原鵬波 周文君 吳天晨 尹韶華 楊靜 魏瑗 趙揚(yáng)玉

單絨毛膜雙羊膜囊(monochorionic diamniotic,MCDA)雙胎是一種特殊類(lèi)型的單卵雙胎,其主要特征為兩胎兒共用一個(gè)胎盤(pán),絕大多數(shù)胎盤(pán)內(nèi)存在廣泛的血管吻合,由于兩個(gè)胎兒的血流動(dòng)力學(xué)不平衡及胎盤(pán)分占比例不均從而可能出現(xiàn)雙胎輸血綜合征(twin to twin transfusion syndrome,TTTS)、選擇性胎兒生長(zhǎng)受限(selective intrauterine growth restriction, sIUGR)、動(dòng)脈反向序列灌注(twin reversed arterial perfusion syndrome,TRAPs)、雙胎貧血-多血質(zhì)序列征(twin anemia-polycythemia sequence,TAPS)等并發(fā)癥,導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡、極早期早產(chǎn)或嚴(yán)重的新生兒并發(fā)癥,圍產(chǎn)兒死亡率是單胎妊娠的4倍[1]。多胎妊娠減胎術(shù)可改善上述并發(fā)癥的胎兒預(yù)后。由于MCDA雙胎存在胎盤(pán)之間血管吻合支,減胎手術(shù)不宜使用心臟內(nèi)注射氯化鉀,通常使用射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,MWA)等熱凝固方法或機(jī)械性的胎兒鏡下臍帶結(jié)扎術(shù)(umbilical cord ligation,UCL)進(jìn)行減胎。無(wú)論何種減胎方式,總的胎兒存活率約為61%～79.1%[2-8]。理論上,在一胎死亡后,宮內(nèi)擁擠環(huán)境得以改善,保留胎兒可能更有機(jī)會(huì)從母體胎盤(pán)吸收營(yíng)養(yǎng),但在臨床實(shí)踐中也觀察到保留胎兒繼發(fā)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前,關(guān)于MCDA減胎術(shù)后保留胎兒在宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況的研究較少。本研究回顧性分析2016—2020年在北京大學(xué)第三醫(yī)院行選擇性減胎術(shù)的MCDA雙胎孕婦資料,并匹配同期單胎妊娠及未干預(yù)的MCDA雙胎孕婦資料,比較其在妊娠中晚期的胎兒生物學(xué)指標(biāo)、圍產(chǎn)期結(jié)局,以期明確保留胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育情況,為臨床咨詢(xún)提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究以2016年1月至2020年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院行選擇性減胎術(shù)的MCDA雙胎妊娠孕婦作為MCDA雙胎減胎組,利用傾向性評(píng)分匹配方法,按照孕婦年齡、受孕方式、是否合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血糖等因素,匹配分娩日期相近(前后不超過(guò)30 d)的單胎以及未干預(yù)的MCDA雙胎妊娠孕婦作為兩個(gè)對(duì)照組。為獲得足夠數(shù)量的對(duì)照組,本研究設(shè)置匹配比例為1∶3,當(dāng)符合要求的對(duì)照數(shù)量不足時(shí),個(gè)別病例將匹配比例降低至1∶2或1∶1,傾向性評(píng)分匹配的卡鉗值設(shè)置為0.02,使匹配后的三組孕婦年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,受孕方式及母體合并癥(是否合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血糖)均一致。

所有MCDA雙胎均在早孕期超聲診斷絨毛膜性,判斷方法為:孕6～8周超聲顯示1個(gè)孕囊、2個(gè)胎芽,孕11～13周超聲未見(jiàn)“雙胎峰”。MCDA雙胎減胎組為在本院通過(guò)MWA法或RFA法減滅一胎,減胎指征包括:TTTS、sIUGR、TRAPs、TAPS、雙胎之一畸形等胎兒指征,以及因母體瘢痕子宮、高齡、經(jīng)濟(jì)困難等要求減胎的非胎兒指征?？紤]到既往研究顯示前述兩種減胎方式在保留胎兒總體生存率及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面無(wú)明顯差異[10],故本文不區(qū)分減胎方法,合并分析。

二、數(shù)據(jù)收集

1.一般資料:收集孕婦年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、是否輔助生殖助孕(assisted reproductive technology,ART)、產(chǎn)次、妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder in pregnancy,HPD)、妊娠期高血糖(hyperglycemia in pregnancy)及減胎孕婦的減胎孕周(gestational age at procedure,GA at procedure)。

2.孕期超聲監(jiān)測(cè)的胎兒生物指標(biāo):收集胎兒頭圍(head circumference,HC)、腹圍(abdominal circumstance,AC)、雙頂徑(biparietal diameter,BPD)、股骨長(zhǎng)(femur length,FL)及估測(cè)胎兒重量(estimated fetal weight,EFW)。所有孕婦均在12～13+6周進(jìn)行首次生物學(xué)指標(biāo)超聲監(jiān)測(cè),單胎孕婦在22～23+6周、30～33+6周、36～38+6周分別復(fù)測(cè),MCDA雙胎自16～18周開(kāi)始每2周復(fù)測(cè),減胎術(shù)后每2～4周復(fù)測(cè)。

3.妊娠結(jié)局:收集新生兒是否活產(chǎn)、是否發(fā)生未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes,PPROM)、分娩方式、產(chǎn)后出血、分娩孕周、新生兒出生體重、低出生體重(low birth weight,LBW)、極低出生體重(very low birth weight,VLBW)、超低出生體重(extremely low birth weight,ELBW)、小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、巨大兒、是否轉(zhuǎn)入NICU。

4.產(chǎn)后出血的診斷標(biāo)準(zhǔn):胎兒娩出后24 h內(nèi),陰道分娩者出血量≥500 mL,剖宮產(chǎn)者≥1 000 mL;小于胎齡兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:同胎齡出生體重<第10百分位數(shù)的新生兒,參照值引自李輝等[11]2020年的研究。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用隨機(jī)效應(yīng)模型聯(lián)合立方樣條建立胎兒生長(zhǎng)曲線,單胎妊娠和減胎孕婦使用二水平模型(水平1是超聲檢查,水平2是每名孕婦),未干預(yù)孕婦使用三水平模型(水平1是超聲檢查,水平2是雙胎中的每一個(gè)胎兒,水平3是每名孕婦)。在立方樣條中設(shè)置3個(gè)節(jié)點(diǎn),分別位于聲檢查孕周(12至40+6周)的第25、第50和第75百分位數(shù)處。擬合的三個(gè)生長(zhǎng)曲線模式之間的比較,使用似然比檢驗(yàn)(likelihood ratio test,LRT)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、一般資料分析

2016年1月至2020年12月,共收集資料完整的單胎孕婦25 304例(胎兒存活25 296例),MCDA雙胎孕婦810例,其中685例未進(jìn)行減胎的MCDA雙胎孕婦(至少一胎兒存活者631例),其余125例符合減胎術(shù)指征行減胎術(shù),術(shù)后保留胎兒存活者85例,活產(chǎn)率68%,為MCDA雙胎減胎組。通過(guò)1∶1～1∶3匹配,最終納入單胎妊娠孕婦171例作為單胎對(duì)照組、未減胎的MCDA雙胎孕婦 165例作為雙胎對(duì)照組。各組的孕婦一般資料詳見(jiàn)表1,各組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。其中,MCDA雙胎減胎組的減胎孕周為(20.5±3.7)周。

表1 三組孕婦一般資料分析[M(P25～P75)Table 1 General characteristics of pregnant women [M(P25-P75)]

二、孕期超聲胎兒生物學(xué)指標(biāo)結(jié)果比較

將三組孕婦的所有孕期超聲胎兒生物學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)(監(jiān)測(cè)頻率如前所述)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,并將這些數(shù)據(jù)通過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化,使用隨機(jī)效應(yīng)模型聯(lián)合立方樣條建立胎兒生長(zhǎng)曲線(見(jiàn)圖1)。似然比檢驗(yàn)顯示,單胎對(duì)照組的EFW、AC、FL、BPD及HC均大于MCDA雙胎減胎組和雙胎對(duì)照組,MCDA雙胎減胎組的AC大于雙胎對(duì)照組(P均<0.001),其余指標(biāo)與雙胎對(duì)照組無(wú)明顯差異(P均>0.05),即減胎組除AC以外的各項(xiàng)胎兒生物學(xué)指標(biāo)均與未干預(yù)的雙胎對(duì)照組無(wú)明顯差異。圖1中所示的減胎組與雙胎對(duì)照組的EFW、FL、BPD及HC差異非常小,曲線幾乎重合。在所建立的胎兒生長(zhǎng)曲線中,選擇32周(極早產(chǎn)的臨界孕周)和37周(早產(chǎn)臨界孕周)兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行展示,詳見(jiàn)表2。

圖1 胎兒宮內(nèi)發(fā)育的頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)及估測(cè)胎兒體重趨勢(shì)圖Figure 1 Trends in fetal HC、AC、BPD、FL and EFW during intrauterine development

表2 三組孕婦不同孕周超聲測(cè)量胎兒生物指標(biāo)對(duì)比[M(P25～P75)]Table 2 Comparisons of fetal bio-indicators in different gestational age under ultrasound [M(P25-P75)]

三、圍產(chǎn)期結(jié)局比較

MCDA雙胎減胎組有10.6%發(fā)生PPROM,介于單胎對(duì)照組(3.5%)和雙胎對(duì)照組(15.2%)之間,但與二者相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P′分別為0.023及0.319)。MCDA雙胎減胎組的剖宮產(chǎn)比例(52.9%)顯著低于雙胎對(duì)照組(86.1%,P′<0.001),與單胎對(duì)照組(39.2%)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P′=0.037)。

MCDA雙胎減胎組的分娩孕周為(37.1±2.7)周早于單胎對(duì)照組(38.8±2.2)周而晚于雙胎對(duì)照組(34.0±2.8)周,且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′均<0.001)。MCDA雙胎減胎組在32周和34周之前的早產(chǎn)比例(5.9%和11.8%)低于雙胎對(duì)照組(21.8%和46.7%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′=0.001和P′<0.001),但與單胎對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P′=0.378和P′=0.037)。MCDA雙胎減胎組在37周前的早產(chǎn)比例(30.6%)低于雙胎對(duì)照組(78.8%)而高于單胎對(duì)照組(7.6%),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′均<0.001)。三組孕婦在產(chǎn)后出血比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085)。詳見(jiàn)表3。

表3 三組孕婦圍產(chǎn)期結(jié)局比較[例(%)]Table 3 Perinatal outcomes [n(%)]

MCDA雙胎減胎組的新生兒出生體重(2 771.4±673.5)g大于雙胎對(duì)照組(1 955.4±635.2)g,但小于單胎對(duì)照組(3 193.7±588.2)g,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′ 均<0.001)。MCDA雙胎減胎組新生兒為L(zhǎng)BW比例(21.2%)介于單胎對(duì)照組(4.1%)和雙胎對(duì)照組(52.5%)之間,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′ 均<0.001),VLBW比例(5.9%)低于雙胎對(duì)照組(18.4%,P′=0.005),而與單胎對(duì)照組(2.3%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P′=0.147),ELBW比例與單胎對(duì)照組和雙胎對(duì)照組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P′=0.613和P′=0.034);MCDA雙胎減胎組新生兒為SGA比例(16.5%)高于單胎對(duì)照組(4.7%,P′=0.002),但與雙胎對(duì)照組(27.0%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′=0.045);MCDA雙胎減胎組新生兒為巨大兒比例(1.2%)與單胎對(duì)照組(5.8%)及雙胎對(duì)照組(0.3%)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′=0.083和P′=0.305)。MCDA雙胎減胎組新生兒轉(zhuǎn)NICU比例(34.1%)高于單胎對(duì)照組(13.5%)而低于雙胎對(duì)照組(65.9%),且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P′ 均<0.001)。詳見(jiàn)表4。

表4 三組新生兒結(jié)局比較[例(%)]Table 4 Neonatal outcomes [n(%)]

討 論

本研究回顧性分析了MCDA雙胎經(jīng)射頻消融或微波消融減胎術(shù)后的妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局。本研究中減胎組的活產(chǎn)率為68%,與國(guó)內(nèi)外既往文獻(xiàn)報(bào)道相接近(61%～79.1%)[2-8]。保留胎兒術(shù)后胎死宮內(nèi)是最常見(jiàn)的手術(shù)并發(fā)癥,絕大多數(shù)發(fā)生于術(shù)后1～2周,在本研究中97.5%(39/40)發(fā)生在術(shù)后24～48 h,與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[6-8]。胎死宮內(nèi)的確切機(jī)制尚不明確,猜測(cè)可能與消融手術(shù)中臍帶血管阻斷不完全導(dǎo)致保留胎兒血液經(jīng)過(guò)壓力差快速充盈至胎盤(pán)及減胎胎兒體內(nèi)、造成保留胎兒循環(huán)血容量急速減少有關(guān)[12]。胎死宮內(nèi)的發(fā)生率可能與減胎指征有一定關(guān)系,Wang等[5]研究認(rèn)為,因TTTS-Ⅳ期進(jìn)行減胎的胎兒總體存活率最低,而因胎兒腹壁缺損及Ⅲ型sIUGR進(jìn)行減胎的術(shù)后24 h內(nèi)胎兒死亡率可高達(dá)40%。

在臨床實(shí)踐中,減胎術(shù)后保留胎兒在安全度過(guò)術(shù)后48 h及術(shù)后2周之后,孕期的超聲監(jiān)測(cè)頻率并沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論,多數(shù)參考普通單胎的產(chǎn)檢策略。減胎術(shù)后隨著胎兒停止發(fā)育和逐漸吸收,宮內(nèi)擁擠狀態(tài)得到緩解,理論上另一胎兒可能更有機(jī)會(huì)從母體胎盤(pán)吸收營(yíng)養(yǎng),甚至出現(xiàn)生長(zhǎng)追趕現(xiàn)象(該現(xiàn)象在出生之后更為明顯)。但從本研究結(jié)果看來(lái)并非如此。通過(guò)對(duì)胎兒超聲生物學(xué)指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn),本研究中保留胎兒在減胎之后的生長(zhǎng)發(fā)育整體上與雙胎對(duì)照組的生長(zhǎng)曲線幾乎一致,頭圍、雙頂徑、股骨長(zhǎng)及估測(cè)胎兒體重的擬合曲線均與雙胎對(duì)照組幾乎完全貼合,僅在胎兒腹圍這一指標(biāo)與雙胎對(duì)照組有顯著差異,并向單胎對(duì)照組有一定趨近。這個(gè)結(jié)果表明,保留胎兒的整體生長(zhǎng)趨勢(shì)并未因減胎而發(fā)生變化,既沒(méi)有逐漸接近于普通單胎的生長(zhǎng)曲線,也沒(méi)有表現(xiàn)出比雙胎更明顯的生長(zhǎng)受限。因此,MCDA雙胎的兩個(gè)胎兒無(wú)論是否經(jīng)歷減胎,其在宮內(nèi)獲得的營(yíng)養(yǎng)均較普通單胎低,不會(huì)因減胎這一因素改變其原有生長(zhǎng)曲線。Rao等人報(bào)道MCDA雙胎孕婦經(jīng)RFA減胎后保留胎兒中小于胎齡兒的比例為33.3%(4/12)[13],顯著高于本研究結(jié)果的16.5%,可能與其樣本量較少(僅12例)相關(guān)。需要注意的是,不同研究可能對(duì)小于胎齡兒的診斷采用了不同的標(biāo)準(zhǔn),可能會(huì)對(duì)結(jié)果有一定影響。

在獲得活產(chǎn)新生兒的孕婦中,減胎組的分娩孕周均值為37.14周,顯著早于單胎對(duì)照組的38.84周而晚于雙胎對(duì)照組的33.99周,與既往文獻(xiàn)報(bào)道的35～38周相符合[3, 7, 13-16];減胎組<34周早產(chǎn)的比例為11.8%,與單胎對(duì)照組的4.7%無(wú)明顯差異,顯著低于雙胎對(duì)照組的46.7%,與Rao等研究中比例14.3%相近[13];<37周早產(chǎn)的比例為30.6%,顯著高于單胎對(duì)照組的7.6%、低于雙胎對(duì)照組的78.8%,與既往報(bào)道中發(fā)生率28.6%～34.8%相符合[5, 13]。雙胎早產(chǎn)的原因可分為自發(fā)性早產(chǎn)(胎膜完整早產(chǎn)與胎膜早破)和醫(yī)源性早產(chǎn)。本研究選擇對(duì)照組時(shí),已對(duì)妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血糖、輔助生殖助孕等因素進(jìn)行了匹配,消除了這些背景因素可能引起醫(yī)源性早產(chǎn)的干擾,但雙胎妊娠本身可能導(dǎo)致的宮腔過(guò)度擴(kuò)張、宮頸機(jī)能不全等自發(fā)性早產(chǎn)相關(guān)高危因素更可能是引起三組孕婦分娩孕周顯著差異的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,減胎手術(shù)在一定程度上改變了這個(gè)要素,延緩了子宮肌纖維的過(guò)度拉長(zhǎng)和宮頸擴(kuò)張,在一定程度上也降低了PPROM的發(fā)生率(15.2% 降低至10.6%),從而使得該組孕婦的分娩孕周介于另外兩個(gè)對(duì)照組之間。另外,本研究中減胎組的PPROM比例低于既往文獻(xiàn)報(bào)道(16.7%～25.7%)[14, 17-18],原因考慮可能為研究樣本不同導(dǎo)致的選擇偏倚(本研究選取的研究對(duì)象均為減胎后保留胎兒存活的病例,已排除了術(shù)后早期胎死宮內(nèi)流產(chǎn)的病例)。

新生兒出生體重與分娩孕周及宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)。MCDA雙胎減胎組的存活兒出生體重均值為2 771.4 g,與既往研究中MCDA雙胎減胎后存活兒出生體重中位數(shù)2 662～3 075 g[5, 19]相近。在本研究中,MCDA雙胎減胎組的新生兒出生體重顯著低于單胎對(duì)照組的均值3 193.7 g而高于雙胎對(duì)照組的1 955.4 g,這與前述三組的分娩孕周的差異是相符的。與之相對(duì)應(yīng),MCDA雙胎減胎組的低出生體重兒、小于胎齡兒比例(分別為21.2%、16.5%)也明顯高于單胎對(duì)照組(分別為4.1%、4.7%),低于雙胎對(duì)照組(分別為52.5%和27.0%)。但如果分娩孕周更小、出生體重低于1 500 g,則三組之間的差異將變得越小,孕周對(duì)于出生體重的影響權(quán)重將更大。

在本研究中,減胎術(shù)后新生兒轉(zhuǎn)入NICU比率為34.1%,顯著高于單胎對(duì)照組的13.5%而低于雙胎對(duì)照組的65.9%。Rao等人[13]報(bào)道MCDA孕婦經(jīng)RFA減胎后保留胎兒轉(zhuǎn)NICU比例為30%,與本研究基本相符。本研究中,減胎術(shù)后的早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于單胎對(duì)照組、低于雙胎對(duì)照組,與轉(zhuǎn)NICU的比例一致,轉(zhuǎn)入NICU的新生兒可能合并其他原因,需進(jìn)一步探討,本研究中未涉及。Sandal等人報(bào)道其醫(yī)院新生兒轉(zhuǎn)NICU總體比例為 9.7%[20],Rozdarz等人研究結(jié)果示單胎妊娠轉(zhuǎn)NICU總體比例為11.9%[21],均低于本研究結(jié)果。

本研究中使用一般資料(包括孕婦年齡、受孕方式、是否合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血糖等因素)對(duì)MCDA雙胎減胎組和對(duì)照組進(jìn)行了匹配,盡可能削弱了上述因素對(duì)胎兒宮內(nèi)發(fā)育、孕婦圍產(chǎn)期結(jié)局及新生兒結(jié)局的影響,但孕期其他因素(如合并自身免疫性疾病)也可能對(duì)這些結(jié)局產(chǎn)生影響,本研究并為對(duì)其進(jìn)行分析,為本研究不足之處,需后續(xù)繼續(xù)研究分析。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,MCDA雙胎減胎后保留胎兒的活產(chǎn)率與近期的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相當(dāng)。減胎術(shù)后保留胎兒的生長(zhǎng)趨勢(shì)同未減胎的MCDA雙胎無(wú)明顯差異,其圍產(chǎn)結(jié)局主要與是否發(fā)生胎膜早破、早產(chǎn)有關(guān)。與未減胎的MCDA雙胎孕婦相比,減胎術(shù)后存活新生兒的早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒和轉(zhuǎn)NICU比例有一定程度降低,但與普通單胎相比仍較高,因此這一人群更應(yīng)獲得產(chǎn)科醫(yī)師的關(guān)注,不應(yīng)將其視為正常單胎妊娠進(jìn)行處理,必要時(shí)增加產(chǎn)檢、超聲檢查頻率,更早進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)檢查,加強(qiáng)孕期宣教,發(fā)現(xiàn)異常情況積極處理,盡可能改善新生兒結(jié)局。