較對(duì)照組更低，表明腎衰寧膠囊可調(diào)節(jié)DN患者微炎癥狀態(tài)。腎衰寧膠囊中大黃、丹參的提取物可顯著改善DN患者微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)。茯苓是具有生物活性的多糖體，可激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，提高機(jī)體對(duì)抗原的清除力，修復(fù)腎小球基底膜損傷的同時(shí)降低尿蛋白水平。

本研究中，治療后觀察組中醫(yī)證候癥狀積分較對(duì)照組更低，表明腎衰寧對(duì)DN患者中醫(yī)證候具有顯著改善作用。同時(shí)，本研究結(jié)果表明腎衰寧不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全性良好。

綜上，腎衰寧膠囊輔助治療DN可提高臨床療效，有效保護(hù)患者腎功能，緩解微炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能及中醫(yī)證候評(píng)分，具有良好的用藥安全性。