朱 婷,徐達(dá)華,王曉琳,陳 梅,3

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是指發(fā)生在葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管以及玻璃體的炎癥,多見(jiàn)于青壯年,易反復(fù)發(fā)作、治療棘手,是一類常見(jiàn)的致盲性眼病。研究表明,我國(guó)葡萄膜炎患者的人均治療總費(fèi)用為2179.03±3293.66元,人均住院總費(fèi)用占比69.46%[1]。局部給藥仍是目前治療葡萄膜炎最常用的方法,但由于生物利用度低和角膜滲透性差,對(duì)于眼后段的炎癥治療效果欠佳;而全身給藥通常需要大劑量的藥物才能達(dá)到治療水平,這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的全身副作用[2];玻璃體內(nèi)短效給藥可向眼后段提供相對(duì)高濃度的藥物,是治療嚴(yán)重急性后葡萄膜炎和其他嚴(yán)重眼后節(jié)疾病的有效方法,然而存在玻璃體和視網(wǎng)膜出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障進(jìn)展加速、眼壓升高等潛在風(fēng)險(xiǎn)[3],長(zhǎng)期隨診及頻繁有創(chuàng)注射更是對(duì)患者依從性提出了極大挑戰(zhàn)。眼睛是人類獨(dú)特的感覺(jué)器官,具有復(fù)雜而精密的解剖學(xué)和生理學(xué)特征,其受到從靜態(tài)(膜)到動(dòng)態(tài)(血管)各種屏障的保護(hù),雖然這些屏障非常有效地保護(hù)眼睛免受外源性物質(zhì)的影響,但這種保護(hù)機(jī)制也成為給藥過(guò)程中的障礙[4-5]。如淚液中的蛋白質(zhì)和多肽與藥物分子結(jié)合從而干擾其釋放和滲透[6]。對(duì)于親水性藥物,角膜上皮細(xì)胞層是限速層,而對(duì)于疏水性藥物,角膜基質(zhì)層是限速層[7]。結(jié)膜富含血管,吸收藥物進(jìn)入體循環(huán),引起全身副作用[8]。藥物通過(guò)鞏膜時(shí)分子半徑代替極性起主要作用,但其下的脈絡(luò)膜血管化程度較高,不利于藥物的聚集和滲透。當(dāng)然,血-視網(wǎng)膜屏障仍是眼局部藥物輸送的巨大障礙[9]。所以,如何克服眼部多重屏障,提高藥物遞送效率、研發(fā)新的眼部緩釋給藥系統(tǒng),為葡萄膜炎等高發(fā)病率致盲性眼病提供有效的治療手段是亟待解決的難題。本文旨在對(duì)目前葡萄膜炎的緩釋給藥研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1葡萄膜炎的緩釋治療給藥系統(tǒng)

1.1納米技術(shù)眼部藥物遞送系統(tǒng)由于角膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接,藥物分子通過(guò)角膜的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)非常困難,故藥物通過(guò)眼表滲透的主要機(jī)制是經(jīng)細(xì)胞途徑的被動(dòng)擴(kuò)散,這其中藥物在眼表的停留時(shí)間起關(guān)鍵作用。近年來(lái),許多基于納米技術(shù)的眼部藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery systems,DDS)被研發(fā)出來(lái)[10-14],既可延長(zhǎng)藥物與眼表的接觸時(shí)間,又能使治療藥物濃度達(dá)到靶點(diǎn)。Rebibo等[11]學(xué)者設(shè)計(jì)了搭載他克莫司(FK506)的納米膠囊(nanocapsules,NCs),用于經(jīng)角膜滴注給藥治療葡萄膜炎,為了研究出能夠穩(wěn)定搭載足夠含量他克莫司的納米載體,該團(tuán)隊(duì)對(duì)比了納米乳、納米微球、納米膠囊三種不同載體,通過(guò)體外角膜滲透試驗(yàn),表明NCs在延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間和促進(jìn)藥物滲透到前房方面更具優(yōu)勢(shì)。在大鼠角膜滴注NCs后,他克莫司在眼內(nèi)的濃度很高,而血漿濃度很低,且在小鼠自身免疫性葡萄膜炎模型中顯示出臨床和組織學(xué)療效。Mahran等[10]選擇用油酸、非離子表面活性劑和丙二醇(propylene glycol,PG)分別作為油、表面活性劑和助表面活性劑,并將曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)摻入不同的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的微乳液配方中,成功制得搭載TA的微乳劑。體內(nèi)研究顯示,與TA懸浮液局部應(yīng)用或結(jié)膜下注射相比,該微乳劑對(duì)兔眼實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎有顯著療效。Wong等[15]探討了聚乙二醇脂質(zhì)體-水溶性類固醇治療實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎的效果,在葡萄膜炎誘導(dǎo)后第4 d,通過(guò)31 G針頭向?qū)嶒?yàn)性葡萄膜炎兔眼模型距角膜緣1.5 mm處1∶00位方向結(jié)膜下單次注射脂質(zhì)體類固醇,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次結(jié)膜下注射脂質(zhì)體類固醇可持續(xù)發(fā)揮抗炎作用,單次注射脂質(zhì)體磷酸強(qiáng)的松持續(xù)抗炎2 wk與頻點(diǎn)1%醋酸強(qiáng)的松龍滴眼液2 wk效果相似,組織學(xué)和免疫染色證實(shí)脂質(zhì)體在炎癥眼組織中持續(xù)存在至少1 mo。

雖然目前已有大量基于納米技術(shù)的眼部藥物遞送系統(tǒng)被研發(fā),但通過(guò)眼表給藥治療眼后節(jié)疾病的研究成果并不樂(lè)觀,如何改善藥物生物活性,增強(qiáng)滲透,從而提高眼后段藥物濃度才是亟待解決的問(wèn)題。

1.2細(xì)胞外囊泡載藥系統(tǒng)小細(xì)胞外囊泡(small extracellular vesicles,sev)是由不同細(xì)胞分泌的具有脂質(zhì)膜的生物納米顆粒,其直徑在200 nm以下。它們是理想的藥物遞送載體,因?yàn)槠渚哂蓄w粒小、生物相容性高、生物屏障穿透性好和免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)[16-17]。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的小細(xì)胞外囊泡(msc-sev)具有促進(jìn)組織再生、抑制自身免疫反應(yīng)和保護(hù)神經(jīng)元功能的作用,研究發(fā)現(xiàn)msc-sev可以改善大鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis,EAU)[18]。Li等[19]通過(guò)超聲將約10 μL雷帕霉素懸浮液載入msc-sev,并經(jīng)結(jié)膜下注射用于治療EAU小鼠,證實(shí)其具有減輕EAU小鼠視網(wǎng)膜炎癥和保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的作用。細(xì)胞外囊泡的發(fā)現(xiàn)為眼部藥物傳遞提供了理想載體,但目前尚無(wú)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)此種遞送系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的長(zhǎng)期緩釋,仍需要進(jìn)一步研究。

1.3藥物洗脫隱形眼鏡葡萄膜炎患者需要長(zhǎng)期頻繁眼藥水點(diǎn)眼治療,高頻率點(diǎn)藥加上眼藥水本身的毒副作用導(dǎo)致患者依從性差。長(zhǎng)期以來(lái),藥物洗脫隱形眼鏡(drug-eluting contact lenses)被視為持續(xù)眼部藥物輸送的更優(yōu)解,但是在隱形眼鏡中附載足夠的藥物并控制藥物的緩慢釋放仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[20]。Bengani等[21]在實(shí)驗(yàn)性兔眼模型中證明Dex-Lenses治療眼前部炎癥的安全性和有效性,有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的兔眼前葡萄膜炎5 d。Dex-Lenses的療效與地塞米松滴眼液每小時(shí)點(diǎn)眼相似,且Dex-Lenses在實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的生物相容性,未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。研究表明,藥物洗脫隱形眼鏡可能是治療眼部炎癥的一種選擇,與傳統(tǒng)滴眼液相比,藥物洗脫隱形眼鏡延長(zhǎng)了藥物與角膜的接觸時(shí)間,從而增加了藥物在角膜上皮的滲透。Xu等[22]綜述了藥物洗脫隱形眼鏡的最新研究進(jìn)展,認(rèn)為通過(guò)藥物洗脫隱形眼鏡將藥物遞送到眼后段既可以通過(guò)角膜途徑,也可以通過(guò)結(jié)膜-鞏膜途徑。眼藥水的角膜生物利用度低于5%,導(dǎo)致沒(méi)有足夠濃度的藥物能通過(guò)角膜途徑進(jìn)入眼后段,但藥物洗脫隱形眼鏡理論上具有50%-70%的角膜生物利用度,可以提供足夠的藥物進(jìn)入眼后段。

1.4晶狀體植入型藥物遞送系統(tǒng)治療性人工晶狀體(intraocular lens,IOL)通過(guò)藥物浸泡、分子印跡、超臨界浸漬、納米載體的摻入和儲(chǔ)層附著等方式搭載治療藥物[23],將IOL與藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery systems,DDS)結(jié)合構(gòu)成IOL-DDS,為治療眼內(nèi)疾病實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)且持續(xù)的藥物釋放。Eperon等[24]利用丙交酯和乙醇酸酯的50∶50聚合物加入環(huán)孢素A(ciclosporin A,CsA)或TA,對(duì)混合物進(jìn)行渦流和超聲處理,分別用單層膜和雙層膜制備負(fù)載CsA或TA的DDS,最后固定于IOL上制得IOL-DDS,并將其植入實(shí)驗(yàn)性兔眼葡萄膜炎模型,證實(shí)其可有效抑制眼內(nèi)炎癥至少3 mo。Li等[25]利用定制的3D打印模具,研究出負(fù)載加替沙星(GAT)的IOL-DDS,其具有良好的藥物穩(wěn)定性、釋放量和釋放速率,且體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)其良好的生物相容性,并可成功預(yù)防表皮葡萄球菌引起的感染性兔眼實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎。IOL-DDS的開(kāi)發(fā)確實(shí)為白內(nèi)障手術(shù)后炎癥的長(zhǎng)期治療開(kāi)辟了新的可能,但其適用范圍有限,僅限于需要白內(nèi)障手術(shù)的葡萄膜炎患者。

1.5微針給藥系統(tǒng)眼局部注射給藥是治療眼后節(jié)疾病的常用給藥方式,常見(jiàn)的給藥途徑包括結(jié)膜下、玻璃體內(nèi)、球周等,但傳統(tǒng)的30 G注射針頭侵入性大,且作用時(shí)間短暫,針對(duì)葡萄膜炎等慢性眼部疾病往往需要頻繁注射,而微針(microneedles,MNs)可以成功克服這些缺點(diǎn)[26],既可越過(guò)眼部屏障實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位的靶向給藥,又可以持續(xù)遞送藥物,不需要反復(fù)注射[27-29]。目前用于眼部給藥的微米級(jí)針體主要有三種,即固體包被MNs、空心MNs和溶解性聚合物MNs。Gilger等[30]開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)脈絡(luò)膜上腔的空心MNs給藥方式,該研究使用豬眼模型評(píng)估TA-MNs在急性后葡萄膜炎中的作用,研究結(jié)果顯示利用MNs在脈絡(luò)膜上腔中注射0.2 mg TA與2.0 mg TA玻璃體腔注射一樣有效地減輕了急性眼部炎癥,而0.2 mg TA 玻璃體腔注射的效果較差,這可能是因?yàn)镸Ns將TA更有針對(duì)性地遞送到脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜,且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未觀察到注射部位并發(fā)癥、急性眼壓升高或視網(wǎng)膜毒性。盡管如此,想要通過(guò)MNs給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的藥物緩釋還需要研究出相協(xié)同的藥物儲(chǔ)存裝置,如MNs結(jié)合微型儲(chǔ)藥泵的藥物遞送系統(tǒng)。

1.6經(jīng)鞏膜給藥

1.6.1微型泵-眼外儲(chǔ)存給藥系統(tǒng)Zhao等[2]將帶有導(dǎo)管的24 G針頭穿刺入兔眼Tenon囊,導(dǎo)管另一端連接自動(dòng)輸注泵儲(chǔ)藥裝置,導(dǎo)管置入后拔出針頭,實(shí)現(xiàn)對(duì)急性葡萄膜炎兔眼模型的微創(chuàng)持續(xù)緩釋給藥地塞米松,誘導(dǎo)葡萄膜炎后初釋地塞米松(1.5 mg),持續(xù)緩釋地塞米松(0.5 mg)1 wk,10 h/d。Tenon囊是位于結(jié)膜和鞏膜外叢之間的一層由致密膠原蛋白組成的脆弱組織層,起源于角膜緣,延伸至視神經(jīng),不含血管組織,故藥物代謝慢,與鞏膜的接觸時(shí)間長(zhǎng),具有較好的緩釋藥物遞送前景,該研究結(jié)果顯示此裝置對(duì)兔眼嚴(yán)重急性葡萄膜炎模型表現(xiàn)出了優(yōu)越的治療效果。

1.6.2植入式緩釋給藥裝置Ang等[31]利用復(fù)發(fā)性兔眼葡萄膜炎模型,探討載有醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate,PA)的聚己內(nèi)酯藥物緩釋微膜的治療效果,結(jié)果證實(shí)持續(xù)釋放PA的緩釋藥物微膜植入結(jié)膜下,可以有效抑制炎癥,且植入的生物可降解緩釋藥物微膜,具有良好的耐受性,不會(huì)引發(fā)過(guò)多的結(jié)膜下瘢痕。結(jié)膜下植入物可以有效規(guī)避玻璃體腔給藥的風(fēng)險(xiǎn),且由于植入位置表淺,必要時(shí)方便移除。體外研究亦證實(shí)該緩釋藥物微膜可以實(shí)現(xiàn)60 d內(nèi)0.12 mg/d PA的持續(xù)釋放,這相當(dāng)于每2-3 h 1滴1%醋酸潑尼松龍滴眼液的療效。Barbosa Saliba等[32]將載有地塞米松的聚氨酯生物可降解薄片(dexamethasone-PUD,DX-PUD)植入內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的急性葡萄膜炎(experimental infective uveitis,EIU)大鼠模型的前部脈絡(luò)膜上腔,通過(guò)減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、減少小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá),成功地抑制了EIU的進(jìn)展。該研究還討論了空白的聚氨酯薄片(poly-urethane dispersion,PUD)可單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá),考慮PUD的降解產(chǎn)物可能具有抗炎潛力。

1.6.3經(jīng)鞏膜被動(dòng)擴(kuò)散緩釋給藥Papangkorn等[33]研究了一種無(wú)創(chuàng)性的經(jīng)鞏膜被動(dòng)給藥器(Visulex applicator),該裝置由硅膠聚合物外殼和位于給藥器邊緣的環(huán)形白色海綿組成,給藥前需將藥物溶液裝入海綿中,海綿與鞏膜表面相接觸,利用藥物濃度梯度促進(jìn)藥物通過(guò)鞏膜滲透。該項(xiàng)研究證實(shí)通過(guò)Visulex給藥系統(tǒng)給藥地塞米松磷酸鈉可以治療兔眼實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎,在為期29 d的實(shí)驗(yàn)中,各濃度組均表現(xiàn)出了良好的耐受性,但8%和15%的DSP-Visulex治療組被認(rèn)為最安全有效。該裝置可減少滴眼液頻繁點(diǎn)眼、減少口服治療的全身副作用,并避免與玻璃體腔注射和眼周注射相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn),從而提高患者的依從性,但是高藥物濃度的載藥海綿與鞏膜長(zhǎng)期接觸的安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.6.4經(jīng)鞏膜離子導(dǎo)入離子導(dǎo)入是指通過(guò)低振幅電流的無(wú)創(chuàng)應(yīng)用增強(qiáng)帶電藥物分子穿過(guò)生物膜(如皮膚、關(guān)節(jié)、眼球組織)的傳遞方式,藥物的遞送量與施加的電流(mA)呈正比,此外還與持續(xù)時(shí)間(min)和接觸的表面積有關(guān),根據(jù)所需的藥物滲透動(dòng)力學(xué)可選擇使用連續(xù)或脈沖導(dǎo)入[34]。Eyegate(Optis Group,Paris,France)和OcuPhor(IOMED,Salt Lake City,USA)是常見(jiàn)的兩種離子導(dǎo)入給藥裝置[35-38]。OcuPhor系統(tǒng)由藥物涂抹器、分散電極和電子離子導(dǎo)入劑量控制器組成。藥物涂抹器是一個(gè)小型硅膠外殼,其中包含銀-氯化銀油墨導(dǎo)電元件、用于吸收藥物的水凝膠墊,以及將導(dǎo)電元件連接到劑量控制器的小軟線。Eyegate則由一個(gè)接觸面積為0.5 cm2的環(huán)形硅膠探頭和一個(gè)13 mm的開(kāi)口組成。另一種經(jīng)鞏膜離子電泳裝置是Action公司開(kāi)發(fā)的VisulexTM,其將藥物從設(shè)備輸送到鞏膜,再導(dǎo)入眼內(nèi),該裝置目前正處于治療前葡萄膜炎的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,并正在研究治療其他眼后節(jié)疾病[39]。Patane等[40]利用兔眼探討經(jīng)鞏膜離子導(dǎo)入磷酸地塞米松的藥物動(dòng)力學(xué)和安全性,研究結(jié)果表明磷酸地塞米松可經(jīng)鞏膜反復(fù)離子導(dǎo)入,可以安全用于需要長(zhǎng)期或反復(fù)皮質(zhì)類固醇治療的眼部炎癥。許多臨床前研究亦表明低電流的離子導(dǎo)入是安全的,不會(huì)引起眼部組織的病理性結(jié)構(gòu)改變[38,40-42]。另有前瞻性、多中心的雙盲臨床試驗(yàn)隨機(jī)選取非感染性葡萄膜炎患者40例40眼接受不同劑量的經(jīng)鞏膜EGP-437(用于離子導(dǎo)入的磷酸地塞米松)離子導(dǎo)入治療,結(jié)果顯示有24例患者在第28 d時(shí)前房炎癥細(xì)胞評(píng)分降為0,且最小劑量組的效果似乎最好,藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示離子導(dǎo)入后地塞米松短期全身暴露量低,未觀察到皮質(zhì)類固醇的全身副作用[43]。

一系列的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明離子導(dǎo)入技術(shù)的可行性,但目前為止美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的離子導(dǎo)入設(shè)備并不多,該項(xiàng)技術(shù)相對(duì)缺乏臨床實(shí)踐,尚沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的安全的治療標(biāo)準(zhǔn),故需要進(jìn)一步探討離子導(dǎo)入的原理,提高離子導(dǎo)入效率,降低臨床開(kāi)發(fā)成本。

1.7玻璃體腔注射或植入給藥系統(tǒng)玻璃體腔注射可以避開(kāi)血-視網(wǎng)膜屏障,使眼后段迅速達(dá)到有效藥物濃度,但隨著藥物在玻璃體腔的代謝,患者只能接受長(zhǎng)期反復(fù)注射,易導(dǎo)致眼內(nèi)炎、出血、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥,所以研究者希望設(shè)計(jì)出能在玻璃體腔內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng),給藥頻率更低,治療效果更持久的玻璃體腔植入物[44]。Retisert?是第一種負(fù)載皮質(zhì)類固醇的玻璃體腔植入物,搭載醋酸氟西諾酮0.59 mg,2005年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎。該植入物在30 mo的療效觀察中,初始藥物釋放率為0.6 μg/d,第1 mo的穩(wěn)態(tài)釋放率為0.3-0.46 μg/d[45],但該植入物僅一端植入到玻璃體內(nèi)另一端需要縫合固定在鞏膜表面,這推動(dòng)了研究者們對(duì)無(wú)縫線植入物的研究[46-48]。IluvienTM是一種不可降解的自由漂浮式植入物,其是一個(gè)由聚酰亞胺制成的圓柱形管狀植入物,載有0.19 mg氟西諾酮,借助于25 G推注器植入玻璃體腔,無(wú)需縫線即可自行閉合,植入后18-36 mo持續(xù)低劑量釋放氟西諾酮0.24-0.35 μg/d[49-50],但該植入物不可生物降解,藥物緩釋完全后,部分患者需要手術(shù)取出聚酰亞胺圓柱管。所以,可生物降解的玻璃體腔植入物被研發(fā)出來(lái),Ozurdex?是一種完全可生物降解的棒狀種植體,通過(guò)NOVADUR 固體聚合物系統(tǒng)釋放地塞米松,其由含700 μg微?；厝姿傻木廴樗?羥基乙酸共聚物組成,通過(guò)22 G的預(yù)置注射器經(jīng)睫狀體平坦部注入玻璃體腔,可持續(xù)釋放地塞米松達(dá)3-6 mo[51],在2010年被批準(zhǔn)用于治療非感染性眼部炎癥或葡萄膜炎。從靜態(tài)植入物到自由浮動(dòng)植入物,從不可生物降解植入物到生物完全降解植入物,玻璃體腔注射或植入給藥系統(tǒng)的研發(fā)在最近10 a實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。但研究者們?nèi)匀恢铝τ谔接懭绾胃M(jìn)一步延長(zhǎng)藥物緩釋時(shí)間,使可生物降解載體的降解速率與藥物釋放更趨一致,可以預(yù)見(jiàn),生物可降解性玻璃體腔植入物仍然是未來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)。

2小結(jié)與展望

葡萄膜炎的治療旨在消除炎癥,避免視力損害。皮質(zhì)類固醇是治療葡萄膜炎的主要藥物,但皮質(zhì)類固醇治療的副作用也是有據(jù)可查的,包括白內(nèi)障、高眼壓等。為了避免這些副作用,人們對(duì)不含類固醇的抗炎藥物進(jìn)行了大量研究[52],包括免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。免疫抑制藥物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯是常用的抗代謝藥物,環(huán)磷酰胺和氯霉素是常用的烷基化劑。FK506、托珠單抗、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等生物制劑均屬于免疫調(diào)節(jié)藥物,這些藥物在眼部的遞送均須經(jīng)過(guò)多重眼部屏障。因此,葡萄膜炎的治療需通過(guò)多種不同的給藥途徑、使用多種載藥技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位的長(zhǎng)期緩釋給藥[53]。葡萄膜炎的治療部位主要在視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜,但是目前尚沒(méi)有一個(gè)成熟的眼部藥物遞送系統(tǒng)可以直接向其持續(xù)輸送藥物,主要選擇在其鄰近組織釋放藥物,如在玻璃體腔釋放藥物、經(jīng)鞏膜釋放藥物、脈絡(luò)膜上腔釋放藥物、眼表局部釋放藥物等[48,54-55]。目前納米制劑的眼周局部靶向給藥被提倡[10-11],但通過(guò)鞏膜等非角膜途徑的藥物釋放率仍然很低[56-57]。

本文綜述了近年來(lái)葡萄膜炎緩釋治療給藥的研究進(jìn)展,隨著大家對(duì)葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制和免疫生物學(xué)的進(jìn)一步了解,越來(lái)越多的眼部緩釋給藥系統(tǒng)被探索(圖1)。該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展的主要目標(biāo)是提高藥物的生物利用度,延長(zhǎng)藥物緩釋時(shí)間,減少毒性反應(yīng),從而提高患者的依從性。這就為研究者們提出了以下難點(diǎn):(1)如何實(shí)現(xiàn)對(duì)病變部位的更加微創(chuàng)和靶向給藥;(2)可降解藥物載體的降解速度必須與藥物釋放速度同步;(3)藥物的持續(xù)釋放時(shí)間可根據(jù)各類葡萄膜炎的病程特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)個(gè)性化設(shè)計(jì)。相信不久的將來(lái),這些給藥系統(tǒng)都將得到改進(jìn)和創(chuàng)新,幫助葡萄膜炎患者減輕痛苦。