任 涵,梁 艷,張莎莎,朱笳悅,張文想,王 炎,牛玉坤,彭紫琪,馬明玥,郭冬杰

0 引言

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)作為治療新型冠狀病毒感染的口服小分子藥物,目前在成人伴有進(jìn)展危重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度患者中得到了廣泛應(yīng)用。其中,利托那韋片是細(xì)胞色素P450(CYP)3A抑制劑,同時(shí)與很多藥物發(fā)生相互作用[1-3]。他克莫司(Tacrolimus,TAC)是器官移植患者免疫治療方案常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,治療窗窄,個(gè)體差異大[4-6]。肺移植患者使用Paxlovid時(shí),利托那韋片會(huì)通過抑制CYP3A4的代謝從而升高TAC的血藥濃度,增加藥物在體內(nèi)的暴露,因此,關(guān)于肺移植患者使用Paxlovid的安全問題應(yīng)得到關(guān)注。由于Paxlovid與部分藥物存在相互作用,推薦在使用Paxlovid期間停止使用TAC[7],防止TAC血藥濃度過高增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是,目前關(guān)于在使用Paxlovid期間TAC血藥濃度變化的研究較少。本文通過5例病例分析了Paxlovid對肺移植患者TAC血藥濃度的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2022年11月至2023年1月中日友好醫(yī)院肺移植術(shù)后新型冠狀病毒感染患者的資料,納入標(biāo)準(zhǔn):①肺移植術(shù)后患者;②使用Paxlovid前TAC達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;③Paxlovid使用療程達(dá)5 d;④在Paxlovid使用前、使用期間及停用后均測定TAC血藥濃度。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝腎功能不全;②在服用Paxlovid及TAC期間接受過體外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)、連續(xù)腎臟替代療法(Continuous renal replacement therapy,CRRT)及透析等影響TAC血藥濃度的治療;③使用Paxlovid及TAC期間服用過其他會(huì)影響TAC血藥濃度的藥物,如唑類藥物等。

1.2 TAC血藥濃度的測定 TAC經(jīng)口服或鼻飼給藥,每日劑量分別于早晚2次服用,給藥時(shí)間間隔12 h。在服用Paxlovid前12 h以及Paxlovid使用期間停止使用TAC,每次均于清晨服藥前30 min靜脈采血2 ml,置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中。本中心使用美國雅培公司的Architect i1000SR分析儀,采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法測定TAC全血血藥濃度,TAC血藥濃度的測定按照他克莫司檢測試劑盒(美國雅培公司)的說明書進(jìn)行預(yù)處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 記錄患者的性別、年齡、體重、體重指數(shù)(BMI)、新型冠狀病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰時(shí)間、TAC血藥濃度(包括Paxlovid給藥之前、給藥期間、重新啟用TAC之前以及啟用后的TAC血藥濃度,C)、TAC的給藥劑量(D)、標(biāo)準(zhǔn)血藥濃度(TAC血藥濃度/對應(yīng)給藥劑量,C/D)、肌酐、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。本文以描述性分析作為主要的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究共納入了5例符合條件的患者,均為男性,平均年齡為53.2歲(35～67歲),平均體重為69.1 kg(59.0～83.6 kg),BMI為21.5 kg/m2(19.5～24.3 kg/m2)。整個(gè)監(jiān)測過程中患者肝腎功能的變化波動(dòng)在正常范圍內(nèi),見表1。所有患者均服用300 mg的奈瑪特韋片和150 mg的利托那韋片,并且在服用Paxlovid期間停止使用TAC。以患者服用Paxlovid前的TAC劑量作為基線劑量,穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為基線濃度,之后分別在使用Paxlovid期間以及使用Paxlovid后測定TAC血藥濃度,記錄啟用TAC的時(shí)間和劑量,并計(jì)算TAC的標(biāo)準(zhǔn)血藥濃度(C/D),見表2。開始服用Paxlovid作為第1天(D1)。

表1 5例肺移植患者的基本資料

表2 5例患者使用Paxlovid前后TAC谷濃度和劑量

2.2 使用Paxlovid期間TAC濃度變化情況 與基線水平相比,在Paxlovid治療期間(D1～D5),患者1、2、5的TAC血藥濃度分別下降19.4%、8.4%、14.7%,而患者3和患者4在Paxlovid治療期間,TAC血藥濃度不僅沒有降低,反而分別升高了21.6%、80.6%;患者3在第3天(D3)TAC血藥濃度由基線水平的7.4 ng/ml升至9.0 ng/ml;患者4在開始使用Paxlovid第1天(D1)時(shí),TAC血藥濃度即由6.7 ng/ml升至12.1ng/ml,見表3、圖1。

圖1 5例患者在Paxlovid使用前后他克莫司血藥濃度的變化

表3 5例患者使用Paxlovid前后TAC的濃度變化

2.3 Paxlovid停藥之后TAC濃度變化情況 與Paxlovid治療期間最后一次測得的TAC濃度相比,在完成Paxlovid治療后與重新啟用TAC之前(患者1、2、4:D6～D7;患者3:D6～D10;患者5:D6),除患者3升高0.1 ng/ml外,其余4例患者TAC濃度均有所下降,平均約23.4%(1.7%～44.3%)。停用Paxlovid一段時(shí)間后,5例患者開始以不同劑量重新啟用TAC。患者1、患者2和患者5 的TAC谷濃度和相應(yīng)的C/D出現(xiàn)了先上升后下降的趨勢:服用TAC 3～5 d(D9～D11)后的血藥濃度比啟用TAC之前(D6～D7)平均增長了59.5%(26.1%～120.6%);之后以相同劑量繼續(xù)服用,繼續(xù)用藥之后的TAC血藥濃度明顯下降,平均約下降33.3%(20.0%～40.7%)。而患者3和患者4在Paxlovid停藥之后(D5之后),TAC谷濃度及相應(yīng)的C/D則基本一直處于平穩(wěn)下降的狀態(tài)。見表3、圖1。

2.4 重新啟用TAC的時(shí)機(jī)以及起始劑量 4例患者均于Paxlovid停藥后2～3 d(D7～D8)開始恢復(fù)TAC的使用,僅患者3因?yàn)楦腥驹蛟谕Ｓ肞axlovid 后第11天重啟TAC。

2.4.1 重新啟用TAC時(shí)的血藥濃度 4例患者分別在TAC血藥濃度為基線水平的47.2%、72.6%、83.8%、60.3%時(shí)開始恢復(fù)使用TAC,而患者4在TAC濃度為基線水平的171.2%時(shí)開始啟用TAC。

2.4.2 重新啟用TAC的劑量 患者2和患者5以基線劑量重新啟用TAC,患者1、患者3和患者4分別以85.7%、44.4%、90.9%的基線劑量開始恢復(fù)使用。

3 討論

本研究中,5例肺移植患者都有肺部基礎(chǔ)疾病,有發(fā)展成為重癥或危重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明,感染COVID-19的實(shí)體器官移植患者接受Paxlovid的治療是有益的[8]。根據(jù)COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)和抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[9],給予該5例患者Paxlovid口服,所有患者均完成了5 d的治療。

Paxlovid是由奈瑪特韋片和利托那韋片共同組成的復(fù)合包裝。奈瑪特韋作為一種蛋白酶抑制劑,經(jīng)過CYP3A4酶代謝,能夠抑制新冠病毒3CL蛋白酶的活性,從而阻斷病毒的復(fù)制[10]。而利托那韋是CYP3A酶的抑制劑,兩者合用能夠減緩奈瑪特韋的代謝,增加奈瑪特韋的生物利用度。正因?yàn)槔心琼f對CYP3A的抑制作用,即使是短期治療,也會(huì)和很多藥物發(fā)生嚴(yán)重的藥物相互作用[11]。肺移植患者需要長期服用TAC,其主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝,治療窗窄,個(gè)體差異大,劑量不足可導(dǎo)致器官的急性排斥反應(yīng),劑量過大則會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。Paxlovid會(huì)通過抑制CYP3A4的代謝,從而升高TAC的血藥濃度,甚至發(fā)生急性腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]。因此,Hiremath等[13]建議在Paxlovid治療期間停止使用TAC,并在治療完成2～3 d后再重新開始免疫抑制治療。本研究中有4例患者均在停止使用Paxlovid 2～3 d后再次啟用TAC。

本研究發(fā)現(xiàn),在Paxlovid治療期間,5例患者中有3例TAC谷濃度基本維持在正常濃度范圍,而另外2例則出現(xiàn)了TAC谷濃度明顯上升,患者4甚至上升了將近一倍,Dewey等[14]也曾報(bào)道過類似的情況。這是因?yàn)镻axlovid和TAC之間存在很強(qiáng)的藥物相互作用,即使已經(jīng)在Paxlovid治療期間停用TAC,Paxlovid依然通過抑制CYP3A4酶的作用阻止了體內(nèi)TAC的代謝[11]。

患者在重新啟用TAC前(D6～D7)以及重新啟用后(D9～D11)檢測TAC谷濃度。其中3例患者在重新啟用TAC后谷濃度上升,但在相同的劑量下,之后TAC谷濃度又逐漸下降。結(jié)果表明,雖然已經(jīng)停止使用Paxlovid,但其對CYP3A4酶的抑制作用并沒有消失,而是一直持續(xù)到Paxlovid停藥后第6天(D6～D11),停藥6 d之后酶的活性才基本恢復(fù)。因此,在相同的TAC給藥劑量下,TAC谷濃度會(huì)出現(xiàn)先上升后下降的變化,C/D也顯示出了同樣的趨勢。其余2例患者TAC谷濃度在D6～D7(Paxlovid停藥后1～2 d)時(shí)逐漸下降,此時(shí)CYP3A4酶活性應(yīng)已逐漸恢復(fù)。研究表明,在利托那韋的作用下,CYP3A4酶活性在停用Paxlovid后2～5 d可恢復(fù)80%[15],本研究與上述結(jié)論基本一致。CYP3A4酶活性的恢復(fù)存在個(gè)體差異性[8],但由于該5例患者未做基因檢測,本研究未能進(jìn)一步評估代謝酶的基因多態(tài)性。關(guān)于TAC濃度個(gè)體差異化的原因還需要更大樣本、更深入的前瞻性的研究。5例患者不同的TAC谷濃度變化趨勢表明,當(dāng)TAC與Paxlovid聯(lián)合使用時(shí),務(wù)必進(jìn)行治療藥物監(jiān)測,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥[16]。

本研究中,5例患者均未使用對TAC濃度造成較大影響的藥物,如CYP3A強(qiáng)抑制劑唑類藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑卡馬西平、利福平等[17]。糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)類藥物是CYP3A的弱效/中效的誘導(dǎo)劑或抑制劑。移植后的患者常使用TAC聯(lián)合霉酚酸、糖皮質(zhì)激素作為三聯(lián)抗排異方案。霉酚酸類藥物對TAC的濃度幾乎沒有影響[18-19]。研究表明,高劑量的糖皮質(zhì)激素對TAC沒有明顯影響,而低劑量的糖皮質(zhì)激素(<30 mg/d)可能會(huì)使TAC濃度下降[20],但相關(guān)研究較少,證據(jù)不足。該5例患者在肺移植術(shù)后一直使用TAC+嗎替麥考酚酯(500～750 mg/d)+醋酸潑尼松片(5～10 mg/d)作為三聯(lián)抗排異方案,并且此次入院前TAC已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,因此暫不考慮糖皮質(zhì)激素對TAC的影響。危重癥患者常使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。PPI類藥物由CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5代謝,可通過CYP3A4競爭性抑制TAC的代謝,使TAC濃度升高,尤其是奧美拉唑[21],而泮托拉唑與雷貝拉唑?qū)AC的影響較小[22-24]。本研究中,患者1、患者3和患者5使用了雷貝拉唑,患者2未使用PPI類藥物,患者4使用了泮托拉唑,上述藥物對TAC濃度的影響均較小。

關(guān)于重新啟用TAC的時(shí)間與劑量,目前仍未達(dá)成共識。有研究者建議應(yīng)以25%～75%的基線劑量重新開始[14,25],Hiremath等[13]不建議在Paxlovid停藥后2～3 d內(nèi)開始使用TAC。本研究中,有4例患者在Paxlovid停藥后2～3 d內(nèi)開始重新使用TAC,起始劑量超過75%的基線劑量,且有2例直接以基線劑量開始啟用,但TAC谷濃度均未超過正常范圍上限?；颊?因感染嚴(yán)重延遲了TAC的啟用時(shí)間并減少了給藥劑量,降低TAC的谷濃度以免加重感染。另外,患者4是一名出院帶藥患者,D7(Paxlovid停藥后第2天)測得TAC谷濃度為11.5 ng/ml,可能由于溝通不充分而未及時(shí)更改TAC劑量,仍按照出院醫(yī)囑劑量繼續(xù)服用。雖然該患者在超過其目標(biāo)谷濃度范圍上限時(shí)啟用TAC,但是之后檢測的TAC谷濃度是逐漸下降的,并且患者的肌酐并沒有受到較大影響,也沒有因TAC濃度過高而引起急性腎損傷等不良反應(yīng)[12]。5例患者在治療期間肝腎功能均在正常范圍內(nèi),沒有出現(xiàn)肝腎損害。綜上,對于肺移植患者,可以通過監(jiān)測TAC谷濃度,調(diào)整TAC劑量(給予高于75%基線劑量或基線劑量)。

4 總結(jié)

本研究通過回顧性分析5例肺移植術(shù)后COVID-19患者使用Paxlovid后TAC的血藥濃度變化,發(fā)現(xiàn)Paxlovid會(huì)對TAC血藥濃度產(chǎn)生影響,此影響甚至持續(xù)至停藥后6 d內(nèi)。另外,對于這類患者,在使用Paxlovid期間以及之后,需考慮不同患者CYP3A4酶活性恢復(fù)的差異性,嚴(yán)密監(jiān)測TAC血藥濃度,根據(jù)血藥濃度實(shí)行個(gè)體化TAC給藥方案,并且在TAC血藥濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上,患者可以基線劑量重啟TAC。但本研究是回顧性、個(gè)例的研究,樣本量較少,缺乏普遍性,沒有評估代謝酶的基因多態(tài)性,還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。