姜雙士 劉烜利 王 超 馮洪燕 王 科 涂 寧 韓 芳 卜麗紅,*

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET中心 (湖北 武漢 430061)

2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院PET中心 (遼寧 大連 116001)

根據(jù)最新指南統(tǒng)計，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5/10～8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌[1]。其中高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)約占膠質(zhì)瘤的50%，具有廣泛細(xì)胞增殖和高度侵襲性。由于免疫狀態(tài)和組織學(xué)類型的異質(zhì)性，HGG影像表現(xiàn)多不典型，與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和腦轉(zhuǎn)移瘤(brain metastases，ΒM)相互重疊。三者醫(yī)學(xué)分期、外科計劃及治療手段各不相同，故正確的診斷及精準(zhǔn)的定位對患者的生存期及預(yù)后具有重要的影響。組織病理學(xué)檢查是診斷顱內(nèi)惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在取樣難、有創(chuàng)及樣本異質(zhì)性等局限性[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)是臨床顱內(nèi)腫瘤初始評估和隨訪的首選方法[3-4]。雙倍劑量Βravo增強掃描方法采用容積掃描方式，對大腦皮層血管強化程度更高，具有更高的圖像空間分辨率和組織對比度，能清晰地顯示病變和正常組織的解剖結(jié)構(gòu)[5]，在頭頸部疾病中具有不可替代的優(yōu)勢及增益作用。多項研究表明18F-FDG PET/CT在腦膠質(zhì)瘤的診斷、分級、鑒別復(fù)發(fā)與假性進展及預(yù)后評估中具有廣泛應(yīng)用[6-8]，但由于CT成像有限的分辨率，常常不能將顱內(nèi)腫瘤清晰顯示。本研究旨在探討18F-FDG PET/CT異機融合MR雙倍劑量Βravo增強成像技術(shù)在高級別腦膠質(zhì)瘤診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年3月至2022年12月就診武漢大學(xué)人民醫(yī)院PET中心的病理證實高級別腦膠質(zhì)瘤(HGG)患者31例、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)患者20例及腦轉(zhuǎn)移瘤(ΒM)患者39例，所有患者在同一天先后進行顱腦MR雙倍劑量Βravo增強掃描和全身18F-FDG PET/CT檢查。高級別腦膠質(zhì)瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤的最終診斷均通過手術(shù)或活檢病理證實。高級別腦膠質(zhì)瘤(HGG)患者中男性16例、女性15例；年齡57.7±13.3歲，患者分級：Ⅲ級6例、Ⅳ級25例；PCNSL患者中男性13例、女性7例；年齡56.1±15.1歲，病檢結(jié)果均為彌漫大Β細(xì)胞淋巴瘤；ΒM患者中男性25例、女性14例；年齡60.5±8.9歲，其中原發(fā)灶為肺癌患者35例，乳腺癌、肝癌、乙狀結(jié)腸癌和直腸癌患者各1例。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)病理證實為HGG、PCNSL及ΒM的患者；接受檢查前未行手術(shù)、放化療等治療；影像圖像清晰、序列完整；排除標(biāo)準(zhǔn)為：復(fù)發(fā)型高級別膠質(zhì)瘤患者；全身性淋巴瘤患者；病例資料不全或后期失訪者。

1.2 儀器與檢查方法

1.2.1 MRI檢查 采用GE Healthcare 750W 3.0 T掃描儀，頭部8通道陣列線圈。掃描參數(shù)：平掃采用OAx Silent T2WI，TR 6607ms，TE 109ms；OAx Silent T2WI-Flair，TR 9000ms，TE 145ms；增強采用SE T1WI軸、冠、矢位掃描，靜脈注射對比劑Gd-DTPA，劑量0.1mmol/kg；各序列圖像層厚5mm，層間距1.5～2.0mm，矩陣256×256。

1.2.218F-FDG PET/CT檢查 使用美國GE公司64排128層PET/CT Discovery 710，空腹6h以上，血糖水平需控制在7.0mmol/L以內(nèi)，靜脈注射顯像劑18F-FDG，按0.11-0.13mCi/kg計算給藥劑量，采集前囑患者飲水1000mL左右并排空膀胱，靜息60min顯像后行PET/CT斷層顯像(范圍從顱頂?shù)酱笸雀?，頭部掃描3min/床位，體部掃描1.5min/床位，共7個床位)，PET圖像行衰減校正及迭代法重建，得到冠狀、矢狀、橫斷面CT、PET及PET/CT融合圖像。

1.2.318F-FDG PET/CT和MRI異機融合 將PET顯像與顱腦MRI檢查的各序列DICOM圖像從圖像儲存與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)中導(dǎo)出，傳送到GE后處理工作站。以顱骨或頭皮為參照，手動調(diào)整MRI與PET圖像的軸、冠、矢位，確認(rèn)將圖像準(zhǔn)確定位融合后保存，得出18F-FDG PET與MRI異機融合圖像。

1.3 圖像分析由2位PET醫(yī)學(xué)中心主任及副主任醫(yī)師分別對常規(guī)MRI及PET/CT顯像特征進行閱片分析，意見有分歧時經(jīng)討論達成一致。(1)MR圖像特征包括：腫瘤病灶部位、病灶數(shù)目、瘤周水腫程度及強化表現(xiàn)。采用水腫指數(shù)(edema index，EI)對瘤周水腫進行影像學(xué)分級[9]，EI的計算方式為：水腫+腫瘤體積/腫瘤體積，據(jù)此將瘤周水腫分為4級：當(dāng)EI=1時，無水腫；EI=1-1.5時，輕度水腫；EI=1.5-3時，中度水腫；EI＞3時，重度水腫。腦腫瘤占位效應(yīng)分為4級：分別為0級：無占位效應(yīng)；Ⅰ級：局部腦溝、腦池受壓，腦室及中線結(jié)構(gòu)無受壓變形和移位；Ⅱ級：腦室受壓變形，中線結(jié)構(gòu)無移位；Ⅲ級：腦室受壓變形，中線結(jié)構(gòu)向?qū)?cè)移位，但未超過1cm；Ⅳ級：中線結(jié)構(gòu)向?qū)?cè)移位超過1cm。強化特征分為均勻和不均環(huán)形強化[10]。(2)仔細(xì)觀察圖像，避開壞死區(qū)域，在濃聚灶部位按病灶形狀勾畫感興趣區(qū)(ROIs)，病灶范圍約2～8cm，由GE AW4.6工作站多序列瀏覽軟件自動計算出半定量信息標(biāo)準(zhǔn)化最大攝取值(standardized maximum uptake，SUVmax)、標(biāo)準(zhǔn)化平均攝取值(mean standardized uptake，SUVmean)及代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume，MTV)和總代謝糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)。無明顯18F-FDG攝取的TLG的計算則通過異機融合PET/MR圖像，由MR T2 Flair測定的體積乘以SUVmean靶與非靶比值(target to nontarget ratio，T/N)最常用的方法是計算腦腫瘤組織與對側(cè)鏡像位置正常腦組織SUVmax的比值(tumor/normal brain uptake ratio，T/N)。如果病變位于中心位置，如胼胝體或丘腦，則采用兩側(cè)正?；屹|(zhì)的平均值作為參考。在有多個病灶的情況下，選擇顯示最高值的病變部位進行ROI分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用IΒM SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。一般臨床資料及MRI形態(tài)學(xué)特征的比較采用χ2檢驗；三組患者PET/CT代謝參數(shù)的差異采用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)，通過事后Mann-Whitney U檢驗進行成對比較；采用多因素logistics回歸分析和ROC曲線分析評估PET/CT異機融合MR對膠質(zhì)瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷價值，獲取AUC及其95%CI、靈敏度及特異性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及MRI特征受試者的一般資料及MRI特征總結(jié)見表1。HGG、PCNSL和ΒM三組在年齡、性別、病灶數(shù)目和瘤周水腫等方面比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PCNSL患者的均勻強化表現(xiàn)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于HGG和ΒM患者(分別為65%、6.5%和23.1%，P<0.05),而PCNSL和ΒM患者的占位效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.041)。HGG和ΒM患者在病灶部位和占位效應(yīng)上的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.030;0.017)(表2)。

表1 一般資料與病灶形態(tài)學(xué)特征[n(%)]

表2 組間一般資料及MRI特征差異分析

2.2 HGG、PCNSL及ΒM組間18F-FDG PET/CT單因素分析非參數(shù)秩和檢驗表明，SUVmax、SUVmean、T/N、MTV和TLG在HGG、PCNSL及ΒM三組間均具有統(tǒng)計學(xué)差異(表3)。通過事后成對分析檢驗，HGG與PCNSL組間SUVmax、SUVmean和T/N差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，ROC曲線分析說明，SUVmean的曲線下面積(AUC)最大，數(shù)值為0.881，具有較好的分類診斷效能；其次是SUVmax(0.877)和T/N(0.784)。MTV和TLG在HGG和ΒM組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PCNSL和ΒM組中SUVmax、SUVmean、T/N差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，T/N的曲線下面積(AUC)值最大，為0.851。

表3 3組患者的病灶18F-FDG PET/CT半定量分析結(jié)果

2.3 HGG、PCNSL及ΒM組間的多因素logistics回歸分析結(jié)果

2.3.1 HGG和PCNSL 多因素分析結(jié)果顯示，在單因素分析中有4個變量在HGG和PCNSL組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但僅SUVmean和增強特征(均勻強化)是兩組鑒別診斷的獨立影響因素(P<0.05，表4)。2個變量的OR值自強至弱分別為SUVmean(OR=0.682)和增強特征(OR=0.042)。將其納入Logistic回歸方程，建立鑒別診斷HGG和PCNSL的回歸模型公式為：P=1/(1+e-x)，P代表病灶為PCNSL的概率，數(shù)值越接近1，PCNSL的可能越大。X=4.782-3.161×增強特征-0.382×SUVmean。該模型的ROC曲線下的面積為0.927(95%CI:0.855～0.998)。用于診斷HGG的靈敏度為87.1%，特異度為85.0%，約登指數(shù)為0.721。

表4 HGG、PCNSL和ΒM多因素logistics結(jié)果分析

2.3.2 HGG和ΒM 多因素logistics回歸分析結(jié)果顯示，雖然在單因素分析中在HGG和PCNSL組間MTV、TLG、病灶部位及占位效應(yīng)等半定量和定性參數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但在多因素分析中顯示無獨立影響因素(P>0.05)。該模型的ROC曲線下的面積為0.816(0.719～0.912)。用于診斷HGG的靈敏度為93.5%，特異度為59.0%，約登指數(shù)為0.525。

2.3.3 PCNSL和ΒM 單因素分析PCNSL和ΒM組間SUVmax、SUVmean、T/N、占位效應(yīng)及增強特征具有統(tǒng)計學(xué)意義。其中SUVmax(P=0.029)和增強特征(P=0.002)為獨立影響因素(P<0.05，表4)。OR值自強至弱分別為SUVmax(OR=1.151)和增強特征(OR=24.521)。將其納入Logistic回歸方程，建立鑒別診斷PCNSL和ΒM的回歸模型公式為：P=1/(1+e-x)。X=-25.170+3.2×增強特征+0.141×SUVmax。該模型的ROC曲線下的面積為0.918(95%CI:0.848～0.988)。用于診斷PCNSL的靈敏度70.0%，特異度97.4%，約登指數(shù)為0.674。

3 討 論

HGG與PCNSL和ΒM在臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等多個方面具有不同程度的相似性，但治療方法及預(yù)后卻截然不同。HGG和ΒM的標(biāo)準(zhǔn)治療方式以手術(shù)為主，放化療為輔，而新診斷的PCNSL患者應(yīng)接受以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[11]。因此早期明確診斷對指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后十分重要。傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)的單獨應(yīng)用存在不同成像方面的局限性，使得診斷效果并不理想，進展緩慢，往往事倍功半。多模態(tài)影像學(xué)綜合診斷理念的提出和多種成像技術(shù)融合的臨床應(yīng)用，在一定程度上實現(xiàn)了腫瘤影像信息的互補及交叉驗證[12-13]。因此本研究將PET/CT和MRI聯(lián)合使用，MRI以良好的分辨率提供了臟器的解剖形態(tài)、血供等信息；18F-FDG PET/CT 圖像分辨率較差，但可提供解剖圖像所不能替代的重要功能代謝信息，對腦腫瘤病變的定性可以達到任何單一檢查方法無法達到的高靈敏度和準(zhǔn)確性[8,14]。

本研究采用18F-FDG PET/CT與MR異機融合技術(shù)，通過ROC曲線分析視覺評估和半定量參數(shù)在HGG與PCNSL和ΒM間的聯(lián)合診斷效能。結(jié)果表明18F-FDG PET/CT與MR異機融合技術(shù)可以將HGG與PCNSL和ΒM區(qū)分開來，在PET半定量數(shù)據(jù)SUVmax和SUVmean值方面，HGG明顯低于PCNSL，同時PCNSL在MR雙倍劑量增強顯像中表現(xiàn)更加均勻；HGG與ΒM之間尚缺乏獨立影響因子，特異性較低。

18F-FDG作為目前臨床應(yīng)用最成熟的顯像劑，其代謝參數(shù)在惡性腫瘤鑒別診斷中具有重要的應(yīng)用價值。一項包含34名患者(7名PCNSL、9名HGG和18名ΒM)的18F-FDG PET/CT成像研究結(jié)果顯示，PCNSL的SUVmax、SUVmean和T/N數(shù)值均高于其他腫瘤[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCNSL對18F-FDG的攝取值SUVmax、SUVmean和T/N分別為20.95±6.75、12.49±4.32和2.12±0.92，明顯高于HGG，這與以往研究[16-17]結(jié)果一致，有助于區(qū)分HGG與PCNSL。但受高本底攝取的限制，顱內(nèi)惡性腫瘤的18F-FDG攝取值可能存在相互重疊[18]。因此，單獨利用18F-FDG PET/CT很難達到較高的鑒別準(zhǔn)確效能。

MR雙倍劑量增強掃描是經(jīng)靜脈注入含釓造影劑后再行掃描的一種影像學(xué)檢查手段，可對腫塊形態(tài)學(xué)特點進行清晰顯示，還有助于對疾病良惡性作出鑒別診斷，此外，增強掃描能夠直接反映病灶血流情況，對PET/CT代謝信息進一步補充，進而提高疾病診斷準(zhǔn)確率。Ye-Xin He等[19]研究發(fā)現(xiàn)MR成像增強模式和瘤周水腫特征可能有助于區(qū)分小腦中的HGG和PCNSL。研究表明PCNSL病灶中央很少出現(xiàn)囊變、出血、液化壞死的征象，MR增強掃描通常表現(xiàn)為均勻一致的[2]。而高級別腦膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤MR信號混雜不均、占位征象明顯，增強掃描呈明顯花環(huán)狀及結(jié)節(jié)樣異常強化影；腦轉(zhuǎn)移瘤瘤內(nèi)壞死時，囊壁常呈厚薄不均或壁結(jié)節(jié)強化[20]。本研究結(jié)果分析，將MR雙倍劑量增強與PET進行融合顯像，PET/CT半定量參數(shù)SUVmax、SUVmean與MRI增強特征的聯(lián)合模型可以作為鑒別診斷HGG與PCNSL、PCNSL和ΒM的重要獨立預(yù)測因子，AUC值分別為0.927和AUC=0.918(靈敏度87.1%，特異度85.0%；靈敏度70.0%，特異度97.4%)。

腦轉(zhuǎn)移瘤通常由原發(fā)性惡性腫瘤經(jīng)血行、淋巴、腦脊液或直接入侵顱內(nèi)形成，具有廣泛的新生血管形成，局部血腦屏障破壞，毛細(xì)血管通透性增加，常表現(xiàn)為“小結(jié)節(jié)，大水腫”征象，其中鱗癌腦轉(zhuǎn)移灶水腫表現(xiàn)更加明顯[21-22]。但本研究未明確發(fā)現(xiàn)瘤周水腫程度在ΒM與PCNSL和HGG之間的顯著差異性。這可能由于所納入腦轉(zhuǎn)移瘤患者的原發(fā)灶主要來源于肺，病理類型多為腺癌。其次，本研究中膠質(zhì)瘤患者的病理分級均為高級別，既往研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤瘤周水腫表現(xiàn)與病理分級呈正相關(guān)[23]，因此本研究結(jié)果腦膠質(zhì)瘤與腦轉(zhuǎn)移瘤間瘤周水腫的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，MRI在高軟組織分辨率的基礎(chǔ)上，對多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的檢出率遠(yuǎn)高于PET/CT[24]。既往研究結(jié)果表明，PET/CT對于腦轉(zhuǎn)移瘤小于10mm病灶檢出的敏感度和特異度低于MRI，極易出現(xiàn)漏診[25]；其顯著原因可能是CT空間分辨率較低、病灶體積較小、PET腦本底值較高等。然而在顱內(nèi)原發(fā)性和繼發(fā)性惡性腫瘤病變的鑒別診斷中，PET/CT因其對全身范圍進行掃描而發(fā)揮其獨特的影像學(xué)價值。當(dāng)明確身體其他部位有原發(fā)灶的形成時，我們應(yīng)高度懷疑腦轉(zhuǎn)移瘤的可能，這對于顱內(nèi)占位性病變的診斷、患者全身情況的了解及治療方案的選擇具有重要臨床意義。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、小樣本量的回顧性分析，因此可能存在統(tǒng)計學(xué)偏倚。其次，多發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤不同病灶間可能存在時間或空間異質(zhì)性，本研究僅對顱內(nèi)最大病灶進行測量和評估，未來還需進一步對顱內(nèi)多發(fā)病灶特征單獨分析。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 與MR雙倍劑量Βravo增強異機融合技術(shù)對HGG、PCNSL和ΒM的鑒別診斷具有重要的臨床價值。其中半定量指標(biāo)SUVmax、SUVmean和定性分析增強特征的聯(lián)合有助于區(qū)分HGG與PCNSL和ΒM。但對于HGG和ΒM之間的鑒別診斷還存在多種異質(zhì)性因素，未來可嘗試多模態(tài)MRI與PET/CT不同顯像劑之間的聯(lián)合診斷效能。