王小芊，秦侃*（1.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，合肥 230061；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061）

癌癥是全球主要死亡原因之一，根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心報(bào)告，2020年全球新增癌癥患者約為1930萬(wàn)例，因癌癥死亡人數(shù)近1000萬(wàn)例，是全球健康負(fù)擔(dān)的主要構(gòu)成部分之一[1]。癌癥患者常常伴有營(yíng)養(yǎng)不良，且術(shù)后容易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可致死亡，因此術(shù)后給予腸外營(yíng)養(yǎng)為主的營(yíng)養(yǎng)支持治療非常重要[2]。多種油脂肪乳（SMOF）作為第四代脂肪乳劑，主要成分包含大豆油、椰子油、橄欖油、魚(yú)油以及維生素E。其在配方上降低了大豆油比例，同時(shí)添加了魚(yú)油，符合世界衛(wèi)生組織對(duì)ω-6/ω-3比值為2.5∶1的推薦比例要求[3]。研究表明，SMOF能顯著改善圍術(shù)期、腫瘤、老年等存在肝功能不全的患者氧化應(yīng)激及過(guò)度炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，從而改善患者的肝臟功能、減少感染并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間等[4-5]。本研究通過(guò)分析患者應(yīng)用 SMOF和中長(zhǎng)鏈脂肪乳（MCT/LCT）治療前后的非特異性炎癥、肝腎功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)的變化，分析SMOF在癌癥患者中應(yīng)用的特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集本院自2020年1月1日至2023年5月31日使用SMOF（試驗(yàn)組）和MCT/LCT（對(duì)照組）的患者病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡18～85歲；②患者術(shù)后 NRS2002≥3分，且至少連續(xù)7日應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療；③ 無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害或感染性疾??；④ 無(wú)脂代謝異常，無(wú)脂肪乳過(guò)敏；⑤近期未使用免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡＜18歲或＞85歲；② 非住院患者使用2種及以上脂肪乳劑；③ 轉(zhuǎn)移到另一家醫(yī)院治療共病；④ 臨床資料不全且營(yíng)養(yǎng)治療期間相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)同意并申請(qǐng)通過(guò)免除知情同意書(shū)[倫理批件號(hào)：第2023（22）號(hào)]。

1.2 腸外營(yíng)養(yǎng)方法

術(shù)后第一日開(kāi)始給予兩組患者等氮、等熱量以葡萄糖和脂肪乳為主要能源的腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。試驗(yàn)組應(yīng)用多種油脂肪乳注射液（C6～24），對(duì)照組應(yīng)用20%的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C6～24），兩組脂肪乳的來(lái)源均為同一廠家。腸外營(yíng)養(yǎng)配置如下：非蛋白熱量 104.6 kJ/（kg·d），氮量0.20 g/（kg·d），氨基酸1.0 g/（kg·d），非蛋白熱氮比120∶1，胰島素與葡萄糖按1∶4～6的比例，并給予適量維生素及微量元素。腸外營(yíng)養(yǎng)液由我院靜脈用藥調(diào)配中心統(tǒng)一配置，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持至少7 d，其余處理兩組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

查閱并收集患者住院病歷，收集病史、檢查結(jié)果等資料。① 一般資料：患者姓名、性別、年齡、臨床診斷、合并疾病、聯(lián)用抗感染藥物；② 收集患者營(yíng)養(yǎng)治療期間非特異性炎癥指標(biāo)[C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Neu）、淋巴細(xì)胞百分比（L%）]，肝腎功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（CR）]，營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)[總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，各組計(jì)量資料近似正態(tài)分布（正態(tài)性檢驗(yàn)），以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。對(duì)符合正態(tài)分布且滿足方差齊性的重復(fù)測(cè)量療效指標(biāo)進(jìn)行分析，若滿足Mauchly球形假設(shè)檢驗(yàn)則采用兩因素方差分析，若不符合球形假設(shè)檢驗(yàn)，則行Greenhouse-Geisser法校正。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

共收集病例481例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入126例患者，其中試驗(yàn)組47例，對(duì)照組79例。試驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料的各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Information of patients

2.2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較（見(jiàn)表2）

表2 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Indicators during parenteral nutrition treatment in both groups (±s)

表2 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)Tab 2 Indicators during parenteral nutrition treatment in both groups (±s)

注：*P＜0.05；aP＜0.05；與治療后3 d比較，bP＜0.05；P1、P2、P3分別表示治療前、治療后3 d及治療后7 d兩組指標(biāo)比較。Note：*P＜0.05；aP＜0.05；compared with 3 d after the treatment，bP＜0.05；P1，P2，and P3 indicate indicators in both groups before the treatment，and 3 d and 7 d after the treatment.

項(xiàng)目組別治療前治療后3 d治療后7 dP1值P2值P3值CRP/（mg·L-1）對(duì)照組31.32±32.6630.31±28.6122.62±10.26ab0.8760.076＜0.001實(shí)驗(yàn)組30.54±12.7622.50±11.01a14.12±6.74ab WBC/（×109 ·L-1）對(duì)照組12.35±5.7711.39±3.678.32±4.12ab0.6490.0030.003實(shí)驗(yàn)組11.89±4.919.14±4.61a6.29±2.45ab Neu/（×109 ·L-1）對(duì)照組8.21±10.037.42±3.407.13±5.160.8950.5360.345實(shí)驗(yàn)組8.01±4.146.95±4.996.29±4.21 L/%對(duì)照組25.38±10.8126.31±12.4727.26±11.180.3580.3640.924實(shí)驗(yàn)組23.67±8.6924.51±6.8127.09±5.56 ALT/（U·L-1）對(duì)照組29.89±31.2525.86±21.7927.59±22.350.5250.6950.966實(shí)驗(yàn)組26.56±22.5824.45±14.6927.74±13.83 AST/（U·L-1）對(duì)照組33.99±48.8233.80±29.9425.74±12.80b0.5040.8380.106實(shí)驗(yàn)組29.15±9.7834.96±31.6029.99±16.24 TBIL/（μmol·L-1）對(duì)照組19.95±8.8224.71±7.71a29.88±25.68ab0.7830.0010.041實(shí)驗(yàn)組19.51±8.4819.84±8.2821.95±7.53 CR/（μmol·L-1）對(duì)照組78.75±65.7865.68±37.02a66.54±45.89b0.8110.3470.377實(shí)驗(yàn)組81.76±71.6175.74±81.7177.23±89.18 TP/（g·L-1）對(duì)照組55.89±7.0157.73±6.8660.87±7.45ab0.6160.0050.013實(shí)驗(yàn)組56.81±13.3961.78±9.59a64.20±6.76ab ALB/（g·L-1）對(duì)照組31.92±5.5132.61±5.7635.46±6.20a0.3340.5860.054實(shí)驗(yàn)組30.89±6.0932.03±5.6933.36±5.16a

2.2.1 非特異性炎癥 兩組患者治療期間CRP、WBC時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝13.847；F＝37.815；P均＜0.05）；CRP、WBC的組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝4.181；F＝9.827；P均＜0.05），說(shuō)明兩組患者治療期間CRP、WBC水平隨時(shí)間而改變，并且試驗(yàn)組和對(duì)照組的CRP、WBC水平存在差異。試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)治療后7 d的CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05），試驗(yàn)組治療后3 d和治療后7 d的WBC水平低于對(duì)照組（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 肝腎功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo) TBIL、TP、ALB時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝6.186；F＝26.965；F＝18.017；P均 ＜0.05）；TBIL、TP組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝8.545；F＝5.479；P均＜0.05），說(shuō)明兩組患者治療期間TBIL、TP、ALB水平隨時(shí)間而改變，試驗(yàn)組和對(duì)照組的TBIL、TP水平存在差異。試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)治療后3 d和治療后7 d TBIL上升的幅度低于對(duì)照組（P＜0.05），TP水平高于對(duì)照組（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 老年癌癥組患者應(yīng)用SMOF和MCT/LCT對(duì)比

2.3.1 一般資料比較 老年患者作為一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群，在患癌癥的同時(shí)，自身可能還具有肝腎功能老化、營(yíng)養(yǎng)不良、容易發(fā)生并發(fā)癥以及同時(shí)患有一種或多種慢性疾病等特征，因此這類(lèi)人群在臨床上非常值得關(guān)注。為進(jìn)一步探索SMOF在老年癌癥患者中的優(yōu)勢(shì)，篩選本研究中≥65歲的癌癥患者，并將各項(xiàng)指標(biāo)再次進(jìn)行比較。其中對(duì)照組老年患者62例，試驗(yàn)組老年患者30例，兩組基線資料的各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表3 老年癌癥患者一般資料Tab 3 General information of elderly cancer patients

2.3.2 老年癌癥患者營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較

① 非特異性炎癥：兩組患者治療期間CRP、WBC時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝6.943；F＝36.629；P均＜0.05）；CRP、WBC組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝3.156；F＝12.170；P均＜0.05），說(shuō)明兩組患者治療期間CRP、WBC水平隨時(shí)間而改變，并且試驗(yàn)組和對(duì)照組的CRP、WBC水平存在差異。試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)治療后3 d和治療后7 d的CRP、WBC水平低于對(duì)照組（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

② 肝腎功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)：TBIL、TP、ALB時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝3.893；F＝15.270；F＝9.893；P均 ＜0.05）；TBIL、TP組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝5.593；F＝8.552；P均＜0.05），說(shuō)明兩組患者治療期間TBIL、TP、ALB隨時(shí)間而改變，試驗(yàn)組和對(duì)照組的TBIL、TP水平存在差異。試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)治療后3 d和治療后7 d TBIL上升的幅度小于對(duì)照組，TP水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）。

表4 老年癌癥患者營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)Tab 4 Various indicators during nutritional treatment in elderly cancer patients (±s)

表4 老年癌癥患者營(yíng)養(yǎng)治療期間各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)Tab 4 Various indicators during nutritional treatment in elderly cancer patients (±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療后3 d比較，bP＜0.05；P1、P2、P3分別表示治療前、治療后3 d及治療后7 d兩組指標(biāo)比較。Note：Compared with before the treatment，aP＜0.05；compared with 3 d after the treatment，bP＜0.05；P1，P2，and P3 indicate indicators in both groups before the treatment，and 3 d and 7 d after the treatment.

項(xiàng)目組別治療前治療后3 d治療后7 dP1值P2值P3值CRP/（mg·L-1）對(duì)照組31.89±33.6031.30±29.7522.44±11.08ab0.6960.0410.010試驗(yàn)組29.35±12.6719.73±5.88a16.55±6.80a WBC/（×109 ·L-1）對(duì)照組12.35±5.4611.62±3.708.05±3.20ab0.702＜0.001＜0.001試驗(yàn)組11.91±4.318.52±3.46a5.76±1.62ab Neu/（×109· L-1）對(duì)照組8.46±11.037.41±3.427.45±5.460.8440.2610.151試驗(yàn)組8.05±4.036.50±3.965.84±3.79 L/%對(duì)照組24.18±11.1825.84±12.8727.91±11.17a0.7680.4210.672試驗(yàn)組24.87±8.6423.82±6.5426.98±6.10 ALT/（U·L-1）對(duì)照組30.63±33.1426.29±23.3827.04±23.030.5340.5350.756試驗(yàn)組26.34±25.5523.39±14.5828.50±15.92 AST/（U·L-1）對(duì)照組35.84±54.6033.82±30.2124.89±12.20b0.4650.5880.214試驗(yàn)組28.45±9.8830.37±24.4028.54±14.93 TBIL/（μmol·L-1）對(duì)照組20.24±9.4324.42±7.80a31.20±28.00ab0.7380.0250.073試驗(yàn)組19.55±8.7320.26±9.0321.71±8.05 CR/（μmol·L-1）對(duì)照組83.33±72.8667.79±39.91a68.27±46.710.4900.1390.193試驗(yàn)組95.18±84.4789.38±98.7689.45±108.38 TP/（g·L-1）對(duì)照組55.41±6.1056.84±7.2059.58±7.12ab0.3500.0010.004試驗(yàn)組57.49±15.1163.26±10.78a64.42±7.59a ALB/（g·L-1）對(duì)照組31.12±4.6631.67±5.4034.14±5.49ab0.4060.9910.235試驗(yàn)組30.25±4.5931.65±5.7932.72±4.75a

3 討論

SMOF是一種含有4種油脂的均衡治療型脂肪乳劑，主要包括30%大豆油（提供必需脂肪酸）、30%椰子油（作為快速能量來(lái)源）、25%橄欖油（提供單不飽和脂肪酸）、15%魚(yú)油（具有減輕炎癥和免疫調(diào)節(jié)等作用）以及200 mg·L-1維生素E（抑制脂質(zhì)過(guò)氧化）[3]。其中魚(yú)油富含豐富的ω-3多不飽和脂肪酸，主要包括α-亞麻酸（ALA）、二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），ALA是人體必需脂肪酸，DHA具有穩(wěn)定細(xì)胞膜功能、平衡細(xì)胞因子和脂蛋白等作用，EPA是體內(nèi)前列腺素、白三烯的前體[6]。

在非特異性炎癥方面，在不限年齡組和老年組中，營(yíng)養(yǎng)治療前患者的CRP、WBC均處于較高水平，治療期間兩組的CRP、WBC均有一定程度的下降，說(shuō)明腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù)有積極作用。營(yíng)養(yǎng)治療期間試驗(yàn)組CRP、WBC等炎癥指標(biāo)下降的幅度明顯大于對(duì)照組，這表明與MCT/LCT相比，SMOF在減輕炎癥方面表現(xiàn)更好，這可能與SMOF中添加了魚(yú)油脂肪乳有關(guān)。一般脂肪乳中ω-6脂肪酸在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生炎癥因子，過(guò)多容易加重炎癥反應(yīng)，而ω-3脂肪酸在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生抑制炎癥反應(yīng)的作用，魚(yú)油脂肪乳通過(guò)調(diào)整ω-6∶ω-3的比值，降低ω-6增加ω-3，能更好地降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)。同時(shí)魚(yú)油脂肪乳中富含EPA和DHA，不僅可以和花生四烯酸（AA）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，增加免疫細(xì)胞膜磷脂EPA和DHA的含量，還可以通過(guò)減少環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達(dá)，抑制磷脂酶PLA2的活性，減少與AA有關(guān)的花生酸，從而抑制炎癥反應(yīng)和改善細(xì)胞免疫功能[7]。

在肝腎功能方面，在不限年齡組和老年組中，試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)治療期間TBIL值上升的幅度小于對(duì)照組，且試驗(yàn)組治療前后TBIL水平雖有小幅度上升但維持在正常水平，對(duì)照組則顯著上升。這表示兩種脂肪乳對(duì)患者的肝臟均有影響，抑制患者膽汁酸分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生膽汁淤積，但SMOF的影響較小[8]。SMOF中的魚(yú)油富含ω-3脂肪酸，能夠保護(hù)肝臟，豐富的ALA、DHA和EPA可以降低亞油酸代謝產(chǎn)物，從而減輕炎性介質(zhì)和肝炎性損傷[9]。并且SMOF中包含豐富的α-生育酚、橄欖油、維生素E等抗氧化劑，可以減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，保護(hù)肝臟功能[10-11]。

患者短期內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，在不限年齡組和老年組中，試驗(yàn)組TP值上升的幅度大于對(duì)照組，這可能與SMOF是一種含有四種油脂的均衡治療型脂肪乳劑有關(guān)，而富含大豆油的脂肪乳對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生免疫抑制作用，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)成分的吸收，而輸注SMOF對(duì)免疫功能的負(fù)面影響明顯低于含大豆油的脂肪乳，因此患者能更好地吸收營(yíng)養(yǎng)成分[12]。也有研究認(rèn)為在相似的能量和蛋白質(zhì)供應(yīng)下，SMOF和MCT/LCT改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況水平相似[11]。由于本研究觀察患者腸外營(yíng)養(yǎng)的治療時(shí)間不足，后期還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證SMOF對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響。

SMOF中富含ω-3多不飽和脂肪酸以及少量植物甾醇，與其他脂肪乳相比肝毒性更小，臨床安全性更高[13]。目前研究表明SMOF應(yīng)用于患者具有較高的安全性[14-15]，作者通過(guò)查閱國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在2020年1月1日至2023年5月31日期間，本院使用MCT/LCT發(fā)生不良反應(yīng)的有4例，使用SMOF并未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

通過(guò)對(duì)比兩組患者，我們發(fā)現(xiàn)將SMOF應(yīng)用于癌癥患者術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)支持治療，有利于減輕患者的炎癥反應(yīng)及膽汁淤積，改善肝臟氧化應(yīng)激作用，從而保護(hù)患者肝臟功能，且SMOF在改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面有積極作用。對(duì)于老年癌癥患者這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群，患者自身具有多種慢性疾病、臟器功能逐漸老化、營(yíng)養(yǎng)不良等特征，SMOF能夠減輕老年患者的炎癥反應(yīng)，保護(hù)患者肝臟功能，維持患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，因此SMOF在用于此類(lèi)患者時(shí)更具優(yōu)勢(shì)。