徐紫薇,惲惠方

0 引言

“加速康復(fù)外科”(Enhanced recovery after surgery,ERAS)概念于1997年由丹麥Henrik Kehlet教授首次提出[1]。此后研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到平穩(wěn)度過(guò)手術(shù)期并促進(jìn)患者恢復(fù)機(jī)能對(duì)其生理與心理所產(chǎn)生的正面作用。近年來(lái),ERAS理念在骨科領(lǐng)域廣泛開(kāi)展。氯胺酮在1970年被批準(zhǔn)作為麻醉劑使用,曾一度作為具有鎮(zhèn)痛作用的非巴比妥類(lèi)靜脈麻醉藥而被推廣[2],因其明顯的不良反應(yīng)在20世紀(jì)90年代應(yīng)用受限。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋單體,起效更快,對(duì)呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響輕微,體內(nèi)消除迅速,精神副作用小,具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,因此被應(yīng)用于骨科手術(shù)麻醉?，F(xiàn)對(duì)艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點(diǎn)及在骨科手術(shù)麻醉方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 藥理作用 氯胺酮屬于苯環(huán)己哌啶的衍生物,是由S(+)-氯胺酮和R(-)-氯胺酮兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體組成的外消旋混合物,通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和遺忘作用[3]。近年來(lái)的研究表明,氯胺酮及其衍生物也有抗炎和抗抑郁等作用。氯胺酮起效快,作用時(shí)間短,鎮(zhèn)痛力強(qiáng),但其可明顯增加氣道分泌物,產(chǎn)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)及一系列精神運(yùn)動(dòng)反應(yīng),且連續(xù)應(yīng)用可產(chǎn)生快速耐受性和依賴(lài)性。艾司氯胺酮作為氯胺酮的純右旋異構(gòu)體,其藥理作用與氯胺酮相似,但對(duì)NMDA受體的親和力更強(qiáng),約為左旋氯胺酮的4倍,其鎮(zhèn)靜作用為左旋單體的1.5～3倍,鎮(zhèn)痛作用可達(dá)左旋單體的3倍,麻醉效價(jià)更高[4]。艾司氯胺酮也可與阿片受體、M膽堿受體、單胺受體、腺苷受體和其他嘌呤受體作用,其作用效果呈劑量相關(guān)性。由于艾司氯胺酮給藥劑量為消旋體的一半,所以對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響并不明顯。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 艾司氯胺酮的靜脈誘導(dǎo)劑量為0.5～1.0 mg/kg,維持劑量為0.5～3.0 mg/(kg·h)。單次給藥劑量為0.125～0.25 mg/kg時(shí),可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用在亞麻醉劑量即已出現(xiàn),且比麻醉時(shí)間更長(zhǎng)。艾司氯胺酮給藥形式多樣,除靜脈用藥外,還可經(jīng)口服、肌內(nèi)、舌下、鼻內(nèi)、直腸、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥,近年來(lái)也有進(jìn)行椎管內(nèi)輔助給藥的研究[5]。有研究證明了艾司氯胺酮滴鼻給藥的可行性,但給藥劑量不易控制[6]。Lu等[7]的研究表明,采用右美托咪定1 μg/kg聯(lián)合艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻,可顯著改善小兒對(duì)吸入麻醉面罩的配合度,誘導(dǎo)成功率高,并可降低應(yīng)激的發(fā)生率和程度。艾司氯胺酮主要通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素 P450(CYP)酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝,去甲基化轉(zhuǎn)化為去甲氯胺酮。去甲氯胺酮作為代謝產(chǎn)物仍具有鎮(zhèn)痛作用,后被進(jìn)一步代謝,大多以尿液形式排出。艾司氯胺酮相較于氯胺酮,去甲基化能力更強(qiáng),清除率更高[8]。因此,其鎮(zhèn)痛作用更持久,且蘇醒時(shí)間更快。

1.3 不良反應(yīng)與禁忌證 艾司氯胺酮常見(jiàn)的不良反應(yīng)有蘇醒反應(yīng)(多夢(mèng)、噩夢(mèng)、頭暈、坐立不安、惡心、嘔吐)和心血管興奮作用。Wang等[9]對(duì)905例成年患者靜脈注射艾司氯胺酮治療術(shù)后疼痛進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,結(jié)果表明,靜脈內(nèi)應(yīng)用艾司氯胺酮在輔助鎮(zhèn)痛方面是有效的,且不會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Kryst等[10]研究表明,在發(fā)育過(guò)程中反復(fù)大劑量接觸氯胺酮類(lèi)藥物,會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育永久性破壞。有高血壓和顱內(nèi)壓升高嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)、甲狀腺功能亢進(jìn)的患者不建議使用此藥,可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)速。此外,在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死的患者及眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓較高的患者也應(yīng)慎用此藥。

2 ERAS理念下艾司氯胺酮在骨科手術(shù)中的應(yīng)用

2.1 多模式鎮(zhèn)痛 嚴(yán)重的術(shù)后疼痛所引發(fā)的病理生理改變會(huì)對(duì)患者術(shù)后的臨床和功能恢復(fù)產(chǎn)生不良影響,不僅延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間,也是術(shù)后并發(fā)癥增多和死亡率增高的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。急性疼痛若治療不當(dāng)或延誤治療,也會(huì)遷延發(fā)展為久治不愈的慢性疼痛,降低患者的生活質(zhì)量,增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。“多模式鎮(zhèn)痛”于1989年由Henrik Kehlet先于ERAS理念提出[11],是ERAS的重要措施之一,是指將作用機(jī)制不同的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法[超前鎮(zhèn)痛、神經(jīng)軸向麻醉、周?chē)窠?jīng)阻滯(PNB)、患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)、局部浸潤(rùn)鎮(zhèn)痛(LIA)、口服阿片類(lèi)藥物和非阿片類(lèi)藥物等]在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后,通過(guò)多種鎮(zhèn)痛方案的聯(lián)合應(yīng)用,使鎮(zhèn)痛作用協(xié)同或相加,從而最大限度地提高鎮(zhèn)痛效果,不僅可減少藥物劑量,還能使不良反應(yīng)減少。ERAS理念的推廣實(shí)踐使得多模式鎮(zhèn)痛作為其重要組成部分受到廣泛關(guān)注。

盡管阿片類(lèi)藥物是治療中重度疼痛的基石,是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物,但其副作用不可忽視。因此,在保持足夠鎮(zhèn)痛的同時(shí)減少阿片類(lèi)藥物使用尤為關(guān)鍵。研究表明,艾司氯胺酮不僅能減少阿片類(lèi)藥物和非甾體抗炎藥的用量,還能通過(guò)阻滯NMDA受體拮抗中樞敏化,進(jìn)而防止使用瑞芬太尼等所導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏[12],在圍術(shù)期被廣泛應(yīng)用。

2.1.1 術(shù)前 靜脈注射艾司氯胺酮可有效輔助鎮(zhèn)痛,并可降低患者疼痛強(qiáng)度和阿片類(lèi)藥物使用劑量[13]。有研究顯示,在骨科股骨骨折患者腰麻操作擺放體位前,通過(guò)靜脈給予0.15 mg/kg的艾司氯胺酮進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛,可以緩解患者擺放體位時(shí)引起的疼痛不適,改善患者的依從性,縮短麻醉穿刺的操作時(shí)間,提高穿刺成功率[14]。目前對(duì)于艾司氯胺酮術(shù)前用藥的相關(guān)臨床研究較少,而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Bauer等[15]發(fā)現(xiàn),右美托咪定與S-氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用,使小鼠恢復(fù)質(zhì)量更好、更快速,并且在術(shù)前加用布托啡醇或安乃近后,觀察到鎮(zhèn)痛效果明顯改善,考慮是由于艾司氯胺酮與非甾體抗炎藥的作用機(jī)制及靶點(diǎn)不同所致,提示臨床治療中可將二者聯(lián)合應(yīng)用,協(xié)同提高患者疼痛閾值,減輕炎癥反應(yīng),加速患者的術(shù)后恢復(fù)。

2.1.2 術(shù)中 Nielsen等[16]對(duì)脊柱手術(shù)中接受艾司氯胺酮的患者進(jìn)行了為期1年的隨訪,研究發(fā)現(xiàn),與接受安慰劑的患者相比,接受艾司氯胺酮的患者術(shù)后半年和1年的阿片類(lèi)藥物消耗和疼痛明顯減少,患者預(yù)后明顯改善。但也有一項(xiàng)研究結(jié)果與之相悖,該研究顯示,術(shù)中靜脈注射艾司氯胺酮對(duì)腰椎椎體融合術(shù)患者的鎮(zhèn)痛作用不依賴(lài)于劑量且是暫時(shí)的[17]。二者結(jié)論的不同可能和后者選擇的手術(shù)類(lèi)型僅為腰椎手術(shù),且受試者均初次接觸阿片類(lèi)藥物有關(guān),故艾司氯胺酮與其他阿片類(lèi)藥物聯(lián)合研究的意義可能更大。

2.1.3 術(shù)后 艾司氯胺酮應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好,可減少阿片類(lèi)藥物的用量,避免包括鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、嘔吐、胃腸麻痹、尿潴留、痛覺(jué)過(guò)敏等副作用的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)使用羥考酮或接受較低劑量艾司氯胺酮的受試者相比,接受羥考酮和艾司氯胺酮(二者比例為 1∶0.75)受試者的術(shù)后羥考酮的消耗量明顯減少[18]。在腰椎融合手術(shù)后的第1個(gè)24 h內(nèi),平均45.9 mg的艾司氯胺酮可實(shí)現(xiàn)羥考酮節(jié)儉效果,且不增加不良反應(yīng)。Zhang等[19]對(duì)200例脊柱側(cè)彎矯正術(shù)患者進(jìn)行了術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA),相較于僅以舒芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛的對(duì)照組,采用舒芬太尼、艾司氯胺酮及右美托咪定的實(shí)驗(yàn)組前72 h中重度疼痛的發(fā)生率顯著降低(65.7%vs.86.0%),不僅減少了術(shù)后阿片類(lèi)藥物的消耗,睡眠質(zhì)量也得以改善。

2.2 小兒患者鎮(zhèn)靜 艾司氯胺酮具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用,可安全用于小兒麻醉[20]。接受骨科手術(shù)的患兒通常會(huì)因緊張恐懼和疼痛感強(qiáng)烈而處于掙扎狀態(tài),配合度差。此時(shí)必須考慮到患兒的生理發(fā)育狀態(tài)以及心理發(fā)展,緩解術(shù)前焦慮,減輕不適感?？紤]到小兒呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全,對(duì)疼痛比較敏感,迷走神經(jīng)張力較高,故在鎮(zhèn)痛同時(shí)應(yīng)慎用引起呼吸抑制的藥物。與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥不同,艾司氯胺酮對(duì)呼吸循環(huán)影響輕微,患者氣道反射和自主呼吸會(huì)被保留,且蘇醒迅速。一般可采用肌肉注射艾司氯胺酮,保留自主呼吸同時(shí)起到鎮(zhèn)靜作用,方便醫(yī)生后續(xù)操作。Patel等[21]評(píng)估了在急診科使用艾司氯胺酮對(duì)治療小兒前臂骨折進(jìn)行程序性鎮(zhèn)靜的安全性,研究顯示,艾司氯胺酮的成功率為89.1%,且未出現(xiàn)不良事件,節(jié)約成本潛力更大。丁欣等[22]研究表明,晝夜節(jié)律會(huì)影響艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效果,夜間使用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效果更強(qiáng)。

2.3 老年患者血流動(dòng)力學(xué)管理 老年患者器官儲(chǔ)備功能低,常并存多系統(tǒng)疾病,心腦血管事件、肺部感染、靜脈血栓栓塞癥(VTE)和尿潴留等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高,圍術(shù)期麻醉管理難度大。圍術(shù)期的血壓波動(dòng)與老年患者術(shù)后發(fā)生譫妄相關(guān),故維持圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)老年人術(shù)后康復(fù)具有重要意義。盡管應(yīng)用艾司氯胺酮會(huì)使患者血壓和心率比基線水平增加20%左右,可引起暫時(shí)性心動(dòng)過(guò)速,但由于艾司氯胺酮所用劑量較小,且麻醉狀態(tài)下患者心率、血壓等指標(biāo)較基礎(chǔ)水平有所下降,這種抵消作用反而有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。研究顯示,患者接受艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼、丙泊酚的麻醉誘導(dǎo)后,在插管、切皮以及拔管等刺激性操作時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)幅度均小于安慰劑組,并可減輕應(yīng)激反應(yīng),減少麻醉誘導(dǎo)期間嗆咳、低血壓等不良反應(yīng)[23-24]。Al-Hijazi等[25]在針對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠骨修復(fù)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)聯(lián)合應(yīng)用時(shí),能夠促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠的骨修復(fù)。近期研究顯示,給予實(shí)驗(yàn)組骨折模型大鼠每日定時(shí)2次腹腔注射艾司氯胺酮(40 mg/kg),與生理鹽水組相比,實(shí)驗(yàn)組大鼠體內(nèi) BDNF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及BMP-2含量水平升高,骨折愈合更迅速,證實(shí)了艾司氯胺酮的多重作用[26]。

2.4 神經(jīng)保護(hù) 近年研究表明,艾司氯胺酮具有神經(jīng)保護(hù)作用,可改善患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂(PND)[27-28]。PND是手術(shù)或麻醉引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,可分為不同亞類(lèi),包括術(shù)前已存在的認(rèn)知功能障礙、術(shù)后譫妄(POD)、神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲(DNR)、術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)以及術(shù)后長(zhǎng)期出現(xiàn)的神經(jīng)認(rèn)知障礙[29]?；颊弑憩F(xiàn)為記憶、感受、思維、注意力和睡眠周期障礙等器質(zhì)性腦綜合征,大多持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,少數(shù)導(dǎo)致永久損害,嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù),降低患者生活質(zhì)量。Araújo-de-Freitas[30]等進(jìn)行的非劣效性試驗(yàn)評(píng)估了使用氯胺酮或艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥患者的認(rèn)知能力,結(jié)果顯示,治療劑量下氯胺酮和艾司氯胺酮并不會(huì)損害認(rèn)知,反而改善了一些神經(jīng)心理功能,如視覺(jué)空間短期記憶、執(zhí)行功能、處理速度以及與情景言語(yǔ)記憶相關(guān)的指標(biāo)。王秀紅[31]的動(dòng)物研究顯示,亞麻醉劑量艾司氯胺酮可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生,抑制 TLR4/NF-κB 信號(hào)通路,減少炎癥因子產(chǎn)生,從而改善神經(jīng)認(rèn)知功能,表明艾司氯胺酮可能通過(guò)減少炎性因子釋放抑制中樞炎癥反應(yīng),且對(duì)認(rèn)知功能影響可能呈劑量相關(guān)性。另有研究者采用艾司氯胺酮與超聲引導(dǎo)神經(jīng)阻滯聯(lián)合應(yīng)用,觀察120例擬行下肢骨折手術(shù)患兒術(shù)后認(rèn)知功能的改變[32]。結(jié)果顯示,與單純應(yīng)用羅哌卡因組相比,羅哌卡因聯(lián)合0.5 mg/kg艾司氯胺酮可以有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率,且兩者聯(lián)合效果優(yōu)于單獨(dú)使用。與對(duì)照組相比,術(shù)后觀察組簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分顯著增加,且觀察組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。目前以艾司氯胺酮對(duì)認(rèn)知功能影響為主要目的的研究較少,仍需要增加樣本量進(jìn)行探討。

2.5 改善患者抑郁情緒 艾司氯胺酮的抗抑郁作用已成為研究熱點(diǎn)。焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)能夠增強(qiáng)機(jī)體疼痛應(yīng)激反應(yīng),降低疼痛閾值,增加患者不適感,從而影響患者依從性和信心,形成惡性循環(huán),不利于術(shù)后恢復(fù)[33]。因此,圍術(shù)期改善患者抑郁情緒也成為臨床工作者的關(guān)注重點(diǎn)之一。研究表明,艾司氯胺酮患者自控靜脈鎮(zhèn)痛可以減少老年患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后短期焦慮抑郁,緩解術(shù)后疼痛和應(yīng)激反應(yīng),加速術(shù)后恢復(fù)[34]。神經(jīng)炎癥與難治性抑郁癥的發(fā)生之間存在直接聯(lián)系,提示艾司氯胺酮對(duì)抑郁的影響可能與其對(duì)炎癥反應(yīng)的影響有關(guān)[35]。艾司氯胺酮的抗抑郁機(jī)制較為復(fù)雜,與其他抗抑郁藥相比,艾司氯胺酮作用更快,可以及時(shí)有效地減輕患者的消極想法,進(jìn)而使患者有機(jī)會(huì)接受后續(xù)治療。

3 小結(jié)與展望

隨著ERAS理念的不斷深入和發(fā)展,艾司氯胺酮作為氯胺酮的右消旋體,以較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用、更短的恢復(fù)時(shí)間、較少的圍術(shù)期不良反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床。艾司氯胺酮的給藥時(shí)間與方式靈活多樣,在骨科手術(shù)的圍術(shù)期麻醉管理中,以阿片類(lèi)藥物輔佐劑發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。因其對(duì)呼吸循環(huán)影響輕微,故可更較為安全地用于小兒麻醉和老年麻醉。同時(shí),艾司氯胺酮的抗抑郁作用在一定程度上使接受骨科手術(shù)的患者在術(shù)后能更好地維持良好情緒,有助于患者的術(shù)后康復(fù)。目前,艾司氯胺酮作用機(jī)制尚未完全明晰,其給藥劑量與所發(fā)揮作用的關(guān)系與其他藥物聯(lián)合用藥存在的利弊等方面尚待探索。