李夢琪，劉繁榮，郭新建，朱 敏，劉彥花，王歡歡，白 玉，常凱旋

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.榆林市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 榆林 719000）

慢性乙型肝炎[1]（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）長期不間斷感染造成的慢性肝臟疾病，起病隱匿，早中期臨床癥狀不顯著，HBV不間斷感染和復(fù)制會使肝臟發(fā)生不同程度的肝纖維化，不治或誤治可發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或肝癌。核苷酸類（NAs）[2]藥物恩替卡韋是目前治療CHB的一線抗病毒藥物，可有效阻止乙型肝炎病毒復(fù)制，持續(xù)性減少病毒載量，延緩疾病進(jìn)展。恩替卡韋[3]作為核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)，但無法完全阻斷肝纖維化的進(jìn)展。肝纖維化在中醫(yī)里屬于 “脅痛”“積聚”范疇，有氣滯濕阻、血瘀痰阻、肝郁脾虛等證型。本研究主要討論苦菜膏結(jié)合恩替卡韋診治肝郁脾虛型慢乙肝肝纖維化患者的治療效果，旨在豐富CHB的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月就診于榆林市中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診的60例患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足慢性乙型肝炎肝纖維化西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)肝郁脾虛證辨證要點(diǎn)，據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對照組，各30例。觀察組年齡20～70歲，平均年齡（45.70±12.94）歲，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年；對照組年齡20～70歲，平均年齡（45.90±12.80）歲，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究已通過榆林市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核（倫理號：YLZYYLL-2022-014）。受試患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)診斷慢性乙型肝炎，以《肝纖維化診斷及治療共識》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)診斷肝纖維化，7.40 kPa＜患者肝臟硬度值（LSM）＜10.0 kPa。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[6]中肝郁脾虛肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)合臨床。主癥見脅肋脹滿疼痛，納食減少，脘腹痞塞脹悶不舒，大便異常，次癥見神疲乏力，面色萎黃，舌脈：舌質(zhì)淡有齒痕，苔白膩或舌紅少苔，脈細(xì)弦或沉弦。具備2項(xiàng)主癥及1項(xiàng)次證，舌脈符合者即可診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合慢性乙型肝炎肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合中醫(yī)肝郁脾虛證；3）符合抗病毒治療指征[7]；4）肝纖4項(xiàng)檢查均有肝纖維化；5）年齡20～70歲，性別不限；6）了解治療過程并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他肝病、明確診斷肝硬化或伴嚴(yán)重并發(fā)癥；2）慢加急性（亞急性）肝衰竭者；3）使用過抗乙肝病毒藥物、免疫抑制劑及抗肝纖維化藥物的患者；4）有嚴(yán)重復(fù)雜的基礎(chǔ)性疾病者；5）過敏體質(zhì)對中藥不耐受的患者；6）有精神疾病病史者。

1.4 治療方法

對照組口服恩替卡韋（福建廣生唐藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20110172），每次0.5 mg，每日1次，每日晚上空腹服用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服苦菜膏，藥物組成：敗醬草2 000 g，生黃芪1 000 g，大棗1 000 g，加入蜂蜜500 g濃縮為膏（糖尿病患者用木糖醇500 g）而成，每次10 g，每日2次，早中晚餐后服用。此膏劑由榆林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科供給。2組均連續(xù)治療48周。

1.5 療效的判定標(biāo)準(zhǔn)[8]

顯效：臨床癥狀顯著減輕，肝纖維化、肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)；有效：臨床癥狀有所減輕，肝纖維化、肝功能指標(biāo)明顯改善；無效：臨床癥狀未改善，肝纖維及肝功能指標(biāo)無明顯變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前后血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)4項(xiàng)、血清肝臟功能[總膽紅素（TBil）、ALT、AST]、LSM、HBV-DNA及HBeAg陰轉(zhuǎn)率、中醫(yī)癥候療效。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，其中計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，當(dāng)計量資料服從正態(tài)分布時，2組患者自身前后比較用配對樣本t檢驗(yàn)，2組間的治療比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊）或t'檢驗(yàn)（方差不齊），計量資料不符合正態(tài)分布采用U檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清肝臟纖維化指標(biāo)4項(xiàng)比較

見表1。

表1 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)4項(xiàng)結(jié)果比較（±s ，n= 30）

表1 2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)4項(xiàng)結(jié)果比較（±s ，n= 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間HA/（ng·mL-1） LN/（ng·mL-1）PC-III/（μg·mL-1） IV-C/（μg·mL-1）對照組治療前254.5±32.6471.73±16.3546.92±8.9456.54±12.05治療后114.7±27.31#31.86±7.28#34.36±6.01#32.77±6.68#觀察組治療前254.5±32.6071.70±16.3246.90±8.9256.52±12.03治療后76.49±13.30#△25.54±10.54#△20.62±4.08#△22.08±4.16#△

2.2 2組治療前后血清學(xué)肝功能比較

見表2。

表2 2組治療前后血清學(xué)肝功能比較（±s ，n= 30）

表2 2組治療前后血清學(xué)肝功能比較（±s ，n= 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1）TBil /（μmol·L-1） LSM/KPa對照組治療前61.5±24.7056.10±21.6126.86±13.098.15±0.95治療后25.0±0.36#25.65±10.10#20.71±7.89#6.50±0.45#觀察組治療前61.5±24.6756.08±21.5926.80±13.038.14±0.94治療后20.1±7.61#△22.62±7.08#△17.45±6.08#△3.45±0.38#△

2.3 2組治療后病毒學(xué)指標(biāo)比較

見表3。

表3 2組治療后病毒學(xué)指標(biāo)比較 %

2.4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較

見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較（±s ，n = 30） 分

表4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較（±s ，n = 30） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間脅痛倦怠乏力食少納呆脘腹脹滿對照組治療前3.57±0.573.15±0.573.03±0.703.97±0.62治療后2.97±0.50#2.80±0.40#2.34±0.61#2.89±0.32#觀察組治療前3.58±0.593.14±0.563.04±0.752.99±0.64治療后1.80±0.23#△1.40±0.21#△1.57±0.34#△1.85±0.30#△

2.5 2組臨床療效比較

見表5。

表5 2組臨床療效比較 例（%）

3 討論

全世界感染HBV的患者約有2.4億，其中我國約有9 700萬人，是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，其中大約有2 000～3 000萬是慢性乙型肝炎患者[9]。慢性乙型肝炎指HBV不間斷的反復(fù)感染造成的慢性肝臟炎癥性疾病，病毒的持續(xù)感染除了引起炎癥反應(yīng)，肝纖維化也是一大組織學(xué)特點(diǎn)，是指肝臟受到損傷后引起肝星狀細(xì)胞的激活和增殖，造成由膠原、蛋白多糖和糖蛋白等物質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)的過量沉積與異常分布，使肝臟表面形成疤痕式組織代替正常肝臟組織，使得肝臟代謝、合成、排毒及免疫等正常功能受到影響[10]。肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化或肝癌發(fā)展的一個中心環(huán)節(jié)，以慢性乙型肝炎為誘因引起肝硬化的年發(fā)生率約為2%～10%，由此可見最大程度的抗肝纖維化，可顯著降低與乙肝相關(guān)的肝硬化的發(fā)生率，延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后以減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CHB治療以病因治療抗病毒為主，一線藥物恩替卡韋通過阻斷病毒的啟動、轉(zhuǎn)錄而抑制病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制，可為受損的肝細(xì)胞修復(fù)提供時間，抑制肝纖維化的發(fā)展或逆轉(zhuǎn)，但不足之處就是肝纖維化形成的主要原因是肝星狀細(xì)胞的激活，繼而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，但肝星狀細(xì)胞還可以通過旁分泌機(jī)制激活，也可合成分泌因子自我激活，一旦激活啟動，即使沒有誘因，肝纖維化進(jìn)程仍可繼續(xù)，所以部分患者在服藥治療后仍會出現(xiàn)纖維化進(jìn)展，因此還需要在抗病毒的基礎(chǔ)上專門進(jìn)行抗肝纖維化治療[11]。由于肝纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及的細(xì)胞因子及通路眾多，故目前尚未研制出有靶向作用的抗纖維化西藥，而中醫(yī)由于獨(dú)特的診療優(yōu)勢和中藥復(fù)雜的成分被驗(yàn)證有多靶向治療作用，在抗肝纖維化方面效果明顯[12]。

CHB根據(jù)癥狀和體征可屬于中醫(yī)“脅痛”“積聚”等范疇[13]。中醫(yī)認(rèn)為本病主要與正氣不足，又受到濕熱疫毒內(nèi)襲有關(guān)，因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)，長期使得肝絡(luò)受損，臟腑失和，引起“濕熱互結(jié)證”，濕熱阻滯氣機(jī)影響到肝臟則表現(xiàn)出肝臟疏泄功能失司，而肝病傳脾，所以脾胃運(yùn)化功能也失常，最終形成“肝郁脾虛證”的臨床表現(xiàn)?？傮w來說本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證為其病性。故治療需祛濕熱毒邪和扶正同時進(jìn)行。劉繁榮認(rèn)為肝木主疏泄，司藏血，喜調(diào)達(dá)惡抑郁，脾土司運(yùn)化，是氣血生化之源，而木克土，肝郁日久必影響脾胃運(yùn)化功能，導(dǎo)致氣血生成不足，正氣虧損，機(jī)體免疫力降低，而肝郁氣滯又會影響到體內(nèi)血液、津液的運(yùn)行，而血液津液運(yùn)行不暢日久成濕成熱又會加重肝郁脾虛之證，若治療不當(dāng)，失調(diào)陰陽，則會進(jìn)入正氣愈虛，邪毒愈盛的虛損生積的惡性循環(huán)中，故在“本虛標(biāo)實(shí)”的病理基礎(chǔ)上歸納總結(jié)出扶正祛邪兼并的經(jīng)驗(yàn)方苦菜膏治療肝郁脾虛證肝纖維化。

苦菜膏由敗醬草、生黃芪、大棗及蜂蜜濃縮為膏。方中敗醬草又別稱苦菜，是君藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》具有清熱解毒，祛瘀止痛的作用。敗醬草含有多種化學(xué)成分如黃酮類、三萜皂苷類、甾醇類等，有疏通毛細(xì)膽管、消退肝細(xì)胞炎癥以促進(jìn)肝細(xì)胞再生和阻止肝細(xì)胞變性等抑制肝纖維化發(fā)展的作用。補(bǔ)一身之氣的黃芪是臣藥，性甘，微溫，歸脾肺兩經(jīng)。有健脾益氣扶正、生津養(yǎng)血、行滯托毒排膿的功效，與君藥敗醬草相輔相成，有祛邪不傷正，扶正使邪去之妙。在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)黃芪[14]可調(diào)控肝纖維化大鼠肝組織中p38MAKP信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制致纖維因子的表達(dá)，從而抑制肝纖維的形成。大棗和蜂蜜為佐，增強(qiáng)正氣。其中大棗[15]補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大棗藥理活性廣泛，有修復(fù)肝損傷、增強(qiáng)免疫力的作用。蜂蜜性甘，味平，入大腸肺脾經(jīng)，有補(bǔ)中、止痛及解毒之功效，當(dāng)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)蜂蜜可以在提高人體的新陳代謝方面發(fā)揮重要作用，還可增加肝糖的儲備能力，以滋潤之質(zhì)保護(hù)肝臟，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，提高身體本身抗感染的能力[16]。縱觀全方，用藥巧妙，配伍恰當(dāng)，一瀉一補(bǔ)，有扶正祛邪之妙。同時制為膏劑起到穩(wěn)攻緩補(bǔ)的治療效果。

肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝臟穿刺組織學(xué)活檢，但由于有創(chuàng)性、觀察者誤差和不方便動態(tài)觀察及價格昂貴等原因，臨床接受度低。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，血清生物標(biāo)志物聯(lián)合影像學(xué)瞬時彈性成像（TE）技術(shù)因?yàn)榭刹僮餍詮?qiáng)，價格合理等優(yōu)勢已被廣泛應(yīng)用于臨床。估計肝纖維化嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)有直接指標(biāo)和間接指標(biāo)：直接指標(biāo)是指由肝星狀細(xì)胞（HSC）活化產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的代謝產(chǎn)物有層黏連蛋白（LN）、III型前膠原（PC-III）、透明質(zhì)酸（HA）及IV型膠原（Ⅳ-C），動態(tài)觀察其變化可判斷肝纖維化程度；間接指標(biāo)指體現(xiàn)肝功能水平的血清指標(biāo)，比如大部分存在于肝細(xì)胞中的ALT及部分存在于肝臟中的AST，其二者可最早反應(yīng)肝細(xì)胞的損害程度，TBil可代表肝細(xì)胞的代謝能力，血中總膽紅素含量與肝細(xì)胞損害程度呈正相關(guān)[17-18]。瞬時彈性成像（TE）[19-20]是一種檢測肝纖維化的技術(shù)，簡便無創(chuàng)是其特點(diǎn)，超聲波測量剪切波在肝臟組織中的傳播速度，然后把剪切波速度轉(zhuǎn)化計算成LSM而判斷肝纖維化的嚴(yán)重程度的。此次臨床研究結(jié)果顯示，2組治療后 LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平及LSM均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后均低于對照組（P＜0.05）。表明苦菜膏有抗肝纖維化作用。本研究結(jié)果還顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。2組治療后 ，ALT、AST及TBil均降低（P＜0.05），且治療后觀察組ALT、AST、TBil均低于對照組（P＜0.05）。2組治療后癥候積分均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后脅痛、乏力、納差、脘腹脹滿積分均低于對照組（P＜0.05）。觀察組48周的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比對照組高（P＜0.05）。表示苦菜膏結(jié)合抗病毒藥物恩替卡韋在改善肝臟功能、臨床癥狀、抑制HBV DNA復(fù)制方面比單一使用抗病毒藥物有一定的優(yōu)勢。

由此可見，苦菜膏聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛CHB可以取得較滿意的臨床效果，可改善肝臟功能，明顯減輕臨床癥狀，具有臨床推廣意義。目前劉繁榮肝病研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行關(guān)于苦菜膏通過谷氨酸受體-5增強(qiáng)NK細(xì)胞毒性抑制肝星狀細(xì)胞活化防治肝纖維進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究，為進(jìn)一步證明苦菜膏有抗肝纖維化作用提供科學(xué)依據(jù)。