徐磊，曹林，張韜，周斌，段滿林 （.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院麻醉科，江蘇 南京，000；.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，江蘇 南京，000）

肝移植是拯救肝病終末期患者的關(guān)鍵技術(shù)［1-2］，然而由于肝移植患者常合并其他系統(tǒng)疾病、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、凝血異常導(dǎo)致的術(shù)中大出血等，導(dǎo)致肝移植受者較易出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣（prolonged mechanical ventilation，PMV）。PMV 的患者更易患有慢性呼吸衰竭和其他合并癥，導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的住院時(shí)間更長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大［3-4］。近年來肝移植的數(shù)量急劇上升，而術(shù)后早期拔除氣管導(dǎo)管是肝移植快速康復(fù)重要的一環(huán)，早期脫離機(jī)械通氣可以有效緩解肺不張、肺內(nèi)分流和肺炎等肺部并發(fā)癥，提高患者的康復(fù)率［5-6］。對(duì)于移植物存活問題，術(shù)后快速拔管可以促進(jìn)靜脈回流心臟，增加心排血量、肝動(dòng)脈血流量和供體移植物循環(huán)，有助于改善早期移植物功能，降低患者長(zhǎng)期病死率［7］。圍手術(shù)期的一些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間，進(jìn)而縮短術(shù)后氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間，比如術(shù)中輸注過量的紅細(xì)胞或新鮮冷凍血漿輸注、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)低、血清乳酸水平升高、手術(shù)結(jié)束時(shí)測(cè)量的血管外肺水指數(shù)和肺血管通透性等［8-10］。此外臨床上更傾向于使用低劑量短效藥物進(jìn)行麻醉管理以提高早期拔管率。本文旨在通過回顧分析總結(jié)術(shù)中常見的指標(biāo)，識(shí)別導(dǎo)致肝移植術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng)的影響因素，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)氣管導(dǎo)管拔管延遲的隨機(jī)對(duì)照研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日期間于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院氣管插管全身麻醉下肝移植患者。② 年齡大于18 歲。③ 記錄拔管時(shí)間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前合并呼吸衰竭。② 術(shù)前已行氣管切開。③ 術(shù)中心跳驟停。④ 聯(lián)合肝腎移植。⑤ 術(shù)后發(fā)生其他嚴(yán)重并發(fā)癥（出血、吻合口瘺、腹腔感染、死亡等）。本研究獲得了醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理會(huì)的批準(zhǔn)（2023DZKY-001-01）。

1.2 麻醉方法：患者入室后開放上肢外周靜脈通路、橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓、心電圖、指脈搏血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、腦電雙頻指數(shù)等監(jiān)測(cè)。全麻誘導(dǎo)后，進(jìn)行氣管插管并經(jīng)鼻插入體溫探頭監(jiān)測(cè)鼻咽部體溫，隨后置入中心靜脈導(dǎo)管并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，危重患者置入漂浮導(dǎo)管監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，丙泊酚和瑞芬太尼泵注維持，微量靜脈泵注神經(jīng)肌肉阻滯劑。術(shù)中根據(jù)動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果調(diào)節(jié)電解質(zhì)和酸堿平衡，根據(jù)術(shù)中情況進(jìn)行輸液、輸血等治療。手術(shù)結(jié)束后送ICU，未使用神經(jīng)肌肉阻滯劑的拮抗藥物。

1.3 采集數(shù)據(jù)：通過手術(shù)麻醉系統(tǒng)和電子病例系統(tǒng)，收集患者病歷資料。收集數(shù)據(jù)的收集由雙人分別進(jìn)行收集，然后對(duì)數(shù)據(jù)校對(duì)，對(duì)于不一致的地方，由第三個(gè)人員根據(jù)原始病例資料進(jìn)行再次核對(duì)。根據(jù)既往文獻(xiàn)中提及且可收集到的因素［6，11-13］，收集以下資料進(jìn)行分析：年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、ASA 分級(jí)、原發(fā)病、合并疾病、入室SpO2、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、肌松藥、出血量、總輸液量、平均體溫、再灌注后最低體溫、去甲腎上腺素。MELD 評(píng)分計(jì)算公式：〔0.957 × ln（血肌酐） + 0.378×ln （膽紅素） + 1.120 × ln （ 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值） + 0.643〕×10。

1.4 結(jié)局指標(biāo)與分組：根據(jù)拔管時(shí)間分組時(shí)略有差別，參照既往文獻(xiàn)中的定義［14-15］，根據(jù)恢復(fù)自主呼吸且拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間，本研究將在3 h 內(nèi)拔管為早期拔管組， 3 ～24 h 拔管為延遲拔管組，大于24 h 為拔管困難組。肝移植術(shù)后拔管決定是由同一團(tuán)隊(duì)醫(yī)生根據(jù)相同的拔管標(biāo)準(zhǔn)：① 沒有明確的呼吸道感染。② 循環(huán)穩(wěn)定，無嚴(yán)重電解質(zhì)及酸堿失衡。③ 無明顯手術(shù)及麻醉并發(fā)癥。④ 咳嗽反射、吞咽反射完全恢復(fù)。 ⑤ 肌力恢復(fù)≥4 級(jí)。⑥ 自主呼吸平穩(wěn)，呼吸頻率：成人為12 ～20 次/分。⑦ 自主呼吸潮氣量≥8 ml/kg。⑧ 脫離呼吸機(jī)自主呼吸空氣15 min 以上， SpO2≥95%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本研究屬于單中心-病例對(duì)照研究，采用回顧性資料分析方法。采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， Shapiro-Wilk 方法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，多均數(shù)的兩兩比較采用LSD 法；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)） 〔M（QL，QU）〕表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。最后將單因素分析P ＜0.1 和既往文獻(xiàn)指出為獨(dú)立危險(xiǎn)因素的變量，納入多因素Cox 回歸分析，Cox 回歸前先進(jìn)行PH 假定，影響因素結(jié)果使用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%可 信 區(qū) 間（confidence interval，CI）表示。確定術(shù)后拔管延遲的影響因素后，分類變量對(duì)拔管時(shí)間的影響使用Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行分析。當(dāng)P ＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者的基本特征：2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日于本院氣管插管全身麻醉下肝移植患者254 例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)1 例受者為16 歲；3 例術(shù)前合并呼吸衰竭；2 例術(shù)前已行氣管切開；2 例術(shù)中心跳驟停；1 例聯(lián)合肝腎移植；8 例術(shù)后發(fā)生其他嚴(yán)重并發(fā)癥（出血、吻合口瘺、腹腔感染、死亡等）。共納入237 例患者，早期拔管組82 例（34.60%）、延遲拔管組119 例（50.21%）、拔管困難組36 例（15.19%）。單因素分析結(jié)果表明3 組之間年齡、原發(fā)病、Child-Pugh 評(píng)分、MELD 評(píng)分、無肝期時(shí)間、肌松藥類型、術(shù)中平均體溫和再灌注后最低體溫具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 拔管時(shí)間的多因素分析：將單因素分析P ＜0.1和既往文獻(xiàn)指出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入Cox 回歸分析（表2），多因素分析結(jié)果表明年齡增加（HR ＝0.980，95% CI ＝0.966 ～0.994，P ＝0.005）、高M(jìn)ELD 評(píng)分 （HR＝0.966，95% CI＝0.941～0.991，P＝0.009）、術(shù)中泵注羅庫(kù)溴銨是術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng)的因素。順式阿曲庫(kù)銨與羅庫(kù)溴銨相比（HR ＝1.834，95% CI ＝1.244 ～2.703，P ＝0.002）、米庫(kù)溴銨與羅庫(kù)溴銨相比（HR＝1.660，95% CI＝ 1.073～2.567，P ＝0.023），平均體溫升高（HR ＝2.447，95% CI ＝1.449 ～4.132，P ＝0.001）和再灌注后最低體溫較高 （HR ＝1.288，95% CI ＝1.023 ～1.622，P ＝0.031）有利于拔管時(shí)間縮短。

表2 拔管時(shí)間的多因素Cox 回歸分析結(jié)果

2.3 肌松藥類型對(duì)拔管時(shí)間的影響（圖1）：羅庫(kù)溴銨中位拔管時(shí)間（10 h）比順式阿曲庫(kù)銨（5 h）和米庫(kù)氯銨（4 h）明顯延長(zhǎng)（P ＝0.034），羅庫(kù)溴銨的24 h 未拔管率高達(dá)27.78%，而順式阿曲庫(kù)銨24 h未拔管率10.17%與米庫(kù)氯銨12.31%相當(dāng)。

圖1 肝移植術(shù)中泵注的肌松藥類型對(duì)拔管時(shí)間的影響

3 討 論

不同研究定義的早期拔管具體時(shí)間略有差異，一致的是術(shù)后早期拔管可減少機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥、住院時(shí)間、費(fèi)用和術(shù)后病死率［15-16］。越來越多的研究認(rèn)為肝移植在手術(shù)室拔管具有可行性和明顯改善預(yù)后的優(yōu)勢(shì)［11］。研究人員分析了非手術(shù)室拔管的危險(xiǎn)因素，但研究?jī)H分析了拔管地點(diǎn)，而未考慮拔管時(shí)間和轉(zhuǎn)入ICU 的標(biāo)準(zhǔn)，本文著重研究拔管時(shí)間，為了更加充分的利用數(shù)據(jù)，利用Cox 回歸分析氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng)的影響因素。

多篇文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)年齡是術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管延遲的危險(xiǎn)因素［17-19］，首先高齡患者對(duì)缺氧和高碳酸血癥的通氣反應(yīng)降低，當(dāng)使用呼吸抑制劑時(shí)，這種情況會(huì)加劇。另外，閉合容量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這將加劇通氣-灌注不匹配，導(dǎo)致動(dòng)脈 PaO2降低，這些使老年患者更容易出現(xiàn)術(shù)后低氧血癥，進(jìn)而拔管時(shí)間延長(zhǎng)。MELD 是評(píng)估肝病嚴(yán)重程度的重要性評(píng)分，本研究的總體MELD 評(píng)分為（18.92±6.57）分，略低于既往研究（20±8）分，但與該研究結(jié)果相似，術(shù)前MELD 越高，肝移植術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管所需的時(shí)間就越長(zhǎng)［20］。

肝移植術(shù)中泵注羅庫(kù)溴銨術(shù)后拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間明顯延長(zhǎng)，羅庫(kù)溴銨主要由肝臟吸收，并在膽汁中被清除，在肝硬化患者中，羅庫(kù)溴銨清除率明顯降低，顯著延長(zhǎng)肌松時(shí)間。而順式阿曲庫(kù)銨代謝不依賴肝腎功能，老年患者的藥效動(dòng)力學(xué)與年輕成年人類似，因此有人反對(duì)在肝移植患者中使用羅庫(kù)溴銨，而支持使用順式阿曲庫(kù)銨，以追求更快速的代謝［21］。本文得出的結(jié)論與上述相似，在此項(xiàng)回顧分析研究中臨床醫(yī)生也更傾向于選擇順式阿曲庫(kù)銨（49.79%）。米庫(kù)氯銨為近幾年在我國(guó)上市藥物，為高選擇性、短效神經(jīng)肌肉阻滯劑，具有多種降解途徑，在一定程度上依賴肝腎功能，肝病終末期患者使用米庫(kù)氯銨（0.15 mg/kg）產(chǎn)生的有效阻滯時(shí)間約為肝功能正?；颊叩? 倍，但我們的分析結(jié)果表明其對(duì)術(shù)后拔管時(shí)間的影響與順式阿曲庫(kù)銨相當(dāng)，可能是由于在患者肝病終末期，臨床醫(yī)生適時(shí)地調(diào)整了用藥劑量。我們推測(cè)，羅庫(kù)導(dǎo)致產(chǎn)生的拔管延遲結(jié)果主要可能是羅庫(kù)溴銨為中等時(shí)效的神經(jīng)肌肉阻滯劑，相比于短效藥物其劑量的持續(xù)蓄積效應(yīng)，臨床醫(yī)生更加難以估計(jì)，肝移植手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，肝病終末期患者的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異性較大，在未進(jìn)行肌肉松弛監(jiān)測(cè)的肝移植麻醉情況下，單純依靠麻醉師對(duì)患者殘余肌松藥的主觀判斷是不可靠的，這導(dǎo)致肌松劑在許多患者體內(nèi)堆積。文獻(xiàn)中存在一些證據(jù)表明，羅庫(kù)總劑量越高，蓄積效應(yīng)產(chǎn)生的可能性越大，恢復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)［22］。但這并不是說羅庫(kù)溴銨不能用于肝移植患者，分析中未發(fā)現(xiàn)因神經(jīng)肌肉阻滯劑而產(chǎn)生的嚴(yán)重并發(fā)癥，另外舒更葡糖鈉的問世，為臨床醫(yī)生提供了一種更有效和安全的逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的新選擇，可以促進(jìn)快速恢復(fù)方案，包括在手術(shù)室更快速地拔管，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證舒更葡糖鈉在肝移植中的作用［23］。

在腹部手術(shù)中核心體溫＜35℃經(jīng)常發(fā)生各種術(shù)后并發(fā)癥。適度的高溫可以促進(jìn)血管舒張，增加有氧代謝，并誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)性分子，如熱休克蛋白［24］。天津市第一中心醫(yī)院一項(xiàng)研究成人肝移植術(shù)中體溫的變化對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)新肝再灌注后低溫持續(xù)時(shí)間與術(shù)后拔管時(shí)間密切相關(guān)［25］。本研究發(fā)現(xiàn)維持較高的術(shù)中平均體溫有利于術(shù)后早期拔管。肝移植過程中體溫變化最迅速的在新肝再灌注時(shí)期，首先肝臟為最重要的產(chǎn)熱器官，因此無肝期時(shí)體溫已經(jīng)開始下降，另外新肝中的冷的灌注沖洗液部分進(jìn)入人體，進(jìn)一步導(dǎo)致體溫下降，防止再灌注后體溫快速下降，臨床已經(jīng)嘗試使用常溫晶體液復(fù)合白蛋白經(jīng)行灌注沖洗，可以在一定程度上避免再灌注后體溫迅速下降。隨著新肝在受者體內(nèi)功能的恢復(fù)，其受者的體溫也會(huì)逐漸上升，部分研究指出再灌注后體溫恢復(fù)的速度和移植物肝功能具有較高的相關(guān)性［25-26］。因此，我們提倡關(guān)注肝移植手術(shù)中的體溫保護(hù)，尤其需要注意在灌注后的體溫恢復(fù)情況，充分的體溫保護(hù)可能會(huì)促進(jìn)移植物肝功能的快速恢復(fù)，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。

本研究存在一定的局限性，首先研究為單中心回顧性研究，我們納入的樣本量和變量仍然相對(duì)較少，迫切需要多中心，多樣本進(jìn)行分析。其次我們通過病例系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)時(shí)候發(fā)現(xiàn)術(shù)后拔管記錄時(shí)間與實(shí)際拔管時(shí)間記錄上存在輕度的時(shí)間差異，這會(huì)對(duì)結(jié)果有輕微影響。另外研究指出肺動(dòng)脈導(dǎo)管是監(jiān)測(cè)接受肝移植的肝硬化患者核心溫度的金標(biāo)準(zhǔn)［27］。本院肝移植術(shù)并未常規(guī)進(jìn)行肺動(dòng)脈導(dǎo)管的置入，無法獲得這一變量，但有文獻(xiàn)也指出氣管溫度、食管溫度和肺動(dòng)脈導(dǎo)管溫度一致性很高，約95%［28］。我們研究統(tǒng)計(jì)的體溫為鼻咽部體溫，代替了核心溫度，可能造成結(jié)果的差異。

綜上，本研究利用Cox 回歸分析拔管時(shí)間的影響因素，除了探究是否拔管外，也更好地利用了時(shí)間這一變量，通過分析發(fā)現(xiàn)年齡增加、高M(jìn)ELD 評(píng)分、術(shù)中泵注羅庫(kù)溴銨是術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng)的因素，術(shù)中使用順式阿曲庫(kù)銨、米庫(kù)氯銨和積極體溫保護(hù)有利于術(shù)后快速拔管。