劉金艾 徐正偉

心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是各種主要心臟疾患進(jìn)展過(guò)程的終末階段，也是大多數(shù)心臟疾病致死事件的主要原因，嚴(yán)重影響患者的基本生活質(zhì)量[1]。利尿劑的合理應(yīng)用可以大大減輕心臟負(fù)荷，從而有效緩解心衰患者癥狀，恰當(dāng)?shù)厥褂美騽┦切乃ニ幬镏委熌軌蛉〉贸晒Φ年P(guān)鍵和基礎(chǔ)[2]。有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應(yīng)使用利尿藥物[3]，但近年來(lái)研究結(jié)果表明有近25%～30%的心衰患者可能會(huì)發(fā)生利尿劑抵抗，而中重度心衰患者發(fā)生利尿劑抵抗的概率明顯升高，進(jìn)而演變?yōu)殡y治性心衰，甚至?xí)T發(fā)急性心腎綜合征[4]。因此心衰合并利尿劑抵抗的治療成為延緩心衰進(jìn)展的一大重點(diǎn)。本文對(duì)于心衰合并利尿劑抵抗的中西醫(yī)結(jié)合治療做一概述。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)心衰合并利尿劑抵抗的認(rèn)識(shí)

1.1 定 義 目前關(guān)于利尿劑抵抗的定義尚未統(tǒng)一，可有以下參考：（1）呋塞米靜脈用藥日劑量≥80 mg或相當(dāng)于上述劑量的利尿劑，仍不能達(dá)到合適尿量[5]；（2）在合適的利尿劑使用下，體重減少不能達(dá)到0.5～1 kg/d[6]；（3）急、慢性心衰患者在使用利尿劑過(guò)程中，雖然利尿劑劑量逐漸增加，但仍有水鈉潴留的表現(xiàn)；（4）在尚未達(dá)到水腫消退前，利尿劑的利尿作用減弱或消失。

1.2 機(jī) 制 心衰患者合并利尿劑抵抗的病因及其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，包括腎小管濃縮功能下降、吸收延遲、腎臟遠(yuǎn)曲小管內(nèi)皮肥厚等不同程度的腎功能損傷，心衰的進(jìn)一步加重以及低鈉血癥、低蛋白血癥、血容量不足、藥物相互作用、感染、低氧血癥等均可出現(xiàn)利尿劑抵抗[7]。

1.3 治 療

1.3.1 增加袢利尿劑劑量 髓袢類利尿劑為治療充血性心衰的一線用藥[8]，可以通過(guò)直接抑制腎小管髓袢后壁段對(duì)NaCl 的主動(dòng)吸收，增加水、Na+、Cl-的排出，且能通過(guò)抑制前列腺素分解酶的活性而增加前列腺素E2 的生成，擴(kuò)張腎動(dòng)脈、增加腎灌注，發(fā)揮利尿作用。髓袢類利尿劑有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，隨著其使用劑量濃度范圍的增大，利尿作用也明顯增加。但也有研究表明，長(zhǎng)期大劑量使用利尿劑并不能改善預(yù)后，反而可能會(huì)引起內(nèi)分泌過(guò)度激活、電解質(zhì)紊亂，與不良結(jié)局相關(guān)[9]。因此利尿劑增加至一定劑量效果不佳時(shí)不宜再增加劑量。

1.3.2 改變給藥途徑 心衰患者的腸壁淤血水腫，導(dǎo)致對(duì)口服藥物的吸收率明顯下降，口服制劑改為靜脈制劑后可增加利尿作用。而襻利尿劑因藥效代謝速率快，間歇性彈丸式給藥反而容易導(dǎo)致鈉潴留，改為持續(xù)靜脈輸注可維持血藥濃度，預(yù)防鈉潴留，從而增強(qiáng)利尿效果。

1.3.3 不同種類利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用 利尿劑抵抗的患者可聯(lián)合多種利尿劑來(lái)增強(qiáng)利尿的效果，增加利尿劑劑量無(wú)反應(yīng)的頑固性水腫，可考慮與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用[10]。噻嗪類利尿劑可有效通過(guò)抑制腎遠(yuǎn)端小管和近端小管對(duì)Na+的重吸收，增加鈉的排泄，且噻嗪類利尿劑的半衰期一般長(zhǎng)于袢利尿劑，在使用袢利尿劑代謝后可繼續(xù)發(fā)揮作用從而防止利尿后鈉水潴留情況的發(fā)生[11]。

1.3.4 更換襻利尿劑種類 托拉塞米為磺酰脲吡啶類利尿藥，主要作用在髓袢升支粗段，與呋塞米相比其利尿促排鈉的作用更強(qiáng)，而對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率以及酸堿平衡的影響較小，且其半衰期和藥效維持時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，老年慢性心衰患者予以低劑量托拉塞米時(shí)，還具有明顯的降壓作用，且能有效抑制醛固酮與其受體蛋白結(jié)合，從而產(chǎn)生有效降低醛固酮活性的作用，兼有呋塞米和螺內(nèi)酯等藥物的作用[12]。布美他尼同樣作為髓袢利尿劑，其利尿作用約為呋塞米的20～60 倍，且排鉀作用小于呋塞米，臨床應(yīng)用效果顯著，故在呋塞米效果欠佳時(shí)，可更換袢利尿劑種類增加利尿作用。

1.3.5 聯(lián)合增加腎血流的藥物 利尿劑抵抗時(shí)可選擇聯(lián)合增加腎血流的藥物，例如多巴胺，小劑量多巴胺可擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量、提高腎小球?yàn)V過(guò)率，聯(lián)合袢利尿劑使用可增加利尿作用。在一項(xiàng)托拉塞米聯(lián)合多巴胺持續(xù)靜脈泵入治療老年心衰利尿劑抵抗的研究中，兩者協(xié)同作用利尿效果顯著，可有效提高利尿抵抗患者利尿作用，增加尿量，增加射血分?jǐn)?shù)，減慢心室率，減輕心臟負(fù)荷，改善B 型利鈉肽（BNP）水平[13]。例如前列地爾，其中前列腺素E1 可使腎皮質(zhì)血管擴(kuò)張、腎血流量增加，水鈉排泄增加。研究已證實(shí)，前列地爾與利尿劑呋塞米協(xié)同作用時(shí)，可有效擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈，促進(jìn)水鈉排出[14]。重組人腦鈉肽是通過(guò)DNA 重組技術(shù)生成的凍干劑，與內(nèi)源性BNP 有相同作用機(jī)制，能增加鈉排泄、擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、改善腎血流、加強(qiáng)利尿的效果，還可抑制交感神經(jīng)興奮和拮抗腎素-血管緊張素（RASS）系統(tǒng)激活、抗增殖。多項(xiàng)研究表明，重組人腦利鈉能夠迅速改善利尿劑抵抗，減輕鈉水潴留，改善心力衰竭患者的臨床癥狀[15]。

1.3.6 聯(lián)合新型利尿劑 常規(guī)利尿劑往往會(huì)誘發(fā)滲透壓下降、電解質(zhì)分泌紊亂、高尿酸血癥等一系列不良反應(yīng)，而托伐普坦是一種新型選擇性精氨酸加壓素V2 受體拮抗劑，可抑制集合管重吸收水分，從而達(dá)到利尿的作用，抑制環(huán)磷酸腺苷酸（cAMP）生成與積聚，增加血漿中Na+濃度，適用于低鈉合并利尿劑抵抗患者。托伐普坦一般不會(huì)對(duì)腎臟造成損害，反而還有一定的保護(hù)作用，可在提高血鈉水平的同時(shí)降低患者尿液滲透壓。EVEREST 研究顯示，心衰合并低鈉血癥患者長(zhǎng)期使用托伐普坦可降低死亡率，但托伐普坦相對(duì)價(jià)格較高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重[16]。

1.3.7 其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用 袢利尿劑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率91%～97%，低蛋白血癥導(dǎo)致其結(jié)合率下降，影響利尿效果，補(bǔ)充白蛋白可提高結(jié)合率，發(fā)揮利尿作用。且補(bǔ)充白蛋白可快速提高患者血漿膠體滲透壓，維持穩(wěn)定血容量，增加利尿效果。

1.3.8 血液超濾技術(shù)的應(yīng)用 血液超濾技術(shù)類似于腎小球?yàn)V過(guò)的原理，濾器在超濾泵的負(fù)壓吸引作用下，利用半透膜兩側(cè)的梯度差，將水分子及中小分子物質(zhì)過(guò)濾出來(lái)，針對(duì)心衰合并利尿劑抵抗患者，能夠快速有效糾正液體潴留，緩解癥狀。與血透和血濾相比不需置換液和透析液，操作更為簡(jiǎn)便。與利尿劑藥物相比，超濾技術(shù)可有效控制脫水量，排鈉效果相對(duì)更好，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)影響較小，不易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、可恢復(fù)利尿劑療效[17]。大量研究證實(shí)，血液超濾治療充血性心衰臨床療效顯著，可快速有效改善患者的液體潴留癥狀及心功能，縮短住院時(shí)間，降低再入院率、減輕體重，有效提高患者生活質(zhì)量[18]。但也有研究表明，并未從超濾中獲益，甚至發(fā)生腎功能惡化比例較高[19]。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)心衰合并利尿劑抵抗的認(rèn)識(shí)

2.1 病 名 心衰在中國(guó)醫(yī)學(xué)中多被歸屬于“喘證”“心悸”“水腫”，而心衰合并利尿劑抵抗尚未提及，亦可歸屬于“喘證”“水腫”之范疇。

2.2 病因病機(jī) 《金匱要略·水氣病》提到：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！薄端貑?wèn)·痹論》云：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”，可見(jiàn)古代醫(yī)學(xué)中描述之病癥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心衰表現(xiàn)癥狀大體一致。《素問(wèn)·水熱穴論》：“故水病下為跗腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病”，可見(jiàn)此病本虛標(biāo)實(shí)?！端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》云：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也，腎者水藏，主津液，主臥與喘也?！薄端貑?wèn)·水熱穴論》提到：“勇而勞腎，則腎汗出……行于皮里，傳為浮腫，故其本在腎，其末在肺”，水腫與肺腎關(guān)系密切。《金匱要略·水氣病脈證并治》中論述到：“諸有水者，腰以下腫，當(dāng)利小便，《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出了“平治于權(quán)衡，去菀陳莝……開(kāi)鬼門，潔凈府”等，可見(jiàn)古代醫(yī)學(xué)中早已提及水腫當(dāng)利小便。

2.3 中醫(yī)治療

2.3.1 益氣溫陽(yáng)、活血利水 楊海燕等[20]認(rèn)為，心衰的病因是演變的過(guò)程，早期以氣虛為主，逐漸進(jìn)展為陽(yáng)虛，病理產(chǎn)物為血瘀水停，治療心衰合并利尿劑抵抗當(dāng)以“益氣溫陽(yáng)、活血利水”，予以中藥自擬方可明顯改善患者的尿量及心功能。于江等[21]認(rèn)為本病病機(jī)為陽(yáng)虛水泛，當(dāng)治以溫陽(yáng)利水，以真武湯加減治療陽(yáng)虛水泛型心衰合并利尿劑抵抗，療效顯著。高蕊等[22]認(rèn)為，本病病機(jī)當(dāng)以心陽(yáng)不足、腎元虛損為論，治以補(bǔ)虛化瘀、利水活血，方選苓桂術(shù)甘湯加減。張獻(xiàn)獻(xiàn)等[23]則認(rèn)為，心衰伴有利尿劑抵抗的患者多為心腎陽(yáng)虛兼氣虛血瘀、肺失宣肅，當(dāng)以益氣溫陽(yáng)、活血利水兼宣肺滋陰，自擬強(qiáng)心利水方臨床療效顯著。北京中醫(yī)藥大學(xué)王顯教授提出“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng)”病機(jī)學(xué)說(shuō)，以“益氣溫陽(yáng)、活血利水、祛風(fēng)通絡(luò)”為基礎(chǔ)，研制出絡(luò)風(fēng)寧2 號(hào)方，臨床效果顯著且安全性良好[24]。

2.3.2 補(bǔ)腎填精、化氣行水 陶春蘭和劉強(qiáng)[25]認(rèn)為，本病多為本虛標(biāo)實(shí)，命門真陰虧虛為本虛，血瘀、痰濁、水濕為標(biāo)實(shí)，長(zhǎng)期使用利尿劑腎精消耗以致真陰虧竭，陰津虧虛則生化乏源，可予以補(bǔ)腎填精法以填補(bǔ)真陰，以左歸丸為代表方。

2.3.3 滋陰溫陽(yáng)、陰陽(yáng)并補(bǔ) 于凱成教授認(rèn)為，心衰日久出現(xiàn)心腎不交，腎臟陰陽(yáng)俱虛，腎臟失司而致水液內(nèi)停，心腎陰陽(yáng)俱虛（以陽(yáng)虛為主）為本虛，夾雜血瘀、痰濁、氣滯，自擬“心水消”方養(yǎng)陰固腎、溫陽(yáng)利水，治療晚期合并利尿劑抵抗性少尿療效頗佳[26]。林慧娟教授認(rèn)為，心衰陽(yáng)虛及其合并證型，治以益氣溫陽(yáng)，佐以寒涼，長(zhǎng)期陽(yáng)虛亦導(dǎo)致陰氣無(wú)以生化，從而陰氣不足，單純溫陽(yáng)、補(bǔ)陽(yáng)、扶陽(yáng)更傷伐陰液，當(dāng)陰中求陽(yáng)，多采用右歸丸、地黃飲子等加減，陰陽(yáng)并補(bǔ)[27]。

2.3.4 中藥外用 常立萍等[28]用胡椒、蔥白通過(guò)中藥超聲導(dǎo)入神闕穴配合西藥治療心衰，可增加患者尿量，減少西藥藥物劑量，改善臨床癥狀及生活質(zhì)量。劉淑榮和周淑平[29]運(yùn)用十棗湯穴位貼敷神闕穴治療心衰利尿劑抵抗，發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮利水作用的同時(shí)副作用少，安全性高。龐興學(xué)等[30]發(fā)現(xiàn)在心衰患者出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，采用大黃導(dǎo)瀉的治療方法減輕容量負(fù)荷、緩解癥狀、保護(hù)腎功能，臨床療效顯著。

中醫(yī)藥治療心衰利尿劑抵抗研究相對(duì)較少，但整體對(duì)心衰利尿劑的治療基本趨于一致，大多認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣虛、陽(yáng)虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、水飲，多為心衰終末期，大致以“益氣溫陽(yáng)、活血利水”作為心衰合并利尿劑抵抗患者治療的主要方法，亦有醫(yī)家以補(bǔ)腎填精法、陰陽(yáng)并補(bǔ)治療，還可通過(guò)外用治療減少藥物不良反應(yīng)，增加利尿效果。

3 小 結(jié)

綜上所述，心衰合并利尿劑抵抗患者根據(jù)不同情況選擇恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，可改善利尿劑抵抗，但是長(zhǎng)期大量使用利尿劑副作用大，靜脈制劑只針對(duì)住院患者可行，超濾治療有創(chuàng)操作家屬接受度低，新型利尿劑價(jià)錢高，依存性低，仍不能解決出院后利尿劑抵抗再住院率高的問(wèn)題，聯(lián)合中醫(yī)藥治療，可適當(dāng)增加利尿效果、改善癥狀，但臨床試驗(yàn)樣本量較少，且未長(zhǎng)期隨訪，依存性欠佳，如何中西醫(yī)結(jié)合更好地改善心衰患者利尿劑抵抗仍需要我們深入研究。