崔文軒，陶遠，王紅，楊夢瑤，司明威

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損害所引起一種慢性進行性疾病，是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一。近年來我國DR 的發(fā)病率逐年增長，目前糖尿病患者中DR 的患病率已達20.86%[1]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是造成DR 患者視力下降的重要原因，DME 的發(fā)病是一個緩慢的過程，其發(fā)病涉及多因素、多機制互相影響。其危險因素包括糖尿病嚴(yán)重程度、糖化血紅蛋白水平、高血壓、高膽固醇血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停等[2]。DME 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平明顯較高，可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，誘導(dǎo)炎癥和水腫發(fā)生，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，因此，抗VEGF已成為臨床有效治療靶點[3]?？蛋匚髌帐俏覈Ｓ玫目筕EGF 類生物制劑，可特異性地與VEGF 受體結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成，其安全性和有效性已經(jīng)在臨床試驗中得到了驗證[4]。近年來臨床采用中西醫(yī)結(jié)合治療DR 取得了較好的療效[5]。止血祛瘀明目片是由丹參、三七、地黃等組成的一種中藥制劑，主要用于瘀血傷絡(luò)，陰虛內(nèi)熱證所致的眼底出血等癥，療效顯著[6]。但目前止血祛瘀明目片對DR以及其合并DME確切療效的臨床研究較少，因此本研究選取DME 患者為研究對象，觀察康柏西普聯(lián)合止血祛瘀明目片的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年12月—2022年1月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收治的DME 患者200 例（200 只眼），因失訪脫落9 例，最終納入191 例（191 只眼），隨機分為對照組和治療組。其中對照組95 例（95 只眼），男性47 例（47 只眼），女性48 例（48 只眼），平均年齡（65.25±5.13）歲；治療組96 例（96 只眼），男性46 例（46 只眼），女性50 例（50 只眼），平均年齡（64.66±4.99）歲。2 組患者的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵守《赫爾辛基宣言》并經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理批件號：2020074）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）有糖尿病病史，散瞳后經(jīng)眼科檢查確診為DR；（2）癥狀表現(xiàn)為早期眼部有輕度視物模糊自覺癥狀，隨病情進展可有不同程度視力減退，眼前黑影飄動或視物變形；（3）光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）上表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫增厚，即距離黃斑中心500 μm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚，或黃斑中心500 μm內(nèi)有硬性滲出伴鄰近視網(wǎng)膜增厚，或視網(wǎng)膜增厚至少1 個視盤范圍其任意部分在黃斑中心1個視盤范圍內(nèi)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)內(nèi)科診斷為2 型糖尿病，血糖控制良好者；（2）經(jīng)過眼底鏡、眼底照相、OCT、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）檢查確診為有臨床意義的DME 患者，（3）年齡 35～75 歲；（4）同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）屈光介質(zhì)嚴(yán)重混濁，眼底圖像評價難以進行者；（2）3 個月內(nèi)曾接受過視網(wǎng)膜光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物或糖皮質(zhì)激素等眼底治療者；（3）重度心肺功能不全、肝腎功能不全者；（4）未能按醫(yī)囑進行隨訪及按需治療者。

1.5 治療方法

對照組予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012），手術(shù)前，患眼局部應(yīng)用氧氟沙星滴眼液（中國參天制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113438），每日4～5 次，共使用2 d。術(shù)中患者取仰臥位，應(yīng)用鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，常規(guī)消毒、鋪巾，開瞼器開瞼，5%聚維酮碘溶液充分消毒結(jié)膜囊后用生理鹽水沖凈；囑患者向鼻下方注視，用25 G 針頭在顳上方角膜緣后4 mm處進針，將0.5 mg康柏西普注射液（溶于0.05 mL 溶液中）注入玻璃體腔內(nèi)，無菌棉簽壓迫穿刺口，指測眼壓正常，妥布霉素地塞米松眼膏（西班牙SIEGFRIED EL MASNOU 公司，國藥準(zhǔn)字HJ20181126）涂眼后，無菌紗布包眼；隔日打開敷料，予氧氟沙星滴眼液點眼，每日4次；妥布霉素地塞米松眼膏點眼，睡前1 次，共使用7 d。每個月進行1 次玻璃體腔注藥術(shù)，連續(xù)3 次后依照按需治療的方案，即3+PRN（pro re nata，PRN），共觀察12 個月。

治療組抗VEGF 治療同對照組，同時予止血祛瘀明目片（陜西摩美得氣血和制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20025316）口服，每次1.5 g，每日3 次，共口服12個月。

1.6 觀察指標(biāo)及檢查方法

記錄患者的注射次數(shù)，并分別于治療前和治療后1、3、6、9、12 個月時測量患者最佳矯正視力（best corrected vision，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、硬性滲出（hard exudates，HE）、微血管瘤（microaneurysms，MAs）數(shù)量及眼底視網(wǎng)膜出血（retinal hemorrhage，RH）面積的數(shù)據(jù)。

1.6.1 BCVA 采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查患者治療前后BCVA，以LogMAR 形式記錄（LogMAR=5-五分記錄法）。

1.6.2 MAs 數(shù)量、HE 面積、RH 面積 散瞳后行眼底照相（德國蔡司公司，VISUCAM 224）及熒光素眼底血管造影（德國海德堡公司，SPECTRALIS HRA）檢查，人工手動標(biāo)注視盤至黃斑顳側(cè)3個視盤直徑，上、下血管弓以內(nèi)視網(wǎng)膜的MAs 數(shù)量、HE 及RH，使用內(nèi)置的處理工具獲得HE及RH面積。

1.6.3 CMT 使用OCT 掃描儀（德國蔡司公司，CIRRUS HD-OCT 5000）獲取患者OCT 圖像，并使用內(nèi)置的圖像處理軟件獲得CMT 數(shù)據(jù)。所有結(jié)果均由同一名眼底眼科醫(yī)生標(biāo)注并計算。

1.7 安全性及不良事件評估

安全：無不良事件發(fā)生；輕度：輕度不適，受試者可以耐受不影響治療，不需要特殊處理；中度：中度不適，影響受試者健康，需要特殊處理后方可繼續(xù)用藥；重度：嚴(yán)重不適，需緊急處理，終止試驗。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。當(dāng)P＜0.05時，認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BCVA

2 組治療前BCVA 比較（表1），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組各治療時間點的BCVA均較治療前改善（對照組：t1個月=11.668、t3個月=12.688、t6個月=12.496、t9個月=12.246、t12個月=13.125，均P=0.000；t1個月=10.590、t3個月=12.922、t6個月=11.691、t9個月=13.352、t12個月=12.579，均P=0.000），但同一時間點2組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組患者治療前后BCVA比較（±s）

表1 2組患者治療前后BCVA比較（±s）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；BCVA 最佳矯正視力。

BCVA（LogMAR）組別治療后治療前0.71±0.16 0.70±0.15 0.602 0.548 12個月0.44±0.13*0.43±0.14*0.121 0.904對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值1個月0.48±0.11*0.48±0.13*0.004 0.996 3個月0.44±0.14*0.43±0.13*0.115 0.908 6個月0.45±0.13*0.47±0.11*1.327 0.186 9個月0.47±0.11*0.45±0.11*1.756 0.081

2.2 CMT

2 組治療前CMT 比較（表2），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組各時間點CMT 均較治療前改善（對照組：t1個月=29.301、t3個月=30.268、t6個月=32.781、t9個月=31.627、t12個月=32.379，均P=0.000；治療組：t1個月=26.602、t3個月=27.765、t6個月=27.919、t9個月=28.859、t12個月=26.593，均P=0.000），但同一時間點2 組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

表2 2組患者治療前后CMT比較（±s，μm）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；CMT 黃斑中心凹厚度。

組別CMT治療前治療后12個月290.83±31.77*293.30±38.35*0.484 0.630 3個月293.49±35.62*295.29±33.23*0.360 0.719對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值454.12±37.50 453.30±44.77 0.137 0.891 1個月301.62±34.16*303.70±32.12*0.434 0.665 6個月290.79±30.85*292.30±34.46*0.320 0.749 9個月292.84±32.62*289.71±32.86*0.660 0.510

2.3 MAs

2 組治療前MAs 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組各治療時間點MAs 數(shù)量均較治療前減少（對照組：t1個月=6.089、t3個月=14.099、t6個月=12.171、t9個月=14.839、t12個月=15.536，均P=0.000；治療組：t1個月=7.521、t3個月=16.310、t6個月=16.650、t9個月=16.894、t12個月=16.468，均P=0.000）。2 組間比較（表3），治療6個月后治療組MAs數(shù)量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.186，P=0.030）。余組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組患者治療前后MAs比較（±s）

表3 2組患者治療前后MAs比較（±s）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05；# 與對照組比較，P＜0.05；MAs 微血管瘤。

MAs數(shù)量組別治療后治療前115.39±29.31 123.26±30.03 1.832 0.069 12個月54.43±21.51*54.37±27.93*0.016 0.987 6個月66.06±24.19*58.86±21.28*#2.185 0.030 1個月88.63±27.62*91.51±28.97*0.702 0.484 9個月54.35±26.63*57.94±24.31*0.973 0.332 3個月60.48±24.75*62.54±23.71*0.590 0.556對照組（n=95）治療組（n=96）t值P值

2.4 HE和RH面積

2 組治療前HE 及RH 面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后12 個月2 組HE（χ2對照組=15.656、χ2治療組=34.173，均P=0.000）及RH 面積（χ2對照組=22.579、χ2治療組=52.191，均P=0.000）均較治療前減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。2組間比較，治療后12 個月治療組HE 面積及RH 吸收情況優(yōu)于對照組（χ2HE=7.343，P=0.025；χ2RH=7.353，P=0.025），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表4、表5）。

表4 2組治療前后HE面積變化比較［例數(shù)（%）］

表5 2組治療前后RH面積變化比較［例數(shù)（%）］

2.5 注射次數(shù)比較

治療期間，對照組平均注射次數(shù)（6.36±1.04）次優(yōu)于治療組（4.92±1.08）次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.377，P=0.000）。

2.6 安全性評價

對照組和治療組患者在用藥和觀察過程中均未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)和不良事件，治療前后肝、腎功能及血、尿、便常規(guī)及心電圖檢查均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

中醫(yī)學(xué)防治DR 的歷史悠久，在辨證論治理論與治未病思想指導(dǎo)下，對DR 治療具有獨特優(yōu)勢，尤其在疾病早期干預(yù)，可有效延緩病程進展。DR 歸于中醫(yī)學(xué)“消渴目病”“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，其病機可概括為“氣陰兩虛為本，目絡(luò)瘀阻為標(biāo)”，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎治其本，活血化瘀、疏通目絡(luò)治其標(biāo)[8-9]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)[10]對DME 的一線治療方法仍是抗VEGF 治療，究其原因，VEGF 異常增加是導(dǎo)致血管滲漏、黃斑水腫和血-視網(wǎng)膜屏障破壞的重要介質(zhì)，研究[11]證明DR 出血面積與VEGF 水平呈正相關(guān)。

止血祛瘀明目片，以地黃益氣養(yǎng)陰，墨旱蓮滋肝補腎，丹參涼血化瘀，共為君藥。臣藥中，黃芩、夏枯草，滋陰降火，能清解目絡(luò)瘀熱；女貞子助墨旱蓮補益肝腎，兼可明目；三七助丹參化瘀通絡(luò)，并能止血，防止血溢目絡(luò)。佐以牡丹皮、赤芍、毛冬青和茺蔚子，配合君臣，清熱涼血散瘀。使藥則少用大黃，引瘀熱下行，使邪有出路。

已有研究提示止血祛瘀明目片在其他視網(wǎng)膜血管疾病，如RVO 中可改善視網(wǎng)膜血管閉塞及缺血情況，如韓治華等[12]發(fā)現(xiàn)，止血祛瘀明目片在擴張血管、增加血流量、改善微循環(huán)等方面發(fā)揮作用。此外，在改善瘀血傷絡(luò)，陰虛內(nèi)熱證的中醫(yī)證候方面，止血祛瘀明目片表現(xiàn)出了更好的治療趨勢。但止血祛瘀明目片如何在DR 中發(fā)揮作用目前尚不清楚。

本研究旨在研究止血祛瘀明目片是否可以提高康柏西普治療DME 的臨床療效。結(jié)果顯示，2 組患者的BCVA、CMT、MAs、HE 及眼底出血面積均較治療前顯著改善，康柏西普聯(lián)合止血祛瘀明目片可更好地促進眼底硬性滲出和出血的吸收，特別是在面積較大的情況下。且止血祛瘀明目片在促進眼底硬性滲出和出血的吸收中表現(xiàn)出良好療效，探究其機制，DM 與高血脂、血液流變學(xué)異常常同時存在,三者之間彼此影響,互相加重[13]。病理學(xué)檢查[14]發(fā)現(xiàn)，硬性滲出為大量蛋白質(zhì)和脂類沉積物。膽固醇、低密度脂蛋白長期增高、紅細(xì)胞變形能力下降、血液粘滯度增高可能是引起或增加糖尿病硬性滲出的危險因素[15-17]。止血祛瘀明目片包括丹參、三七、赤芍、大黃等多種藥物，其中丹參含量最高，該藥甘平微苦，主入手少陰心經(jīng)與足厥陰肝經(jīng)，善能行血逐瘀、通經(jīng)活脈?，F(xiàn)代藥理研究[17-19]表明，丹參具有舒張毛細(xì)血管、改善微循環(huán)的作用，并可以調(diào)節(jié)血脂、血糖，降低血小板及紅細(xì)胞聚集性，降低血液黏度，改善血液流變性，清除自由基，表現(xiàn)出較強的抗炎活性，因此推測丹參在減少硬性滲出中起了關(guān)鍵作用。三七能行瘀血而斂新血，可在減輕眼底瘀血病變的同時防止繼發(fā)出血，其主要活性成分三七總皂基有抗自由基、抑制血小板聚集作用，研究[20-21]發(fā)現(xiàn)三七可以顯著降低視網(wǎng)膜中炎性因子及VEGF 的含量，通過改善局部缺氧環(huán)境來預(yù)防視網(wǎng)膜微血管疾病的發(fā)生。此外，赤芍的活性成分通過減少炎性因子、激活相應(yīng)凝血因子來達到清熱涼血散瘀的功效[22]。大黃能縮短凝血的時間，降低毛細(xì)血管的通透性，促進血小板生成，從而促進血液凝固止血[23]。諸藥合用，共同起到化瘀止血通絡(luò)明目的作用。

本研究存在一定的局限性。研究數(shù)據(jù)來自單中心，樣本量較小且具有一定的區(qū)域局限性，因此統(tǒng)計結(jié)果與實際情況可能存在一定的誤差。DME是一種慢性疾病，需要長時間的治療，止血祛瘀明目片聯(lián)合抗VEGF 治療的遠期療效及具體發(fā)揮作用的分子機制仍需要進一步的實驗研究來證實。MA數(shù)量、HE 和出血面積均為人工手動標(biāo)注計算，因此存在一定誤差。

綜上所述，在抗VEGF 的基礎(chǔ)上聯(lián)合止血祛瘀明目片可以達到減少黃斑水腫、硬性滲出和眼底出血面積、改善DR患者視力的功效。