葉穎雪，左卓，聶暢波，周進(jìn)，魏陽，謝華，朱亞杰

611137 成都，成都中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院（葉穎雪、聶暢波） ；610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科（左卓、周進(jìn)、魏陽、謝華、朱亞杰）

據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)GLOBOCAN 2020年統(tǒng)計，肺癌是全球第2 大常見癌癥，目前仍是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因。中國的肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球37.0%和39.8%［1］。肺癌通常分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩大類，根據(jù)2015 年WHO修訂的病理分型標(biāo)準(zhǔn)，肺癌病理學(xué)分類中較為常見的是鱗狀細(xì)胞癌、腺癌以及小細(xì)胞癌［2］。小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞來源于支氣管黏膜的基底細(xì)胞或儲備細(xì)胞，約占肺癌的10%～20%，患者生存率較低，中位生存時間僅8～13 個月，2年生存率＜5%［3-4］。肺腺癌約占肺癌的25%～30%。不同組織學(xué)類型來源的癌對相同治療方案的反應(yīng)略有不同，且腫瘤在惡性進(jìn)展或藥物壓力下會存在發(fā)生組織病理學(xué)轉(zhuǎn)變的情況［5-6］，因此臨床上應(yīng)特別重視肺癌的病理類型。

肺癌多為單發(fā)，而多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指兩個及兩個以上原發(fā)性肺癌出現(xiàn)在肺的不同部位，且各個癌灶排除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌［7］。早在1975 年，根據(jù)病灶出現(xiàn)的時間不同，Martini 等［8］將MPLC 分為同時性多原發(fā)性肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC）和異時性多原發(fā)性肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，mMPLC）兩大類，兩者多需鑒別。隨著我國肺癌發(fā)病率的增加，基于臨床、影像及病理檢測技術(shù)的提升［9］，被診斷為mMPLC 的患者人數(shù)也在逐年上升。

目前國內(nèi)肺異時性多重癌的報道較少［10］，現(xiàn)就臨床上1 例肺異時性肺小細(xì)胞癌繼發(fā)肺腺癌進(jìn)行臨床報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，通過此病例前后組織病理學(xué)及分子檢測分析比對確診病理學(xué)轉(zhuǎn)化或雙原發(fā)，分子檢測指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，最大程度地延長了患者生存。通過對此病例診療過程的分析，總結(jié)經(jīng)驗，以期對多原發(fā)肺癌的診治有所啟發(fā)，減少臨床誤診誤治幾率。

1 臨床資料

女性，69 歲，因在外院支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)新生物于2018 年4 月轉(zhuǎn)診至我院?；颊?018 年3 月出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣緊不適，外院顱腦胸腹部CT 提示：右肺中央型占位伴右下肺不張及阻塞性肺炎，大小約2.4 cm×1.3 cm。2018 年4 月8 日纖支鏡：右中間葉支氣管近右下肺開口處見菜花狀新生物阻塞管腔。2018 年4 月19 日外院支氣管鏡標(biāo)本于我院會診提示：＜右下肺＞結(jié)合HE 形態(tài)及腫瘤細(xì)胞免疫表型：PCK（點狀+），CK7（-），TTF-1（+），CGA（+），Syn（+），CD56（+），P63（-），LCA（-），Ki-67（+，約75%），活檢組織：小細(xì)胞癌。明確診斷和分期為：右肺中央型小細(xì)胞肺癌（T3N2M0，IIIB 期，局限期）。2018 年4 月25 日至2018 年9 月12 日行EC 方案（依托泊苷+卡鉑）6 周期化療。2018 年5 月21 日至2018 年6 月8 日完成同步放療：1.5 Gy×30 次Bid（圖1）。療效評價：PR。根治性治療結(jié)束后，于2018 年8 月9 日行全身PET/CT（圖2）評估示：與2018 年4 月17 日舊片對比，右下肺區(qū)不規(guī)則稍增厚影，末見明顯占位，病灶較前明顯縮小，綜合考慮：符合肺癌治療后腫瘤活性受抑表現(xiàn)，SUV 1.4；右肺門及縱隔小淋巴結(jié)顯示，短徑約0.8 cm，代謝稍增高，SUV 2.1。經(jīng)MDT 討論后，認(rèn)為患者右肺門淋巴結(jié)為炎性增生性可能大，于2018 年9 月完成顱腦預(yù)防性放療。之后定期門診復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

圖1 本例患者的放射治療計劃圖像Figure 1.Planning Images of Radiotherapy for This Case

圖2 不同治療時期的圖像Figure 2.Different Treatment Periods

2019 年12 月27 日于我院常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)左肺結(jié)節(jié)，建議患者肺穿刺活檢，患者因無任何癥狀，要求隨訪。2020 年4 月13 日胸上中腹增強(qiáng)CT 示：左肺上葉前段團(tuán)片影，較前范圍明顯增大，約4.6 cm×2.2 cm，周圍肺野及左肺上葉舌段少許小結(jié)節(jié)、斑片及實變影，較前新增；左鎖骨上、雙肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)稍大及增大淋巴結(jié)，伴液化壞死，較前增多、增大，短徑約1.3 cm，多系轉(zhuǎn)移；心包少-中量積液，較前新增。綜上考慮為患者小細(xì)胞肺癌（T3NXM0，局限期）放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，于2020 年4 月21 日行左頸部淋巴結(jié)穿刺活檢：查見癌細(xì)胞。顱腦MRI未見明顯占位，骨掃描未見明顯骨轉(zhuǎn)移征象?？紤]為小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)，篩選入組我院“SHR-1316 聯(lián)合卡鉑和依托泊苷對比安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的III 期臨床研究”，于2020 年4 月28 日患者左頸部淋巴結(jié)活檢免疫組化回示：（左頸4 區(qū)淋巴結(jié)）穿刺組織：查見癌，癌組織呈篩狀結(jié)構(gòu)，結(jié)合腫瘤細(xì)胞免疫表型：CK7（+），CK5/6（灶+），TTF-1（+），NapsinA（-），CgA（-），CD56（-），Syn（-），Ki67（+，約50%），P40（灶+），PAX8（-），SP-B（-）；首先考慮為腺癌，免疫組化提示肺來源可能性大?；颊呒韧±韺W(xué)類型為小細(xì)胞肺癌，本次頸部淋巴結(jié)穿刺活檢提示腺癌，不符合臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)，遂出組此研究。為進(jìn)一步明確患者兩種不同組織學(xué)類型腫瘤相關(guān)性，安排患者行原發(fā)病灶活檢。2020 年5 月20 日行EBUS 纖支鏡活檢病理診斷：（4L 淋巴結(jié)）（2R 淋巴結(jié)）查見少量異型細(xì)胞，TTF-1（+），NapsinA（-），CK5/6（-），p63（-），CgA（-），Syn（-），ALK-V（+），ROS1（-），ERCC（個別陽性），SPB（-），CK7（+），Ki67（40%），較傾向為腺癌。2020 年5 月27 日基因檢測（我院10 基因 FCR-ARMS 法）：EML4-ALK/KIF5B融合基因突變（突變Ct 值為22.83），余均為陰性?？紤]患者為雙原發(fā)肺癌，更改診斷和分期：左肺腺癌伴雙肺門縱隔及左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N3M0，IIIC 期，ALK+）；右肺中央型小細(xì)胞肺癌（T2NXM0，局限期）。放療科評估后示：患者既往已達(dá)根治劑量，且伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，暫不考慮針對左肺放療。于2020 年5 月28 日開始口服“阿來替尼600 mg po Bid”靶向治療，期間療效評價：PR。為進(jìn)一步明確患者2018年右肺病變與2020 年左肺病變是否存在關(guān)聯(lián)性，將患者兩次組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，2018 年右肺標(biāo)本：PCK（點狀+），CK7（-），TTF-1（+），CGA（+），Syn（+），CD56（+），P63（-），LCA（-），Ki-67（+，約75%）；2020 年縱隔淋巴結(jié)：CK7（+），CK5/6（灶+），TTF-1（+），NapsinA（-），CgA（-），CD56（-），Syn（-），Ki67（+，約50%），P40（灶+），PAX8（-），SP-B（-）。2020 年標(biāo)本組織病理學(xué)對比2018 年標(biāo)本在細(xì)胞形態(tài)（圖3）及免疫組化（圖4）、基因表型方面均有很大差異。

圖3 本例患者的組織病理學(xué)圖片F(xiàn)igure 3.Histopathological Images of This Case

圖4 本例患者的免疫組化圖片F(xiàn)igure 4.Immunohistological Images of This Case

2021 年8 月23 日腫瘤標(biāo)志物血清CA-125 明顯增高：381.8 U/mL，定期隨訪患者治療期間腫瘤標(biāo)志物NSE、CA125 變化情況（圖5）。2021 年10月27 日胸部增強(qiáng)CT：左肺門區(qū)及左肺上葉縱隔旁軟組織增厚伴鄰近實變不張炎變影，范圍較前稍增大；心包微量積液，左側(cè)胸腔少-中量積液，均較前增多；右側(cè)胸腔微量積液，較前新增。復(fù)查結(jié)果提示腫瘤進(jìn)展伴胸腔積液，療效評價：PD。2021 年11月02 日顱腦增強(qiáng)MR：右島葉及小腦半球強(qiáng)化類結(jié)節(jié)影，較前新增；腦白質(zhì)脫髓鞘改變，顱內(nèi)散在小缺血灶，較前稍明顯?；颊吣X轉(zhuǎn)移待排，無任何癥狀，繼續(xù)定期每隔3～6 月復(fù)查頭顱MRI 隨訪，無明顯變化。2021 年11 月3 日骨掃描：未見明顯異常。2021 年11 月3 日＜胸水液基＞：查見腫瘤細(xì)胞，傾向腺癌。病理補(bǔ)充診斷:腫瘤細(xì)胞免疫表型：CR（-）， Vimentin（-）， EA（+）， TTF-1（+）， Napsin A（-），提示肺來源腺癌可能性大；其中：ALK（D5F3）N（-），ALK（D5F3）P（+）， PD-L1 22C3（-）。2021 年11 月12 日基因檢測（燃石醫(yī)學(xué)）：EML4-ALK（E6:A20）融合基因突變；ALK-p.G1202R（+）。因勞拉替尼尚未在國內(nèi)上市，建議患者可考慮恩沙替尼靶向治療，患者因經(jīng)費(fèi)原因拒絕。故于2021 年11 月23 日至2022 年1 月19 日行3 周期“貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑”方案治療，療效評價：SD。胸腔積液控制良好，可測量病灶穩(wěn)定狀態(tài)。

圖5 血清糖類抗原125（U/mL）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（ng/mL）水平Figure 5.CA-125 （U/mL） and NSE （ng/mL） Levels in Serum

由于患者為老年女性，已接受多程抗腫瘤治療，ECOG 2 分，并且患者對化療耐受性差，拒絕繼續(xù)治療，故后續(xù)于2022 年2 月10 日開始自行購買“勞拉替尼（孟加拉版）”靶向治療至今。門診隨訪中患者一般情況可，2023 年3 月3 日末次電話隨訪聯(lián)系患者家屬，告知患者繼續(xù)服用勞拉替尼抗腫瘤治療。

2 討 論

在淋巴結(jié)穿刺查見癌細(xì)胞后，為明確患者是原發(fā)二重癌、小細(xì)胞癌與肺腺癌混雜成分、亦或小細(xì)胞肺癌發(fā)生腺癌轉(zhuǎn)化，我們再次進(jìn)行纖支鏡檢查，發(fā)現(xiàn)右肺支氣管通暢，未見新生物；給予縱隔淋巴結(jié)EBUS 活檢（提示肺腺癌，未見小細(xì)胞成分），并將患者初診左肺小細(xì)胞肺癌標(biāo)本、左頸部轉(zhuǎn)移性肺腺癌標(biāo)本與縱隔淋巴結(jié)標(biāo)本進(jìn)行HE 染色、免疫組化及基因檢測。擬從細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組化表型及基因狀態(tài)三方面分析相繼兩年出現(xiàn)的左右兩側(cè)肺部腫瘤的相關(guān)性：

（1）形態(tài)學(xué)上。2018 年初診右肺標(biāo)本腫瘤細(xì)胞胞漿稀少，核染色質(zhì)細(xì)膩，無核仁，呈圓形、卵圓形或成角，部分區(qū)擠壓明顯，可見壞死，核分裂易見。而2020 年左頸部淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)活檢標(biāo)本在形態(tài)學(xué)方面與前者存在很大不同，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富紅染，細(xì)胞核染色質(zhì)拉空，部分可見核仁，腺樣分化明顯。

（2）免疫組化表型。2018 年4 月19 日右下肺：PCK（點狀+），CK7（-），TTF-1（+），CGA（+），Syn（+），CD56（+），P63（-），LCA（-），Ki-67（+約75%），活檢組織：小細(xì)胞癌。2020 年4 月28 日左頸4L 淋巴結(jié)：CK7（+），CK5/6（灶+），TTF-1（+），NapsinA（-），CgA（-），CD56（-），Syn（-），Ki67（+，約50%），P40（灶+），PAX8（-），SP-B（-）；首先考慮為腺癌，免疫組化提示肺來源可能性大。2020年5月20日2R淋巴結(jié):TTF-1（+），NapsinA（-），CK5/6（-），p63（-），CgA（-），Syn（-），ALK-V（+），ROS1（-），ERCC（個別陽性），SPB（-），CK7（+），KI67（40%），較傾向為腺癌。

（3）基因同源性分析。據(jù)文獻(xiàn)報道［11］，3%～10%的EGFR 突變型NSCLC 患者會發(fā)生SCLC 轉(zhuǎn)化，其分子機(jī)制尚不明確，該EGFR-TKIs 獲得性耐藥機(jī)制對預(yù)后有明顯不良影響。此患者初診右肺小細(xì)胞癌與2 年后確診的肺腺癌是否在基因?qū)用嫔嫌邢嚓P(guān)性呢？經(jīng)患者知情同意后，我們將患者前后兩次標(biāo)本進(jìn)行了520 基因NGS 檢測（患者免費(fèi)），2020 年7 月4 日肺穿刺切片基因檢測（燃石醫(yī)學(xué)）提示：2018 年標(biāo)本：RB1基因：p.E313D（豐度13.39%）、TP53基因：p.V157F（豐度16.31%）。2020 年標(biāo)本：ALK基因：EML4-ALK（E6:A20）（豐度7.49%）、RB1基因：p.E79*（豐度8.77%）、TP53基因：p.P152fs（豐度12.40%）。綜上，患者2020 年右肺病變與2018 年左肺病變無相關(guān)性，此患者系肺部二重癌。

此病例給我們以下幾點啟示：

首先，患者初診小細(xì)胞肺癌局限期，根據(jù)NCCN及CSCO 指南，給予標(biāo)準(zhǔn)根治性放化療及PCI 治療，2018 年隨訪至今，未見小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。明確病理診斷和臨床分期，并遵循循證醫(yī)學(xué)原則給予相應(yīng)治療是患者長生存的必要保障。提高腫瘤治療前臨床TNM 分期也是國家衛(wèi)健委2021 年十大醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)目標(biāo)之一。

其次，鑒別原發(fā)肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與多原發(fā)肺癌時，組織病理學(xué)的方法是目前最簡單可靠的方式之一［12］。Girard 等［13］在2009 年提出綜合組織學(xué)評估的方法，通過更詳細(xì)評估多個病變之間病理特征的差異來區(qū)分多原發(fā)與轉(zhuǎn)移。如果腫瘤間的主要組織學(xué)類型和其他亞型比例相同或基質(zhì)特征百分比相似，則認(rèn)為是腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移；如果腫瘤間為不同的組織學(xué)類型或其主要亞型不同（即腺泡、乳頭），或者當(dāng)其一腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌時，細(xì)胞和基質(zhì)特征不同，則認(rèn)為腫瘤是多原發(fā)肺癌。不過該方法只能應(yīng)用于術(shù)后標(biāo)本。第一原發(fā)癌病灶（first primary cancer，F(xiàn)PC）與第二原發(fā)癌病灶（second primary cancer，SPC）通常關(guān)系密切，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PC 為肺癌的患者，其SPC常常分布于胃腸道、泌尿系統(tǒng)及甲狀腺等［14-15］。本例患者為較為少見的FPC 及SPC 均為肺癌。在既往傳統(tǒng)治療時代，病理學(xué)檢查就可以基本確診多原發(fā)或繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤，我們認(rèn)為病理學(xué)類型一旦確定，不會再發(fā)生相關(guān)轉(zhuǎn)化。但在靶向及免疫精準(zhǔn)治療時代，病理學(xué)類型轉(zhuǎn)化已成為耐藥機(jī)制的一種，單純應(yīng)用組織病理學(xué)已無法滿足復(fù)雜的臨床需求。此例患者在右肺及左肺相繼出現(xiàn)腫瘤性病變，引起了我們的高度關(guān)注，為明確診斷并給予患者精準(zhǔn)治療，我們免費(fèi)為患者做了前后病理標(biāo)本的病理學(xué)及基因同源性分析，最終確認(rèn)患者為雙原發(fā)肺癌，并在基因指導(dǎo)下給予ALK TKI 阿來替尼靶向治療。在阿來替尼靶向治療后1 年余耐藥，行第二次基因檢測后明確系因ALK 激酶域基因發(fā)生G1202R 突變而產(chǎn)生耐藥，在含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐療效欠佳，且耐受性差后選擇勞拉替尼繼續(xù)靶向治療，療效評價為PR，且明顯提高了患者的生存質(zhì)量。勞拉替尼作為第三代ALK 抑制劑，低劑量對ALK G1202R 突變的患者起作用，具有ALK 和ROS 突變的雙重抑制作用［16］，勞拉替尼的研發(fā)，成為解決第二代ALK 抑制劑耐藥的方法。后續(xù)，我們也將對此患者進(jìn)行持續(xù)隨訪。

第三，腫瘤標(biāo)志物雖然不是確診的必要條件，但在病理類型發(fā)生轉(zhuǎn)化的肺癌患者中，NSE、CEA、CA125 等項目的隨訪可在影像及病理之前給予臨床醫(yī)師一些提示作用［17］。

最后，通過對本例患者的治療經(jīng)過分析及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本文在雙重癌及同一腫瘤病理類型轉(zhuǎn)化方面進(jìn)行了深入探索，強(qiáng)調(diào)多次組織活檢及多次基因檢測的重要性，精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，才能最大程度的避免誤診，使患者獲得更長很好的生存。

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