孫溆棋,李 遠(yuǎn),周海輝

0 引言

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)后,短期心血管不良事件的發(fā)生率仍然很高。降低低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)可降低心血管不良預(yù)后的發(fā)生率[1]。目前,他汀類藥物是降脂治療的基石,但由于各種原因,許多患者需要額外降脂治療,治療藥物通常包括前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑等[2-5]。

目前,中國(guó)國(guó)內(nèi)上市的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗和阿利西尤單抗注射液。研究顯示,兩者可將LDL-C降低50%～60%[6]。2021年12月,PCSK9抑制劑進(jìn)入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄,經(jīng)過(guò)集中采購(gòu)后,藥品價(jià)格降幅達(dá)到70%以上,預(yù)計(jì)受益人群數(shù)量將大幅增加。近期研究顯示,超高危ASCVD患者早期使用PCSK9抑制劑,可更顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的風(fēng)險(xiǎn),且長(zhǎng)時(shí)間使用具有良好的安全性[7]。雖然臨床試驗(yàn)中有大量的研究驗(yàn)證了PCSK9抑制劑的有效性和安全性,但目前國(guó)內(nèi)基于PCSK9抑制劑的研究大多限于穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者,對(duì)于PCI術(shù)后ASCVD超高危人群臨床應(yīng)用PCSK9抑制劑的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)還較少。因此,本研究旨在評(píng)估PCI術(shù)后患者應(yīng)用依洛尤單抗的有效性和安全性,為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),回顧性抽取2022年1月1日-6月1日在南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI術(shù)后超高危ASCVD患者,共178例。納入標(biāo)準(zhǔn):①18～80歲;②已明確診斷為急性冠狀動(dòng)脈綜合征[8]并接受PCI治療;③患者PCI治療前未接受相關(guān)治療;④患者服用中等強(qiáng)度他汀類藥物(阿托伐他汀20 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d);⑤患者ASCVD危險(xiǎn)分層為超高危,其定義依據(jù)《中國(guó)血脂管理(2023年)》[9]的標(biāo)準(zhǔn);⑥患者于我院心血管內(nèi)科連續(xù)治療,并且醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System,HIS)保有治療記錄時(shí)長(zhǎng)6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳期女性;②系統(tǒng)內(nèi)缺乏納入患者相關(guān)信息(例如年齡、性別、處方信息),患者治療期間未在我院檢測(cè)血液指標(biāo),如AST、ALT、尿酸、eGFR和空腹血糖等;③活動(dòng)性肝病患者;④腎功能不全患者;⑤患者合并惡性腫瘤,預(yù)期壽命少于6個(gè)月;⑥研究期間患者的治療方案發(fā)生調(diào)整;⑦服用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及依洛尤單抗之外的降脂藥的患者。依據(jù)患者降脂方案的不同,將其分為對(duì)照組(中等強(qiáng)度他汀類藥物組)和觀察組(依洛尤單抗聯(lián)用中等強(qiáng)度他汀類藥物組)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物,觀察組以中等強(qiáng)度他汀類藥物為基礎(chǔ),同時(shí)聯(lián)合依洛尤單抗。中等強(qiáng)度他汀類藥物的方案:阿托伐他汀(樂(lè)普制藥科普有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字:202209212B)20 mg/d或瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:A220901)10 mg/d,依洛尤單抗(美國(guó)Amgen生產(chǎn),生產(chǎn)批號(hào):1145107)每次140 mg皮下注射,每2周1次。醫(yī)務(wù)人員對(duì)所有PCI術(shù)后患者進(jìn)行相同的健康生活方式教育。

1.2.2 觀察指標(biāo)和隨訪 患者入院后即刻監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等指標(biāo)。在患者出院后第1、3、6個(gè)月對(duì)其進(jìn)行門診隨訪,收集血脂水平、肝腎功能指標(biāo)和不良反應(yīng)等。選取心絞痛復(fù)發(fā)、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死和靶血管重建為主要觀察終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療兩組均無(wú)失訪患者,隨訪率為100%,最終對(duì)照組納入82例,觀察組納入96例。兩組患者的性別、年齡、BMI、合并疾病數(shù)量、學(xué)歷、用藥情況、高敏肌鈣蛋白、B型鈉尿肽、介入血管比例、病變血管數(shù)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組中城市居民占比高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者主要觀察指標(biāo)比較

2.2.1 兩組患者降脂有效性比較 兩組患者基線的血脂指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,用藥6個(gè)月后,TC、TG、LDL-C均明顯下降(P<0.05);與對(duì)照組比較,觀察組的TC、LDL-C更低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者降脂治療的效果比較

2.2.2 兩組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)的血脂達(dá)標(biāo)率 根據(jù)《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》[8],對(duì)符合中國(guó)超高危ASCVD定義的患者降脂靶標(biāo)設(shè)定為:LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過(guò)50%。兩組患者治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后的血脂達(dá)標(biāo)率見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)LDL-C達(dá)標(biāo)情況[例(%)]

2.2.3 兩組患者終點(diǎn)的肝酶指標(biāo)、尿酸、空腹血糖、eGFR和不良反應(yīng)比較 6個(gè)月治療期間,兩組共發(fā)生不良反應(yīng)56例,對(duì)照組和觀察組各28例,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組:34.1%,觀察組:29.2%,P=0.29),表明依洛尤單抗并沒(méi)有增加不良反應(yīng)。兩組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和不良反應(yīng)比較

2.2.4 兩組患者終點(diǎn)事件比較 在6個(gè)月的觀察期內(nèi),對(duì)照組心絞痛復(fù)發(fā)12例,靶血管重建2例,心源性死亡0例,終點(diǎn)事件總發(fā)生率為17.1%;觀察組患者心絞痛復(fù)發(fā)5例,靶血管重建1例,心源性死亡0例,終點(diǎn)事件總發(fā)生率為6.3%。兩組終點(diǎn)事件總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

本研究共納入178例患者,其中觀察組96例,對(duì)照組82例,兩組患者血脂的基線水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后,觀察組的平均LDL-C為(0.8±0.2) mmol/L,明顯低于對(duì)照組的(1.5±0.2) mmol/L,觀察組血脂達(dá)標(biāo)率為100%,高于對(duì)照組的86.6%。依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物的降脂方案體現(xiàn)了較好的降脂效果,與以往的研究結(jié)果類似[10-11]。有研究表明,他汀類藥物對(duì)LDL受體表達(dá)的有益作用部分被PCSK9表達(dá)的增加所抵消[12]。因此,PCSK9抑制劑可能與他汀類藥物有協(xié)同降脂作用。另一方面,在血運(yùn)重建后的早期,ACS患者復(fù)發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。有研究表明,在血運(yùn)重建的早期應(yīng)用他汀類藥物,可以減少心血管事件的發(fā)生[14],其臨床獲益與LDL-C水平降低呈正比[15-16]。MENDEL-2試驗(yàn)比較了依洛尤單抗與依折替布和安慰劑的療效,治療12周后,依洛尤單抗與安慰劑組比較,LDL-C降低57%,與依折麥布組對(duì)比降低40%,表明PCSK9抑制劑具有較好的降脂效果[17]。除了PCSK9調(diào)控LDL-C的作用外,目前,越來(lái)越多的研究顯示,PCSK9可能在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥發(fā)展和血栓形成過(guò)程中發(fā)揮作用[18-20]。全球多中心臨床試驗(yàn)HUYGEN研究顯示,對(duì)于血運(yùn)重建后的患者,1周內(nèi)啟動(dòng)依洛尤單抗治療約1年,他汀類藥物+依洛尤單抗組的LDL-C較他汀類藥物+安慰劑組顯著降低最小纖維帽厚度[21]。對(duì)于富脂斑塊,對(duì)比安慰劑,使用依洛尤單抗后,最小纖維帽厚度、脂質(zhì)弧度和脂質(zhì)長(zhǎng)度均有改善。在減少斑塊體積方面,與他汀類藥物+安慰劑組相比,他汀類藥物+依洛尤單抗組的斑塊體積百分比和斑塊總體積降幅更大。日本Yano等[22]的研究顯示,與單用他汀類藥物相比,他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療,在12周時(shí)可以顯著改善患者脂質(zhì)斑塊纖維帽厚度,減小脂質(zhì)弧度,減少巨噬細(xì)胞。因此,PCSK9抑制劑對(duì)延緩斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)斑塊具有一定效果,可能給ASCVD高?；颊邘?lái)更多獲益。

使用PCSK9抑制劑時(shí),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肌肉疼痛(27.2%)、背痛(12%)、鼻咽炎(9.3%)、頭痛(9.2%)、上呼吸道感染(9%)、流感樣癥狀(7.5%)、關(guān)節(jié)疼痛(7%)或ALT、AST水平高于正常上限(6%)的3倍[23-24]。本研究中,比較兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況,提示PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物降脂未增加常見(jiàn)不良反應(yīng)。另一方面,部分研究揭示依洛尤單抗會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)[10,25-27],可能由于本研究觀察時(shí)間不長(zhǎng),這類不良反應(yīng)未在本研究中出現(xiàn),但值得臨床醫(yī)生關(guān)注。

本研究的局限性為安全性觀察時(shí)間及樣本量有限。因此,還需要通過(guò)樣本量更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)臨床2種治療方案的有效性、安全性等進(jìn)行深入研究。

綜上所述,在ASCVD超高?；颊叩腜CI術(shù)后應(yīng)用依洛尤單抗聯(lián)合中等強(qiáng)度的他汀類藥物可以改善預(yù)后,且與單用中等強(qiáng)度他汀類藥物相比,未增加不良反應(yīng)。