酈佳弟 顏水鑫 吳偉主

[摘要]?鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡類型，是一種過度脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的鐵依賴性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式。乳腺癌是女性常見惡性腫瘤。多項研究表明，激活鐵死亡可抑制乳腺癌的進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加化療和放療的敏感性。鐵死亡可作為抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的新的作用靶點，在乳腺癌的臨床治療中潛力巨大。本文對鐵死亡的發(fā)生機制及其在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以探求新的乳腺癌治療策略。

[關(guān)鍵詞]?乳腺癌；鐵死亡；活性氧；谷胱甘肽

[中圖分類號]?R737.9????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.028

2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌（breast?cancer，BC）的新發(fā)病例數(shù)位居癌癥首位，給女性健康帶來巨大風(fēng)險[1]。當(dāng)前，BC的治療方法主要包括外科手術(shù)、化療、放療和靶向治療等。盡管BC的治療已取得較大突破，但其治療效果仍不令人滿意。鐵死亡是一種以鐵依賴為機制、以過度脂質(zhì)過氧化為特征的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)XC--谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione?peroxidase?4，GPX4）在抑制鐵死亡中發(fā)揮重要作用[2]。系統(tǒng)XC-是一種胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運蛋白，其可輸入胱氨酸并維持細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)平衡。系統(tǒng)XC-由催化亞基SLC7A11和伴侶亞基SLC3A2組成。GSH的合成需要胱氨酸的參與，系統(tǒng)XC-的缺乏導(dǎo)致胱氨酸缺乏，從而增加脂質(zhì)的過氧化作用。GPX4可抑制脂質(zhì)過氧化，抑制GPX4可降低GSH中和脂質(zhì)過氧化的能力[3]。鐵死亡參與調(diào)節(jié)神經(jīng)和心血管系統(tǒng)紊亂及腫瘤進(jìn)展，其與肺癌、胰腺癌、BC等多種類型腫瘤相關(guān)。激活鐵死亡是抑制BC進(jìn)展的有效方法[4]。鐵死亡也被認(rèn)為是放療、化療、靶向治療和免疫治療等治療方法所致細(xì)胞死亡的重要機制。鐵死亡是一種獨特的細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生與否取決于執(zhí)行系統(tǒng)和防御緩沖系統(tǒng)的對抗結(jié)果[5]。研究表明，高侵襲性的三陰性乳腺癌（triple-negative?breast?cancer，TNBC）細(xì)胞易發(fā)生鐵死亡，易受鐵死亡誘導(dǎo)劑的影響，其易感性受多種代謝因素的影響，包括多不飽和脂肪酸（polyunsaturated?fatty?acid，PUFA）、GPX4-GSH防御系統(tǒng)減弱。本文對鐵死亡的發(fā)生機制及其在BC治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以探求新的BC治療策略。

1??鐵死亡的發(fā)生機制

1.1??細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝及其氧化還原反應(yīng)

鐵是機體重要的微量元素之一，在機體活動中發(fā)揮重要作用。線粒體中鐵水平的上升會導(dǎo)致活性氧（reactive?oxygen，ROS）過量生成。Fang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高鐵飲食會導(dǎo)致小鼠心臟損傷和肥厚型心肌病，具有鐵死亡的典型分子特征。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin?heavy?chain，F(xiàn)TH）和鐵蛋白輕鏈（ferritin?light?chain，F(xiàn)TL）組成，F(xiàn)TH1可將亞鐵離子氧化為鐵離子。研究發(fā)現(xiàn)，敲低或抑制FTH1可促進(jìn)鐵死亡[7]。過量的亞鐵離子可通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的羥自由基，打破細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)平衡。羥自由基具有高度的不穩(wěn)定性和反應(yīng)性，可造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷，且氧化還原反應(yīng)也會造成DNA損傷。另有研究表明，羥自由基可在嗜鐵細(xì)胞中攻擊PUFA，引發(fā)膜脂過氧化[8]。

1.2??線粒體參與超氧化物的形成

線粒體作為細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器之一，其在維持細(xì)胞正常功能、氧化還原穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞供能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要位點。Xie等[9]研究發(fā)現(xiàn)，羅波斯塔雙黃酮A可促進(jìn)電壓依賴性陰離子通道2的表達(dá)和泛素化降解，破壞線粒體的功能等，從而引發(fā)BC細(xì)胞鐵死亡。氮氧化合物可清除線粒體中的ROS，抑制線粒體脂質(zhì)過氧化，從而抑制鐵死亡。正常細(xì)胞缺乏半胱氨酸，線粒體代謝會增強，從而促進(jìn)GSH消耗、ROS生成和鐵死亡。谷氨酸在相關(guān)酶的作用下進(jìn)入三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致線粒體膜超極化和脂質(zhì)過氧化積累，最終引發(fā)鐵死亡[10]。

1.3??脂質(zhì)過氧化物的沉積

PUFA是膜脂的主要成分，其可被ROS攻擊而觸發(fā)膜脂的過氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物大量沉積，從而觸發(fā)鐵死亡[8]。研究表明，食物中PUFA含量增加，腫瘤細(xì)胞中GPX4、SLC7A11、鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis?suppressor?protein?1，F(xiàn)SP1）等鐵死亡相關(guān)基因的表達(dá)水平發(fā)生改變，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)的過氧化，從而導(dǎo)致鐵死亡[11]。長鏈酯酰輔酶A合成酶4（acyl-CoA?synthetase?long?chain?family?member?4，ACSL4）和溶血磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine?acyltransferase?3，LPCAT3）是脂質(zhì)過氧化物形成的關(guān)鍵酶。ACSL4在TNBC中的表達(dá)與鐵死亡的敏感性相關(guān)。Doll等[12]研究發(fā)現(xiàn)，雙敲除GPX4-ACSL4的細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的鐵死亡抵抗力，可阻止鐵死亡。5-脂氧合酶與BC腫瘤分期呈正相關(guān)，可促進(jìn)BC的進(jìn)展，是BC潛在的血清蛋白標(biāo)志物之一。Kumar等[13]研究發(fā)現(xiàn)，BC患者血清中的5-脂氧合酶水平是對照組的2倍。Zou等[14]研究表明，細(xì)胞色素P450氧化還原酶有助于鐵死亡中的磷脂過氧化。

1.4??系統(tǒng)XC--GPX4-GSH

GPX4-GSH途徑包括通過系統(tǒng)XC-途徑輸入胱氨酸、通過轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生半胱氨酸、通過甲羥戊酸（mevalonic?acid，MVA）途徑產(chǎn)生硒代半胱氨酸等。Xiong等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體陽性BC中，選擇性地攻擊GSH的生物合成可阻斷氧化應(yīng)激紊亂所致腫瘤細(xì)胞的增殖，從而克服傳統(tǒng)治療方法的局限性。Mehdi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，BC患者血清中GSH的水平顯著高于健康人群，腫瘤組織中的GSH含量顯著高于非癌組織。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)禁止系統(tǒng)XC-后，胱氨酸會被阻止進(jìn)入細(xì)胞，并阻斷GSH的合成，從而導(dǎo)致GPX4失活，造成ROS積累。Yang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，管腔雄激素受體亞型TNBC中GPX4上調(diào)最為顯著，提示可利用GPX4抑制劑誘導(dǎo)鐵死亡。

1.5??FSP1-輔酶Q10-NADP（H）

FSP1是一種不依賴于GSH的鐵死亡抑制劑，NADP（H）催化輔酶Q10再生，而輔酶Q10還原形式泛醇可捕獲脂質(zhì)過氧自由基并介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程，從而抑制鐵死亡。在線粒體電子傳遞鏈中，輔酶Q10通過MVA途徑生成，對線粒體功能起抑制作用。Shimada等[19]研究發(fā)現(xiàn)，3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶可將3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A催化為MVA，促進(jìn)GPX4和輔酶Q10的合成。Yao等[4]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可抑制3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶的表達(dá)，下調(diào)MVA和GPX4，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，最終降低FSP1介導(dǎo)的鐵死亡耐藥性。

1.6??Nrf2參與氧化還原穩(wěn)態(tài)

核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear?factor-?erythroid?2-related?factor?2，Nrf2）是抗氧化過程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，其通過促進(jìn)血紅素氧合酶-1及ROS代謝相關(guān)基因的表達(dá)，拮抗鐵死亡。Dodson等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2在鐵死亡細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，敲低Nrf2導(dǎo)致細(xì)胞GSH耗竭、鐵離子水平升高等，促進(jìn)鐵死亡，增加細(xì)胞抗腫瘤特性。Sun等[21]研究發(fā)現(xiàn)，p62-Keap1-Nrf2信號通路的激活可防止腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

1.7??p53介導(dǎo)GSH代謝

p53是BC中最常見且最易發(fā)生突變的基因之一。Shahbandi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，突變型p53較野生型p53?BC患者的病死率更高且預(yù)后更差，提示誘導(dǎo)突變型p53向野生型p53轉(zhuǎn)化是一種新的BC治療思路。Synnott等[23]研究發(fā)現(xiàn)，2-羥甲基-2-甲氧基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮可增加細(xì)胞內(nèi)GSH的消耗，增加ROS生成，導(dǎo)致鐵死亡。Li等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡誘導(dǎo)劑MMRI62可通過降解FTH1和突變體p53誘導(dǎo)鐵死亡。突變體p53對SLC7A11的表達(dá)具有抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞無法攝取胱氨酸，引起GSH減少，更易發(fā)生鐵死亡[25]。

2??鐵死亡在BC治療中的應(yīng)用

2.1??化療聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑

鐵死亡誘導(dǎo)劑可提高腫瘤的治療效果，ACSL4和GPX4分別是鐵死亡的正調(diào)節(jié)因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子。Sha等[26]在199例BC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者的ACSL4水平升高，GPX4水平降低，病理完全緩解率逐漸升高。ACSL4水平可作為BC患者病理完全緩解和無進(jìn)展生存期的預(yù)測因素。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，致敏TNBC細(xì)胞對順鉑誘導(dǎo)的鐵死亡極其敏感。BC患者在化療期間，鐵、維生素B12和輔酶Q10等抗氧化劑可增加患者的復(fù)發(fā)率和病死率[28]。

2.2??放療聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑

放療是一種常見的腫瘤治療方法，其利用電離輻射殺死腫瘤細(xì)胞。將GPX4或SLC7A11定向作用的鐵死亡誘導(dǎo)劑與放療結(jié)合可增強鐵死亡的敏感性，使BC細(xì)胞系對輻射更敏感。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，鐵飽和乳鐵蛋白可顯著降低BC?MDA-MB-231細(xì)胞中GPX4的表達(dá)水平。Khorsandi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，低強度激光照射聯(lián)合沒食子酸可促進(jìn)ROS的生成，促進(jìn)鐵死亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。雌激素受體1-神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)樣基因4-CD71軸可增強BC中放療誘導(dǎo)鐵死亡的療效[31]。但也有研究認(rèn)為，鐵死亡可能與放療殺傷正常組織有關(guān)[32]。

2.3??靶向治療聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑

拉帕替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其可抑制人表皮生長因子受體2等，從而抑制BC細(xì)胞的生長和擴散。西拉美辛可通過抑制酸性鞘磷脂酶，破壞腫瘤細(xì)胞溶酶體的穩(wěn)定性，促進(jìn)ROS生成和腫瘤細(xì)胞死亡[33]。拉帕替尼和西拉美辛聯(lián)合應(yīng)用可降低鐵蛋白的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)TNBC鐵死亡。

2.4??免疫治療聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑

免疫治療通過激活人體免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞，提高患者的生存率。研究發(fā)現(xiàn)，二氯乙酸脂聯(lián)合天然皂苷albiziabioside?A可抑制GPX4，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，導(dǎo)致鐵死亡，抑制腫瘤進(jìn)展[34]。二氯乙酸脂還可改善糖酵解免疫抑制，提高腫瘤免疫治療的效果。光動力療法結(jié)合氧合策略廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。Xu等[35]研究顯示，氧增強光動力療法可使更多的淋巴細(xì)胞浸潤到腫瘤組織中，從而增加γ干擾素的分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。

3??小結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新興的細(xì)胞死亡形式，與BC之間的相關(guān)性已得到證實。其在BC的發(fā)生發(fā)展及治療方面都發(fā)揮至關(guān)重要的作用。鐵死亡涉及鐵代謝、氧化還原反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化、質(zhì)膜及線粒體。隨著作用機制研究的不斷進(jìn)展，鐵死亡可提高其療效。但鐵死亡也是一把雙刃劍，其誘導(dǎo)劑和抑制劑對正常組織和器官的毒性作用需要更多的研究予以探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–17）

（修回日期：2023–11–16）