江啟貴 朱艷 劉曉玲 趙陽洋

(池州市人民醫(yī)院感染性疾病科,安徽 池州 247100)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)以乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)檢測(cè)為陽性,病程超過半年并伴有乙型肝炎典型臨床表現(xiàn)為主要特點(diǎn)。我國(guó)為肝臟疾病高發(fā)國(guó)家,其中CHB是最為常見的肝臟疾病,該病若得不到及時(shí)控制易發(fā)展為肝纖維化,最終導(dǎo)致肝硬化[1-2]。研究[3-4]指出,肝纖維化具有可逆性,通過及時(shí)治療可避免其發(fā)展至肝硬化。臨床中肝纖維化的診斷主要采用穿刺活檢,可該方式屬于侵入性檢查,部分患者無法接受。研究[5-6]指出,對(duì)CHB患者進(jìn)行肝穿刺活檢,可知曉其肝臟纖維化程度及炎癥活動(dòng)度,對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)具有較高價(jià)值。CHB的治療臨床中多采用核苷酸類藥物進(jìn)行治療,但其治療時(shí)間較長(zhǎng),極易出現(xiàn)耐藥性。恩替卡韋是近年來常用于治療乙型肝炎的藥物,其具有較好的治療效果,且耐藥性較低,現(xiàn)已成為臨床中治療急、慢性乙型肝炎常用藥物[7-9]。目前,有關(guān)恩替卡韋治療CHB研究較多,但其治療效果與活檢穿刺診斷為不同炎癥活動(dòng)度及肝纖維化程度患者的關(guān)系研究較少?；诖?本研究結(jié)合自身臨床實(shí)踐回顧性分析80例CHB患者臨床資料,旨在分析不同炎癥活動(dòng)度及肝纖維化程度患者采用恩替卡韋治療后的臨床療效與肝功能炎性指標(biāo)變化情況,以期為臨床中該病患者的治療提供幫助?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2020年6月我院收治的80例CHB患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,其中男性43例、女性37例,年齡21～62歲,中位年齡35.6歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者符合《病毒性肝炎防治方案》及《CHB防治指南》中有關(guān)病毒性肝炎與CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。②HBV檢測(cè)均為陽性。③病程超過半年。④存在典型臨床表現(xiàn)如:乏力、厭食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀。⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①3個(gè)月內(nèi)接受過抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等治療。②患有其他肝臟疾病如自身免疫性肝病、脂肪性肝炎、藥物性肝病與酒精性肝病。③患有肝癌或合并其他腫瘤。④患有心、肺、腦、腎等嚴(yán)重疾病或功能異常。⑤患有精神抑郁類疾病或長(zhǎng)期服用有關(guān)藥物。⑥存在溝通障礙,無法與醫(yī)務(wù)人員順暢交流。⑦存在造血功能障礙或貧血者。⑧治療期間自述服藥不規(guī)律者。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)檢測(cè) 肝組織活檢前1～2 d及恩替卡韋治療后48周后,進(jìn)行血清檢測(cè),抽取其清晨空腹靜脈血5 mL,離心機(jī)3 500 r/min離心10 min,離心半徑13.5 cm,完成后常規(guī)分離血清,放入-20 ℃環(huán)境中保存。使用全自動(dòng)生化分析儀(廈門海菲生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)患者肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)]。

1.2.2 肝穿刺活檢術(shù) 在超聲引導(dǎo)下,采用18 G全自動(dòng)活檢槍行經(jīng)皮肝組織活檢,取病理標(biāo)本達(dá)0.8～2.0 mm,取出后使用10%甲醛進(jìn)行固定后切片,切片行蘇木素-伊紅染色、網(wǎng)狀纖維染色與masson染色。根據(jù)2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)、肝病分會(huì)聯(lián)合制定的病毒性肝炎防治方案中所制定的肝炎肝纖維化病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],將患者肝臟炎癥活動(dòng)度分為G0～G4級(jí),等級(jí)越高表明炎癥活動(dòng)度情況越高。G0級(jí):匯管區(qū)周圍小葉內(nèi)無炎癥浸潤(rùn);G1級(jí):匯管區(qū)炎癥,小葉內(nèi)變性及少數(shù)點(diǎn)灶狀壞死;G2級(jí):匯管區(qū)輕度碎屑?jí)乃?小葉內(nèi)變性級(jí)融合壞死或存在橋接壞死;G4級(jí):患者匯管區(qū)呈現(xiàn)中毒碎屑性壞死、小葉內(nèi)橋接壞死范圍較廣,且累及多個(gè)小葉。將纖維化程度分為S0～S4期,分期越高表明纖維化越嚴(yán)重,S0期:無纖維化;S1期:匯管區(qū)纖維化明顯擴(kuò)大、局限竇周處、小葉內(nèi)均呈現(xiàn)纖維化;S2期:匯管區(qū)周圍纖維化,纖維間隔形成,小葉結(jié)構(gòu)保留;S3期:纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂,無肝硬化;S4期:早期無肝硬化。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)病理學(xué)結(jié)果將80例患者進(jìn)行炎癥活動(dòng)度分級(jí)與纖維化程度分期;比較不同炎癥活動(dòng)期與纖維化程度患者采用恩替卡韋治療后的療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn):①完全應(yīng)答:HBV DNA陰轉(zhuǎn),血清HBe-Ag/抗HBe轉(zhuǎn)換,ALT恢復(fù)至正常狀態(tài)。②部分應(yīng)答:HBV DNA陰轉(zhuǎn)或是病毒拷貝下降≥2.0l g拷貝/mL或是HBeAg陰轉(zhuǎn)。③無應(yīng)答:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效=完全應(yīng)答+部分應(yīng)答。比較不同炎癥活動(dòng)度與纖維化程度患者治療前后肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBiL)水平情況。

2 結(jié)果

2.1 患者肝組織炎癥活動(dòng)度與纖維化分級(jí)情況 根據(jù)病理結(jié)果顯示,纖維化S0期46例、 S1期19例、S2期7例、S3期7例、S4期1例;炎癥活動(dòng)度患者中G1級(jí)45例、G2級(jí)24例、G3級(jí)11例、G4級(jí)0例,見表1。

表1 患者肝組織炎癥活動(dòng)度與纖維化分級(jí)情況(n)

2.2 不同炎癥活動(dòng)度與纖維化程度患者的臨床療效情況 治療48周時(shí),S0期完全應(yīng)答共40例、S1期完全應(yīng)答共12例、S2期2例、S3期0例、S4期0例;G1級(jí)完全應(yīng)答37例、G2級(jí)11例、G3級(jí)1例;不同纖維化及炎癥分化程度患者治療48周時(shí)臨床總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2～3。

表2 不同纖維化患者臨床療效情況[n(×10-2)]

表3 不同炎癥活動(dòng)度患者臨床療效情況[n(×10-2)]

2.3 不同肝組織炎癥活動(dòng)度與纖維化分級(jí)患者治療前后肝功能情況比較 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示,不同肝組織纖維化患者肝功能,在時(shí)點(diǎn)因素、時(shí)點(diǎn)交互因素、組別因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);與治療前比較,治療后不同肝組織纖維化分期患者肝功能得到顯著下降(P<0.05);無論是治療前還是治療后不同肝組織纖維化患者均隨著纖維化分級(jí)的升高,肝功能ALT、AST、TBiL指標(biāo)也隨之升高(表4)。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示,不同炎癥分化程度患者,ALT指標(biāo)在時(shí)點(diǎn)因素、時(shí)點(diǎn)交互因素、組別因素中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),其中治療前、治療后炎癥分化程度越高其ALT水平越高;AST、TBiL指標(biāo)僅在時(shí)點(diǎn)因素中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),時(shí)點(diǎn)交互因素、組別因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);其G1、G2、G3級(jí)患者AST、TBiL指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但治療后不同炎癥分化程度患者肝功能指標(biāo)與治療前比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表4 不同肝組織纖維化分級(jí)患者治療前后肝功能情況

表5 不同炎癥活動(dòng)度患者肝功能情況

3 討論

近年來,國(guó)內(nèi)外對(duì)CHB的治療取得了較大進(jìn)展,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能是治療該病的主要原則[12-13]。CHB治療采用抗病毒治療是公認(rèn)的最主要與最根本治療措施。早期有效抗病毒治療可延緩、阻止CHB患者肝纖維化的發(fā)生[14-15]。目前,臨床中常用于抗HBV藥物中,恩替卡韋是首選藥物,其能夠抑制HBV DNA多聚酶,減少病毒復(fù)制,讓肝細(xì)胞損傷程度降到最低[16]。臨床眾多研究也指出,采用恩替卡韋治療后肝臟星狀細(xì)胞與膠原纖維合成能力下降,可有效防止肝纖維化的發(fā)生[17-18]。目前,活檢是了解肝臟組織纖維化程度與炎癥活動(dòng)度的金標(biāo)準(zhǔn),研究[19]指出,肝活檢可了解CHB患者病理特征,并根據(jù)病理特征對(duì)患者治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)。

肝纖維化與肝臟炎癥是CHB發(fā)展至肝硬化的主要因素。CHB患者自身免疫功能與HBV存在密切關(guān)系,當(dāng)HBV在體內(nèi)大量復(fù)制后,導(dǎo)致肝臟炎性因子釋放,促使肝纖維化的形成與發(fā)展[20]。研究[21]指出,HBV病毒載量過高會(huì)導(dǎo)致患者免疫失調(diào),體內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)進(jìn)一步誘使肝臟纖維化發(fā)生。恩替卡韋不僅可抑制HBV病毒復(fù)制拷貝,還有助于改善因各種因素導(dǎo)致的人體免疫失衡,促進(jìn)免疫功能正?；痆22-24]。本研究結(jié)果中肝臟炎癥活動(dòng)度為G1級(jí)、肝纖維化為S0期患者的治療有效率明顯高于其他等級(jí)患者,這表明慢性肝炎患者炎癥活動(dòng)度與纖維化等級(jí)越低,患者預(yù)后越好。這應(yīng)該是患者肝臟炎癥與纖維化程度較輕,在服用恩替卡韋后HBV病毒得到了抑制,病毒對(duì)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞刺激減少,HBV與炎癥因子之間相互促進(jìn)作用下降,纖維化得到改善所致。

肝功能是評(píng)價(jià)CHB患者治療效果的主要指標(biāo)之一。本研究表明不同肝纖維程度及不同炎癥活動(dòng)度的患者在治療后,肝功能ALT、AST、TBiL均較治療前明顯降低,但治療前肝纖維化程度及炎癥活動(dòng)度越高,治療后相關(guān)肝功能ALT、AST、TBiL也較高,呈線性增高。這與患者自身疾病程度有關(guān),因纖維化程度及肝臟炎癥程度越高表明患者肝功能損害越嚴(yán)重,當(dāng)患者治療后肝功能得到改善,但因纖維化程度及肝臟炎癥程度過深,肝功能改善程度可能較為緩慢。臨床中多類研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[25]。但本研究樣本量較少,僅納入80例患者,根據(jù)其肝臟活檢結(jié)果進(jìn)行分組,不同分組患者間差異過于接近或是過大,可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。另外,本研究為回顧性分析,無法獲知患者在治療期間是否因其他因素導(dǎo)致肝功能出現(xiàn)異常。因此,后續(xù)還需臨床中前瞻性大樣本量進(jìn)行分析。但同樣不同炎癥活動(dòng)度患者,治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與治療前比較,明顯下降。這證明服用恩替卡韋后患者肝功能得到明顯改善,這對(duì)患者治療的開展具有幫助。

4 結(jié)論

采用恩替卡韋治療不同肝纖維化程度及不同炎癥活動(dòng)度的CHB患者均有效,可有效改善患者肝功能,但纖維化程度越高,患者預(yù)后相對(duì)較差,炎癥活動(dòng)度等級(jí)越低患者預(yù)后越好。