竇松濤 臧 晨 侯效芳,*

1.宜賓市興文縣中醫(yī)院放射科 (四川 宜賓 644400)

2.駐馬店市第二人民醫(yī)院醫(yī)學影像科 (河南 駐馬店 463000)

重度抑郁癥(MDD)是一種嚴重的精神疾病，以情緒低落和快感缺乏為特征，持續(xù)2周以上。除了嚴重的身心痛苦外，重度抑郁癥還會導致認知和社會功能下降，并常伴有食欲和/或睡眠紊亂等一系列植物性癥狀。重度抑郁癥每年影響全球約6%的成年人[1]，是慢性疾病負擔的第二大誘因，如糖尿病、心臟病和中風[2]，它還可能導致自殺。據(jù)估計，高達50%的自殺發(fā)生在抑郁癥患者身上，而重度抑郁癥患者的自殺風險是一般人群的20倍[3]。研究重度抑郁癥的神經(jīng)機制，對我們認識和治療重度抑郁癥具有重要意義。

大腦組織可分為灰質(zhì)和白質(zhì)，灰質(zhì)由神經(jīng)元胞體組成，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本計算單位，而白質(zhì)由軸突組成，連接附近不同區(qū)域，通過將不同的計算單位結(jié)合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，形成了復雜認知活動的基礎(chǔ)[4]。對重度抑郁癥神經(jīng)基礎(chǔ)的研究大多與灰質(zhì)的形狀或功能有關(guān)。例如，之前的研究表明，患有MDD的人在與認知控制有關(guān)的背側(cè)前額葉皮質(zhì)、與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的膝下扣帶回皮質(zhì)以及與情景記憶形成有關(guān)的海馬體都出現(xiàn)了異常[5]。然而，事實上，復雜的認知和情緒功能涉及多個腦區(qū)，以網(wǎng)絡(luò)的形式存在，因此有必要研究腦白質(zhì)在MDD中連接不同腦區(qū)的作用。彌散張量成像(DTI)是目前應(yīng)用最廣泛的腦白質(zhì)研究技術(shù)，它利用分數(shù)各向異性等優(yōu)先擴散方法來量化腦白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)完整性[6]。先前已經(jīng)有一些DTI研究對MDD[7-8]的白質(zhì)特性進行了研究，但仍存在一定的局限性。首先，由于DTI圖像配準往往依賴于T1加權(quán)圖像的仿射變換，而T1加權(quán)圖像主要面向灰質(zhì)，因此白質(zhì)區(qū)域存在失真問題，可能影響配準的準確性。此外，MDD的疾病過程是一個動態(tài)的過程，在疾病的發(fā)展過程中，白質(zhì)可能并不穩(wěn)定。然而，關(guān)于重度抑郁癥的時間進程與白質(zhì)改變的相關(guān)性研究較少。

基于軌跡的空間統(tǒng)計(TΒSS)是一種基于DTI的分析方法，它通過將白質(zhì)配準到白質(zhì)骨架來減少配準失真[9]，這有利于獲得更穩(wěn)定的MDD[10]白質(zhì)標記物。Koshiyama等人使用TΒSS觀察了398名MDD患者的腦白質(zhì)，并調(diào)查了與病程的相關(guān)性[11]。Wise等人的Meta分析顯示，抑郁癥患者胼胝體膝部各向異性分數(shù)顯著降低[12]。在本研究中，我們嘗試基于DTI數(shù)據(jù)并使用TΒSS方法來描述MDD患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常，并發(fā)現(xiàn)這些異常與中國人群MDD的疾病進展之間的潛在關(guān)聯(lián)，從而為研究和治療重度抑郁癥的白質(zhì)連接提供了新的思路。考慮到之前灰質(zhì)和白質(zhì)研究的結(jié)果，我們希望能發(fā)現(xiàn)與額葉和海馬體相關(guān)的腦白質(zhì)異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究招募了30例診斷為重度抑郁癥的患者。排除標準如下:有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、智力殘疾史、其他軀體疾病史或其他疾病共病史，其他精神障礙，懷孕或哺乳，頭部創(chuàng)傷導致失去意識。對照組招募了31名年齡和性別匹配的健康參與者，健康對照組沒有精神疾病史或嚴重的身體疾病史，也沒有精神疾病家族史。

MDD是根據(jù)DSM-5標準診斷的。所有患者都是在抑郁癥發(fā)作期間招募的，抑郁癥發(fā)作是由兩名專業(yè)和經(jīng)驗豐富的精神科醫(yī)生診斷的。服用藥物的患者在一個穩(wěn)定的劑量至少6周或不服用藥物至少4周。

1.2 數(shù)據(jù)采集與處理所有影像資料均采用西門子 Magnetom Amira1.5T磁共振標準頭線圈掃描獲取。采用自旋回波平面成像序列采集DTI數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)為：32個擴散方向，b=1000s/mm2，TR 13000ms，TE 86.1ms，翻轉(zhuǎn)角度180°，47個相鄰軸向切片，3mm厚度，無間隙，成像矩陣128×128，視野256×256mm2。

為探討MDD患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)擴散特征的改變，采用Windows軟件FMRIΒ Software Library(FSL)。首先，利用FSL中的腦提取工具算法從DTI數(shù)據(jù)中去除非腦組織；然后，通過梯度圖像與基線b=0圖像之間的仿射變換進行頭部運動和渦流校正。然后利用FSL中的dtifit工具計算擴散張量，得到各向異性分數(shù)、平均擴散系數(shù)、軸向擴散系數(shù)和徑向擴散系數(shù)圖。由于各向異性分數(shù)是DTI研究中最廣泛使用的，并被用作TΒSS研究的慣用指標[13-14]，我們在本研究中選擇各向異性分數(shù)進行后續(xù)研究。所有患者的各向異性分數(shù)圖譜均與蒙特利爾神經(jīng)成像研究所(MNI152)模板空間[15]對齊，使用非線性配準工具FNIRT。

使用TΒSS pipeles9 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/TΒSS)對MDD和健康對照組之間的各向異性分數(shù)圖進行體素方面的統(tǒng)計分析。所有患者的MNI空間分數(shù)各向異性圖譜用于生成平均各向異性分數(shù)圖譜。然后，將所有患者的各向異性分數(shù)圖譜投影到由平均各向異性分數(shù)圖譜導出的腦組織框架各向異性分數(shù)圖上，其閾值為0.2。

1.3 統(tǒng)計分析對于連續(xù)變量，采用雙樣本t檢驗來檢驗MDD與對照組的組間差異。采用χ2檢驗檢驗性別比例的組間差異。雙樣本t檢驗用于檢測重度抑郁癥組和健康對照組體素水平的分數(shù)各向異性差異。腦組織內(nèi)DTI特征的體素比較是通過5000例基于排列的非參數(shù)檢驗進行的，年齡和性別被視為干擾協(xié)變量。在調(diào)整多次比較后，使用FSL隨機數(shù)中的無閾值聚類增強(TFCE)方法，將統(tǒng)計學意義設(shè)置為P<0.05[16]。TFCE結(jié)合置換檢驗被證明是各種策略中重現(xiàn)性最強的交叉樣本，這對于提高小樣本神經(jīng)影像學研究的可信度非常合適。為了避免噪聲，只保留體素數(shù)>300的組。報告了各組的峰值點的值和坐標。為了測試MDD相關(guān)的腦白質(zhì)異常是否與重度抑郁癥的病程顯著相關(guān)，我們使用線性回歸模型來檢查在重度抑郁癥中表現(xiàn)出顯著異常的白質(zhì)束的平均各向異性分數(shù)值與自我報告的病程(按月計算)之間的關(guān)系。30例MDD患者中共19名參與者(男性7名，年齡35.2±7.86歲，病程37.72±47.69周)報告了確切的病程?；赗版本4.1.0(R Foundation for Statistical Computing)內(nèi)置軟件包psych(https://statisticsglobe.com/psych-r-package)中的lm函數(shù)為自變量，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)為協(xié)變量，病程為因變量，進行線性回歸分析。該模型為每個自變量提供了β值及其對應(yīng)的t值和P值，這些值是基于單樣本t檢驗生成的，以檢測β是否顯著大于或小于0。在回歸分析中，進行了多次比較校正(家系誤差法，N=3個聚類)。

2 結(jié) 果

MDD組平均年齡(±標準差)為35.67±9.47歲，女性占56.67%(男性13人，女性17人)。健康對照組平均年齡(±標準差)為36.53±9.21歲，女性占58.1%(男性13人，女性18人)。兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。重度抑郁癥組平均病程(±標準差)為35.55±47.81周，平均體重指數(shù)(±標準差)為22.63±2.82 kg/m2。參與者特征如表1所示。

表1 受試者基本信息

如表2和圖1所示，我們發(fā)現(xiàn)三個通過基于TFCE的排列檢驗的聚類，其中簇1主要覆蓋胼胝體和部分膝部(峰值t=3.71,P=0.0442)，簇2覆蓋胼胝體膝及右側(cè)前輻射冠部分(t=3.88,P=0.0318)，簇3主要覆蓋右側(cè)上、后輻射冠及右側(cè)丘腦后輻射(t=5.07,P=0.0102)。

圖1A-圖1B 健康對照組與重度抑郁組分數(shù)各向異性(FA)組間差異的t值圖。僅保留通過排序檢驗的體素(P<0.05)。圖1B 健康對照組與重度抑郁組之間有顯著分數(shù)各 向異性(FA)差異的三個集群。Cluster 1主要覆蓋體胼胝體和部分膝胼胝體，Cluster 2覆蓋膝胼胝體和右側(cè)前輻射冠，Cluster 3主要覆蓋右側(cè)上、后 輻射冠和右側(cè)丘腦后輻射冠。圖2 聚類3與病程回歸分析。每個散點代表一個被試，橫軸代表聚類3的分數(shù)各向異性(FA)值，縱軸代表以月為單位測量的病程，擬合線基于線性回歸。該結(jié)果經(jīng)多 次比較修正(Family-Wise Error/FEW方法，P=0.0131<0.05/3)。

表2 重度抑郁患者與健康對照(HC>MDD)的腦區(qū)存在各向異性分數(shù)(FA)差異

在腦白質(zhì)各向異性分數(shù)與病程相關(guān)性分析中，我們發(fā)現(xiàn)組3各向異性分數(shù)與病程呈顯著負相關(guān)(β=-1455.33，t=-2.873,P=0.0131，<0.05/3)；即組3的各向異性分數(shù)越低，MDD持續(xù)時間越長。其他兩組的各向異性分數(shù)與病程無顯著相關(guān)性(表3和圖2)。

表3 MDD患者不同類型分數(shù)各向異性(FA)與病程的關(guān)系

3 討 論

在本研究中，我們使用TΒSS- DTI分析技術(shù)，研究成年MDD患者與健康對照組相比白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)變化，以及這些變化與病程的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)MDD患者的分數(shù)各向異性有所降低，這與Wise等人的META分析結(jié)果一致[12]。結(jié)果表明，與健康個體相比，胼胝體膝部和體部、放射冠和丘腦輻射的微結(jié)構(gòu)完整性受損。

我們的研究結(jié)果表明，重度抑郁癥患者的胼胝體微結(jié)構(gòu)完整性受損，尤其是在胼胝體前部(膝部)和中部(體部)。ENIGMA重度抑郁癥聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)與我們的結(jié)果一致，重度抑郁癥在胼胝體和放射冠中表現(xiàn)出最大的差異[17]。胼胝體膝部和體部主要連接雙側(cè)大腦前側(cè)區(qū)(特別是前額葉和頂葉)，并被認為參與了這些腦區(qū)半球間抑制[18-19]。前額葉與認知、情緒等高級功能有關(guān)[20-22]，它與頂葉一起組成額頂網(wǎng)絡(luò)，在執(zhí)行控制和情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[23-24]，而這兩項在MDD患者中均表現(xiàn)為功能障礙。根據(jù)先前的腦電圖研究，右額葉皮層與消極影響/回避動機有關(guān)，而左額葉皮層與積極影響/接近動機有關(guān)[25-26]。因此，胼胝體膝部和體部微觀結(jié)構(gòu)完整性的降低可能提示左側(cè)額葉無法有效抑制右側(cè)額葉，從而導致情緒失衡，負性情緒占主導地位。先前的一些研究已經(jīng)報道了病程增加和各向異性分數(shù)降低之間的聯(lián)系，特別是在胼胝體[27-28]。然而，在我們的研究中，除了胼胝體外，我們還發(fā)現(xiàn)MDD患者的前、上輻射冠和丘腦后輻射的白質(zhì)各向異性分數(shù)降低。放射冠和丘腦輻射都是邊緣-丘腦皮層回路的一部分，在情緒調(diào)節(jié)中起重要作用[29–31]。前、上輻射冠連接內(nèi)囊和皮層[32]，這些束的各向異性分數(shù)降低，可能意味著額頂葉皮層對皮層下區(qū)域的控制功能受到影響。一項大型的、跨站DTI研究報道了重度抑郁癥患者放射冠的各向異性分數(shù)的降低，在成年患者[33]、老年重度抑郁癥患者[34-35]和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的退伍軍人中也觀察到放射冠各向異性分數(shù)的降低。此前一項雙相抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，病程對處理速度、言語記憶和視覺記憶的影響是由雙側(cè)放射冠和胼胝體膝部的各向異性分數(shù)值介導的。丘腦后輻射將丘腦尾部與枕葉/頂葉連接起來[36]，而且丘腦后輻射的各向異性分數(shù)降低在先前的MDD研究中也有報道。根據(jù)丘腦在動機回路和情緒處理中的作用，丘腦輻射功能障礙可能與MDD患者的動機缺陷或面部識別障礙有關(guān)。

除了MDD與健康對照組的差異外，本研究還發(fā)現(xiàn)MDD患者前、上放射冠的各向異性分數(shù)隨病程的增加而降低。在之前的研究中已經(jīng)報道了病程和各向異性分數(shù)之間的負相關(guān)，并認為它反映了與慢性心理壓力相關(guān)的炎癥因子對少突膠質(zhì)細胞的破壞[37-38]，各向異性分數(shù)的降低也可能是與抑郁癥相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂的結(jié)果。例如失眠是抑郁癥的一種常見癥狀，以前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)失眠也會導致白質(zhì)分數(shù)各向異性的降低[39]。此外，各向異性分數(shù)的降低也可能是抗抑郁藥物作用的結(jié)果。這些問題需要在今后的研究中進一步探討。

病程增加的累積效應(yīng)可能表明重度抑郁癥的白質(zhì)狀況持續(xù)惡化。盡管老齡化伴隨著各向異性分數(shù)水平的下降[40]，但考慮到我們在分析中控制了年齡作為協(xié)變量，我們認為這種下降是病程本身的影響。然而，目前的研究不能排除抗抑郁藥物影響結(jié)果的可能性[41]，這仍然需要進一步探索。此外，我們研究中的一些局限性必須加以解決，身體質(zhì)量指數(shù)信息(ΒMI)僅收集在患者組，而患者的漢密爾頓抑郁評分和目前的藥物信息，以及所有參與者的教育水平，我們未能進行全面收集。在未來的研究中，這些變量應(yīng)該被認為是線性回歸的協(xié)變量。本次精神病學神經(jīng)影像學研究的另一個局限是樣本量相對較小。

總之，我們使用DTI分析技術(shù)來研究成年重度抑郁癥患者與健康對照者相比白質(zhì)纖維微觀結(jié)構(gòu)的變化，以及這些變化與病程之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)，與健康個體相比，重度抑郁癥患者在胼胝體的膝部和體部、放射冠和丘腦輻射中表現(xiàn)出各向異性分數(shù)的降低，表明其顯微結(jié)構(gòu)的完整性受損，髓鞘化程度較低，且右上/前放射冠和丘腦后輻射各向異性分數(shù)越低，病程越長。我們的研究結(jié)果表明，MDD可能與關(guān)鍵纖維束的顯微結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)，這為理解和治療MDD提供了新的思路。