譚小飛，黨軍，葉真言，姚玉唐，寇瑩，江驍，劉永莉，陳世容，游金輝，程祝忠

637007 四川 南充，川北醫(yī)學院 醫(yī)學影像學院（譚小飛、黨軍、游金輝）；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科（譚小飛、黨軍、葉真言、姚玉唐、寇瑩、江驍、劉永莉、陳世容、程祝忠）

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌的組織學類型包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），以NSCLC 最為常見，占肺癌發(fā)病率的80%以上［1-4］。隨著健康體檢和早癌篩查的普及，越來越多的NSCLC 能在疾病早期診斷，且治療手段多樣化，使得NSCLC 患者的生存率提高［5-6］。盡管如此，NSCLC 患者的預后仍然不理想，其總體5 年總生存率僅有10%～20%［3-4］。導致患者生存率及生存質量較低的主要原因為腫瘤局部進展及遠處轉移，其中遠處轉移占多數(shù)（＞ 50%）［7-8］，5 年生存率為6%［4］。肺癌大多起病隱匿，超過50%的患者在初診時就已經發(fā)生遠處轉移［9-10］，除此之外，約有20%的早期肺癌患者會在治療后出現(xiàn)遠處轉移。因此，降低遠處轉移率是提高NSCLC 患者生存率的方法之一，而早期篩選出易出現(xiàn)遠處轉移的患者非常重要。

氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG，2-Deoxy-2-［18F］fluoro-D-glucose）正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）/計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是一種反映病灶解剖及功能代謝信息的成像技術，目前已廣泛應用于腫瘤患者的初診、分期、再分期及預后評估［9，11］。腫瘤的生長、增殖和轉移與腫瘤的糖代謝密切相關［12-13］，病灶對18F-FDG 攝取程度的高低在一定程度上反映了腫瘤細胞的活性和侵襲性，而腫瘤的侵襲性與腫瘤發(fā)生進展及轉移密切相關。病灶對18F-FDG 攝取程度可由PET 成像的半定量代謝參數(shù)表示，如標準化攝取值（standardized uptake value，SUV），腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，MTV）及病變糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。研究證實［13-14］，最大標準化攝取值（SUVmax）、MTV、TLG 等參數(shù)在評估NSCLC 患者的預后中具有十分重要的價值。此外，也有研究報道FDG PET/CT 代謝參數(shù)與腫瘤的遠處轉移之間存在一定的相關性［15］。但目前針對FDG PET/CT 預測肺癌治療后新發(fā)遠處相關的研究還比較少，且既往的研究中大多都包含了初診時就有遠處轉移的IV 期患者，參考價值有限。本研究旨在探討18F-FDG PET/CT在預測NSCLC 患者治療后新發(fā)遠處轉移中的預后價值，以便早期篩選出易出現(xiàn)遠處轉移的患者，進一步提高患者的生存質量和生存率。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015 年4 月至2021 年7 月期間共118 例在四川省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科進行18F-FDG PET/CT 檢查的NSCLC 患者資料。納入標準為：（1）經病理證實為NSCLC，臨床T 分期為T1 或T2 期；（2）有至少1 年的完整的臨床隨訪資料；（3）肺原發(fā)病灶在PET/CT 上表現(xiàn)為實性或部分實性。排除標準：（1）在PET/CT 檢查前接受過治療或經皮經胸穿刺活檢（percutaneous transthoracic needle biospy，PTNB）的患者（避免穿刺可能帶來的炎癥的影響）；（2）原發(fā)病灶小于1 cm（避免部分容積效應的影響）；（3）合并有其他惡性腫瘤病史；（4）在初診時已伴有遠處轉移的患者。

依據(jù)第8 版國際肺癌TNM 分期［16］，結合患者術后病理及臨床資料對入組患者腫瘤分期進行重新評估。隨訪的終點為出現(xiàn)遠處轉移，最長隨訪時間為2 年。遠處轉移的確診方式包括可疑轉移灶穿刺活檢或其他影像學（PET/CT、核磁共振、骨掃描等）檢查檢測到可疑轉移病灶并經隨訪證實為轉移。

1.2 PET/CT 檢查及成像方法

檢查采用西門子公司生產的PET/CT 掃描設備（Siemens Biography mCT PET/CT），所用的顯像劑18F-FDG 由住友HM10-HC 醫(yī)療回旋加速器生產，自動合成模塊，放化純度＞ 99%。所有患者在接受PET/CT 掃描前均需禁食至少6 h，控制空腹血糖＜11.1 mmol/L。靜脈注射3.70～5.55 MBq/kg 的18F-FDG 后囑咐患者安靜休息60 min，排空小便后開始掃描，掃描范圍為顱頂至股骨中部。掃描結束后，使用低劑量CT 對PET 圖像進行衰減校正，并采用Truex+TOF 方法對PET 圖像進行重建。CT 掃描參數(shù)為：CARE Dose4D 自動曝光控制，間距0.55，層厚5.0 mm。PET 掃描參數(shù)為：4D 采集，層厚5.0 mm，掃描時間為90 s/床。

1.3 PET/CT 圖像分析

所有的PET/CT 圖像均經過兩名經驗豐富的核醫(yī)學醫(yī)生獨立分析，意見不一致時由二者協(xié)商決定。在原發(fā)灶處手動勾畫病灶感興趣區(qū)（region of interest，ROI），通過軟件自動計算獲得SUVmax。MTV以40%SUVmax為閾值，由軟件對腫瘤病灶自動分割得出。TLG為 SUVmean與MTV的乘積。腫瘤所在位置、分葉征、毛刺征、空泡征、空洞及病灶與胸膜的關系等CT 特征由兩名醫(yī)生在CT 肺窗上進行觀測，腫瘤最大徑（Dmax）由兩名醫(yī)生在CT 肺窗上進行測量，并取二者測量的平均值。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 軟件25.0 版（IBM Corm.，Armonk，NY）及MedCalc 軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量采用數(shù)字及百分比表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)M（Q1，Q3）表示。采用單因素及多因素COX 比例風險模型分析患者臨床資料及PET/CT 參數(shù)對預測患者兩年內新發(fā)遠處轉移的預后意義。多因素分析僅納入單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量。并采用ROC 曲線來評價不同參數(shù)的預測效果，計算最佳截斷值（cutoff value，CV）。生存曲線采用Kaplan-Meier 法進行分析。P＜ 0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本特征

本研究共納入118 例患者（表1），其中包括68名男性和50 名女性，年齡32～83 歲。組織病理學類型主要為腺癌（82/118）及鱗癌（27/118），此外還包括腺鱗癌、大細胞神經內分泌癌及其他少見病理亞型。其中96 名NSCLC 患者在接受18F-FDG PET/CT 檢查后的1～3 周內接受了手術治療，其中62 名患者在術后分別接受了放療、化療、免疫治療或靶向治療等輔助治療手段。另外，由于縱隔淋巴結轉移、自身年齡過大或者經濟條件差等各種因素的影響，其余22 名患者在檢查后分別接受了放療+化療聯(lián)合治療（10 例）、單純化療（10 例）或單純放療（2 例）。在這118 名患者中，有21 名患者在隨訪期間內出現(xiàn)了不同部位的遠處轉移，包括腦（8 例）、骨（7 例）、腎上腺（4 例）、肺（4 例）及肝臟（1 例）、心包（1 例）及遠處淋巴結（1 例），其中有4 名患者在后續(xù)隨訪中又出現(xiàn)了腦、骨等新發(fā)轉移，所有患者的中位隨訪時間24 個月（3.5～24 個月），21 例新發(fā)遠處轉移的患者中位無轉移生存時間10.5 個月（3.5～23 個月），其中16 名患者在發(fā)現(xiàn)遠處轉移前未出現(xiàn)明顯臨床癥狀。這21 名患者在確診遠處轉移后分別接受了局部放療或化療等治療方式，并且獲得了較好的療效，典型病例如圖1。

圖1 一名 44 歲男性肺腺癌患者的MIP 圖，橫斷面圖像和骨掃描圖像Figure 1.Maximum Intensity Projection， Transaxial Images of PET/CT Scan， and Bone Scan of a 44-Year-Old Man with Adenocarcinoma

表1 患者一般資料Table 1.Characteristics of Patients

2.2 NSCLC 患者遠處轉移的單因素分析結果

18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)及臨床資料預測NSCLC 患者治療后短期內新發(fā)遠處轉移的單因素分析結果見表2。單因素分析顯示，18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)SUVmax、MTV 及TLG 均是預測NSCLC 患者遠處轉移的預后影響因素（P＜ 0.001）。CT 特征中腫瘤的最大徑（Dmax）是預測遠處轉移的影響因素（P＜ 0.001），而腫瘤所在位置、分葉征、毛刺征、空泡征、空洞及病灶與胸膜的關系均不是預測NSCLC 患者遠處轉移的影響因素（P＞ 0.05）。在患者的臨床資料中，治療方案、淋巴結轉移的有無及TNM 分期均與NSCLC 患者遠處轉移有關（P＜ 0.05），其余變量如性別、年齡、吸煙史、腫瘤T 分期及病理類型均與遠處轉移無明顯相關性（P＞ 0.05）。

表2 NSCLC 患者遠處轉移的單因素分析結果Table 2.Univariate Analysis for Distant Metastasis in Patients with NSCLC

2.3 NSCLC 患者遠處轉移的多因素分析結果

多因素分析結果見表3，將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的變量SUVmax、MTV、TLG、治療方案、淋巴結轉移的有無、TNM 分期帶入COX 回歸模型中進行分析，結果顯示SUVmax是預測NSCLC患者治療后兩年內新發(fā)遠處轉移的獨立預后因素（P= 0.018，HR= 1.270，95%CI：1.041～1.548）。原發(fā)灶代謝參數(shù)SUVmax預測NSCLC 患者治療后短期內新發(fā)遠處轉移的ROC 曲線及Kaplan-Meier 曲線分析結果見圖2 及圖3，SUVmax預測NSCLC 患者遠處轉移的 CV 為10.249（AUC = 0.811，P＜ 0.001），靈敏度為90.48%，特異度為60.82%。

圖2 治療前FDG PET/CT 參數(shù)SUVmax 預測NSCLC 患者短期內新發(fā)遠處轉移的ROC 曲線Figure 2.ROC Curve of Pre-treatment FDG PET/CT Parameter SUVmax for Predicting New Onset Distant Metastasis within a Short time in NSCLC Patients

圖3 根據(jù)原發(fā)灶代謝參數(shù)SUVmax 對患者進行分組后的Kaplan-Meier 曲線Figure 3.Kaplan-Meier Curve for Patients Stratified According to the SUVmax of Primary Lung Cancer

表3 NSCLC 患者遠處轉移的多因素分析結果Table 3.Multivariate Analysis for Distant Metastasis in Patients with NSCLC

3 討 論

肺癌的TNM 分期是目前公認的最好的預后分層工具［7］，其中T 分期為T1 和T2 期患者的預后相對較好，短期內發(fā)生遠處轉移的機率也相對較低。因此，在本研究中，我們重點關注了FDG PET/CT 對T 分期為T1 和T2 期的NSCLC 患者治療后短期內新發(fā)遠處轉移的預測價值。本研究共納入了118 例經病理證實為NSCLC 的患者，其中21 例患者在隨訪期間出現(xiàn)了遠處轉移。我們結果得出患者的年齡、性別、吸煙史、病理類型、T 分期、原發(fā)灶位置及CT 影像征象均與NSCLC 患者遠處轉移無關（P＞ 0.05），這與以往的報道一致［17-19］。單因素分析結果顯示治療方案、腫瘤的TNM 分期、有無淋巴結轉移、基線18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)（SUVmax、MTV、TLG）及腫瘤最大徑（Dmax）與NSCLC患者治療后未來出現(xiàn)遠處轉移相關（P＜ 0.05）。并經多因素分析得出，SUVmax是遠處轉移的獨立預測因素（P= 0.018，CV= 10.249，HR= 1.270，95%CI:1.041～1.548），并且具有中等較高的敏感性（90.48%）和特異性（60.82%）。

腫瘤的生長、增殖和轉移與腫瘤的代謝密切相關，為了適應惡劣的微環(huán)境并逃避人體的免疫監(jiān)測，癌細胞會進行代謝進化。這種進化極大地促進了腫瘤的異質性［20］，從而導致不同病灶的代謝和轉移潛能出現(xiàn)差異。FDG PET/CT 是一種結合解剖和代謝信息的先進成像技術，可以從分子水平上評估腫瘤細胞代謝的異質性，一定程度上也可以反映腫瘤細胞的生物學特性。這也為我們使用FDG PET/CT 來預測腫瘤患者的預后或遠處轉移提供了依據(jù)。Takeda 等［21］的研究結果表明SUVmax越高，患者的總生存期和無病生存期越差，證實了SUVmax在評估NSCLC 患者的預后中具有很好的價值，與我們的研究結果相符。Lee 等［22］則是研究了NSCLC 患者的早期和延遲期18F-FDG PET/CT 檢查結果，從兩個時相的圖像中測量并計算得到原發(fā)灶的SUVmax差值（ΔSUVmax），結果表明ΔSUVmax是NSCLC 患者無遠處轉移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS，）的顯著獨立預測因子（P＜ 0.05）。雖然該研究沒有探討原發(fā)灶MTV 和TLG 對遠處轉移的預測價值，與本研究結果也存在一定的差異，但同樣證實了SUV 在NSCLC 預測NSCLC 患者遠處轉移中具有其獨特的價值。Burdick 等［23］的研究結果則認為SUVmax不能作為NSCLC 患者遠處轉移的預測因子（P＞ 0.05）。另外也有一些研究認為SUVmax并不能很好地評估NSCLC 患者的預后［24-25］。分析原因如下：第一，SUV 會受到許多因素的影響，如血糖水平、注射藥物活度、ROI 定義參數(shù)等。第二，可能存在的炎癥干擾也會導致SUVmax不能完整準確地反映腫瘤細胞本身的代謝活動，本研究剔除了FDG PET/CT 檢查前接受過穿刺活檢的患者，一定程度上排除了穿刺可能導致的炎癥對SUV 的干擾，但是腫瘤病灶本身可能存在的炎癥也會干擾SUV 值的高低，這可能也是我們的研究結果與上述研究不一致的原因。

本研究還通過多因素分析得出腫瘤最大徑（Dmax）、MTV 及TLG 均不是NSCLC 患者遠處轉移的獨立預測因子。郭成茂等［17］的研究結果則表明MTV 和腫瘤最大徑可以作為NSCLC 遠處轉移的獨立預測因子，而SUVmax不是預測NSCLC 遠處轉移的獨立預測因子。秦珊珊等［18］分析了122 例NSCLC 患者，結果也顯示腫瘤越大發(fā)生轉移的概率也越大。但這兩項研究都包含了初診時就伴有遠處轉移的IV 期NSCLC 患者，而我們的研究剔除了初診時就伴有遠處轉移的患者，結果更具有參考價值，也是我們這項研究的優(yōu)勢之一。此外，我們的研究只納入了T 分期為T1～T2 的患者，對腫瘤大小做出了限制，這可能也是我們的研究結果與他們不同的原因。

同時，我們得出預測遠處轉移的SUVmax最佳截斷值為10.249，K-M 曲線分析結果也提示SUVmax≥10.249 的患者DMFS 明顯差于SUVmax＜10.249的患者。本研究中21 例治療后新發(fā)遠處轉移的NSCLC 患者中位DMFS 為10.5 個月，大部分患者是在出現(xiàn)臨床癥狀之前，通過定期的影像學隨訪發(fā)現(xiàn)的可疑轉移灶并經過病理或隨訪證實為轉移。既往一項回顧性研究顯示［26］，由于在病情進展相對較早的階段就發(fā)現(xiàn)了復發(fā)（局部復發(fā)或遠處轉移）并開始進一步的治療，無癥狀的患者比有癥狀的患者具有更好的生存獲益。大量研究也表明［27-29］，大多數(shù)少轉移或寡轉移（轉移灶數(shù)目≤3～5 個）的肺癌患者可以通過局部鞏固治療（手術、局部放療等）達到一個更好的治療效果，從而有效延長患者的生存期及改善患者的生存質量。在本研究中，我們觀察到骨和腦是NSCLC 患者發(fā)生遠處轉移的主要部位。因此，對于這些高危患者來說，在早期的隨訪計劃中，除了胸部CT 以外，頭顱MRI 或骨掃描也是有必要的。FDG PET/CT 檢查也是一種非常有潛力的隨訪工具［30-32］，它在檢測NSCLC 患者是否復發(fā)的同時還能檢測到其他影響患者生存質量的疾病。

本研究的不足：第一，這是一項單中心的回顧性研究，樣本量相對較少；第二，入組的患者治療方案存在差異，可能會影響本研究的結果；第三，本研究僅關注了NSCLC 患者治療后兩年內的新發(fā)轉移，隨訪時間相對較短。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移是一個相對漫長的累積過程。在未來的研究中，我們可以加大樣本量和延長隨訪時間，研究18F-FDG PET/CT 對NSCLC 患者治療后3 年、4 年或更長隨訪時間內新發(fā)遠處轉移的預測價值，為臨床診療規(guī)劃提供更多的參考。

綜上，基線18F-FDG PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)SUVmax可以作為NSCLC 患者治療后兩年內新發(fā)遠處轉移的獨立預測因子。SUVmax較高的患者DMFS明顯低于SUVmax較低的患者。治療前18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)可以為NSCLC 患者提供有價值的預后信息，為臨床制定治療或隨訪計劃提供參考。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關規(guī)定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網（CNKI）科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協(xié)議。