傅永升，王衛(wèi)國(guó)，2，張城銘（. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 25003；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南 25004）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨退化、骨贅形成和關(guān)節(jié)功能障礙[1]。流行病學(xué)研究[2]顯示，我國(guó)膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的發(fā)病率約為8.1%，且隨著人口老齡化，該病的發(fā)病率逐年升高。國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)（OARSI）強(qiáng)調(diào)保守治療在KOA 的診療中具有重要的作用[3]。KOA 作為中醫(yī)骨傷科學(xué)的優(yōu)勢(shì)病種之一，中醫(yī)藥治療具有療效明顯、方法多樣、不良反應(yīng)少以及價(jià)格低廉等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-5]。丹參為唇形科植物丹參（SalviamiltiorrhizaBge）的干燥根和根莖，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病和防止動(dòng)脈粥樣硬化等多種藥理作用[6]。同時(shí)研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，丹參活性成分在治療KOA 方面具有潛在的優(yōu)勢(shì)，其可通過降低炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、減輕軟骨基質(zhì)降解、抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞自噬等途徑，延緩骨關(guān)節(jié)退變，減輕患者關(guān)節(jié)疼痛。因此，本文對(duì)丹參活性成分防治KOA 的藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為提高KOA的臨床療效提供思路。

1 調(diào)控炎性因子以防治KOA

促炎細(xì)胞因子為一種內(nèi)源性多肽，主要來源于免疫系統(tǒng)細(xì)胞，其可通過抑制抗炎因子胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）及激活其下游炎性信號(hào)通路以介導(dǎo)免疫反應(yīng)，加速關(guān)節(jié)軟骨損傷[9]。M1巨噬細(xì)胞是OA 病理中的重要因子，可分泌大量促炎細(xì)胞和炎性介質(zhì)，其中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6、IL-15 等炎性因子可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞，使KOA 的發(fā)生率增加[10-11]。運(yùn)用丹參及其活性成分干預(yù)KOA，可減少軟骨細(xì)胞內(nèi)的炎癥表達(dá)。IL-1β可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中的IL-6、環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2、TNF-α 與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）含量升高。丹參素可抑制KOA 小鼠上述炎性因子產(chǎn)生，抑制核因子κB（nuclaer factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路活性[12]。Wu等[13]在應(yīng)用丹酚酸A 干預(yù)KOA 小鼠中，發(fā)現(xiàn)丹酚酸A 可降低軟骨細(xì)胞前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）、TNF-α、IL-6水平，減輕滑膜炎癥。丹酚酸A還可通過抑制NF-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinases，p38 MAPK）通路磷酸化以發(fā)揮抗炎作用，延緩KOA 患者的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷[14]。孫曉娟等[15]也證明丹參酮能夠抑制KOA 大鼠血清中的炎性因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。另外，丹參酮I[16]、丹參酮ⅡA[17]和隱丹參酮[18]均可降低KOA 軟骨中的TNF-α 含量。其中，丹參酮ⅡA 可從3 個(gè)方面干預(yù)KOA 局部炎癥。其一，丹參酮ⅡA 可降低Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、髓細(xì)胞分化初級(jí)反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）等蛋白表達(dá)，抑制下游NF-κB p65 磷酸化，降低KOA 大鼠血清中IL-6、IL-1β 與TNF-α 等炎性因子釋放[19]。其二，Zhou 等[20]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 可下調(diào)軟骨細(xì)胞中微小RNA-155（miRNA-155）及下游蛋白叉頭框家族蛋白O3（forkhead box protein O3，F(xiàn)OXO3）的表達(dá)，減輕脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的軟骨炎癥反應(yīng)。其三，丹參酮ⅡA 可降低患者KOA 軟骨中富半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich angiogenic inducer 61，Cyr61/CCN1）的誘導(dǎo)表達(dá)，抑制IL-1β、IL-6 生成，延緩軟骨細(xì)胞退變[21]。丹參提取物干預(yù)KOA 的機(jī)制包括通過抑制IL-1、IL-6、TNF-α 等炎癥相關(guān)因子的生成，降低p38 MAPK/NF-κB、miR-155/FOXO3信號(hào)活性抑制炎性反應(yīng)，從而減少病理性軟骨破壞。丹參活性成分調(diào)控炎性因子分子機(jī)制見圖1。

圖1 丹參活性成分調(diào)控炎性因子干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的分子機(jī)制Figure 1 Molecular mechanism of active components of Salvia Miltiorrhiza Radix et Rhizoma in regulating inflammatory factors to interfere with KOA

2 抗氧化應(yīng)激以防治KOA

氧化應(yīng)激是OA 進(jìn)展的重要因素，可使氧化還原狀態(tài)失衡，影響軟骨細(xì)胞的功能與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的合成，引發(fā)軟骨細(xì)胞變性，增加KOA 風(fēng)險(xiǎn)[22]。線粒體功能障礙可引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞抗氧化失衡。線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）可在TNF-α 等炎性因子作用下引發(fā)生物學(xué)功能障礙，線粒體超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）、過氧化物還原酶3（peroxiredoxin 3，Prx3）活性降低，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和脂氧合酶促進(jìn)H2O2生成增多，Prx3無法與谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）將過氧化氫（H2O2）還原為水，使Prx3 轉(zhuǎn)化為PrxSO2或PrxSO3，不斷生成ROS，促進(jìn)氧化應(yīng)激和線粒體損傷，引發(fā)軟骨細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡與軟骨基質(zhì)降解[23-24]。促炎因子可誘導(dǎo)NOS合成iNOS，產(chǎn)生大量NO并與O2發(fā)生反應(yīng)，形成過氧亞硝酸根（ONOO-），進(jìn)而生成硝基酪氨酸引發(fā)氧化應(yīng)激，影響下游炎性介質(zhì)、ECM 穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞活性，損傷關(guān)節(jié)軟骨[25]。Xu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素可顯著抑制KOA小鼠IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中NO、IL-6和TNF-α 表達(dá)升高，減輕軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)。丹酚酸A、丹參酮ⅡA 和隱丹參酮均可降低炎性軟骨中NO、iNOS 水平，減少炎癥因子釋放，抑制ECM 降解與細(xì)胞凋亡，避免軟骨氧化損傷[13，17-18]。丹參可有效增強(qiáng)KOA 兔軟骨細(xì)胞抗氧化能力，上調(diào)SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）和過氧化氫酶（catalase，CAT）表達(dá)，抑制滑膜和關(guān)節(jié)軟骨組織中脂質(zhì)的氧化應(yīng)激[26]。因此，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨中氧化劑和抗氧化能力之間的動(dòng)態(tài)平衡受到干擾時(shí)，丹參活性成分可從分子層面增強(qiáng)抗線粒體氧化能力，通過抑制炎性因子與氧化酶活性，維持軟骨細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。丹參活性成分抗氧化應(yīng)激分子機(jī)制見圖2。

圖2 丹參活性成分抗氧化應(yīng)激干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的分子機(jī)制Figure 2 Molecular mechanism of anti-oxidative stress intervention of active components in Salvia Miltiorrhiza Radix et Rhizoma on KOA

3 抑制細(xì)胞凋亡以防治KOA

炎性因子的釋放可損害線粒體功能，使線粒體ATP 生成減少，并產(chǎn)生大量NO、ROS 以促進(jìn)氧化應(yīng)激，造成B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族中促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之間的平衡紊亂，引發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡[27-28]?？沟蛲龅鞍譈cl-2、Bcl-XL可抑制細(xì)胞色素c（cytochrome c，cyt-c）從線粒體釋放，而促凋亡因子Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、Bak 與BH3 相互作用結(jié)構(gòu)域死亡激動(dòng)劑蛋白結(jié)合可促進(jìn)cyt-c 釋放，cyt-c、三磷酸脫氧腺苷（deoxyadenosine triphosphate，dATP）與凋亡蛋白酶活化因子（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）可結(jié)合成復(fù)合物，激活半胱天冬酶9（caspase-9），繼而增強(qiáng)caspase-3、caspase-6 活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，KOA 軟骨中Bax、caspase蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，而抗凋亡因子Bcl-2 受到抑制。丹酚酸A可抑制KOA小鼠中的Bax、caspase-3表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2生成，降低c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）、p38MAPK 和NF-κB 磷酸化的水平，抑制軟骨細(xì)胞凋亡[13]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮I可減輕KOA 小鼠IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎性反應(yīng)，減少TNF-α 表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。miR-155 過表達(dá)可抑制LPS 誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。丹參酮ⅡA 通過靶向調(diào)節(jié)FOXO3 表達(dá)，下調(diào)IL-6、TNF-α、凋亡蛋白裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved-caspase-3）與cleaved-caspase-9 水平，發(fā)揮抗凋亡作用[20]。丹參顆?？赏ㄟ^增強(qiáng)Janus 激酶-2（janus kinase 2，JAK2）、轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化活性，上調(diào)KOA 兔軟骨細(xì)胞抗凋亡因子Bcl-2 水平，降低Bax、caspase-3含量以抑制細(xì)胞凋亡，提高磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）入核表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[31]。丹酚酸B通過抑制KOA 小鼠中miR-128-3p的活性，上調(diào)其下游沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）表達(dá)，減少軟骨細(xì)胞凋亡[32]。上述研究表明丹參及活性成分干預(yù)KOA 時(shí)，均針對(duì)TNF-α、Bax、Bcl-2、caspase 等調(diào)節(jié)分子進(jìn)行調(diào)控，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞活力，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激型凋亡通路。丹參活性成分抑制細(xì)胞凋亡分子機(jī)制見圖3。

4 抑制軟骨基質(zhì)降解以防治KOA

Ⅱ型膠原蛋白（CollagenⅡ）和蛋白多糖是構(gòu)成軟骨基質(zhì)的主要成分，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖分化與維持ECM 的平衡，其減少可造成ECM 病理性重塑，導(dǎo)致KOA 的發(fā)生[33]。軟骨分解因子基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopmteinases，MMPs）與組織基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）調(diào)節(jié)骨合成代謝和分解代謝間的平衡，軟骨分解代謝因子活性水平迅速增強(qiáng)時(shí)，巨噬細(xì)胞無法吞噬多余的分解產(chǎn)物，造成分解因子過度累積轉(zhuǎn)化為炎癥因子[34]。其中，MMP-13 是軟骨細(xì)胞退變的標(biāo)志物，在KOA 病理進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[35]。具有血栓反應(yīng)素基序的崩解蛋白和金屬蛋白酶（A sisintegrin and metalloproteinase with thrombospondin，ADAMTS）參與軟骨基質(zhì)的降解，ADAMTS-4 和ADAMTS-5 的活性可被促炎因子激發(fā)，致使KOA 中蛋白多糖丟失[36]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）可抑制ADAMTS-4 的合成，減少ECM 分解[37-38]。炎性因子反復(fù)作用于軟骨基質(zhì)，可加速ECM 分解，造成軟骨退變，形成惡性循環(huán)[39]。丹參素可抑制軟骨中MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4 和ADAMTS-5 上調(diào)，減少CollagenⅡ和蛋白多糖的分解，延緩小鼠KOA進(jìn)展[12]。丹酚酸A可降低IL-1β 誘導(dǎo)KOA 軟骨中ADAMTS-5 的表達(dá)水平，抑制MMP-1、MMP-3 與MMP-13 的升高，減少基質(zhì)降解[14]。丹參酮Ⅰ可抑制KOA 小鼠CHON-13 細(xì)胞中MMP-13 表達(dá)，促進(jìn)CollagenⅡ和蛋白多糖合成，防止軟骨ECM 降解[16]。丹參酮ⅡA可下調(diào)軟骨基質(zhì)中MMP-13表達(dá)，增加TIMP-1、TGF-β和骨形成蛋白2（bone morphogenetic protein，BMP-2）含量，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，減少基質(zhì)的降解[17]。Feng 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可抑制KOA 患者NO、PGE2 及COX-2表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞炎癥介質(zhì)，并降低MMP-3、MMP-13 和ADAMTS-5 的表達(dá)以促進(jìn)CollagenⅡ與蛋白多糖合成。Zhang 等[40]發(fā)現(xiàn)，100～200 μg·mL-1濃度的丹參酮ⅡA 可顯著促進(jìn)KOA 大鼠軟骨細(xì)胞中蛋白多糖的分泌，上調(diào)軟骨生長(zhǎng)發(fā)育因子（SOX）-6 和CollagenⅡ表達(dá)，有助于軟骨細(xì)胞的增殖。SOX-9 可促進(jìn)軟骨ECM 生成與分化，其目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子SOX-6與軟骨細(xì)胞增殖密切相關(guān)[41]。綜合以上研究表明，丹參活性成分通過降低MMP、ADAMTS 因子表達(dá)以抑制軟骨細(xì)胞降解，其中丹酚酸A 可抑制NF-κB、p38/JNK/ERK 信號(hào)通路磷酸化活性發(fā)揮軟骨基質(zhì)抗分解作用。丹參活性成分抑制軟骨基質(zhì)降解分子機(jī)制見圖4。

圖4 丹參活性成分抑制軟骨基質(zhì)降解干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的分子機(jī)制Figure 4 Molecular mechanism of inhibition of cartilage matrix degradation for intervention on KOA by active components of Salvia Miltiorrhiza Radix et Rhizoma

5 促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬以防治KOA

自噬作為細(xì)胞內(nèi)的降解系統(tǒng)，能夠在異常生理狀態(tài)下保護(hù)軟骨細(xì)胞，將功能受損細(xì)胞分子進(jìn)行降解，并通過自噬途徑對(duì)溶解物循環(huán)利用，從而維系軟骨組織間的動(dòng)態(tài)平衡[42]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、凋亡、存活和增殖方面發(fā)揮著重要作用，其中mTORC1 是細(xì)胞自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，抑制其活性可促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬[30]。自噬體在細(xì)胞質(zhì)的雙膜囊泡內(nèi)產(chǎn)生，自噬相關(guān)基因（autophagy related gene，Atg）在生物運(yùn)轉(zhuǎn)過程中發(fā)揮重要作用[43]。自噬誘導(dǎo)物Unc-51 樣激酶1（unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）與ATG13、ATG101、200 kDa 的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）共同形成復(fù)合物，在磷脂酰肌醇3 激酶催化亞基3 型（PIK3C3）、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基4（PI3KR4）和自噬調(diào)節(jié)因子Beclin1 的共同催化下，促進(jìn)復(fù)合物吞噬體的初步形成[44]。復(fù)合物轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，ATG12、ATG5、ATG16L1 相結(jié)合激化吞噬體進(jìn)一步成熟。ATG4 可在細(xì)胞質(zhì)中促進(jìn)微管相關(guān)蛋白輕鏈3（light chain 3，LC3）-Ⅰ生成，LC3-Ⅰ可與磷脂酰乙醇胺結(jié)合，轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)C3-Ⅱ與成熟吞噬體融合成為自噬體，自噬體、溶酶體相結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)樽允扇苊阁w，最終通過水解酶降解其中物質(zhì)[45-46]。而自噬體中的Beclin1、LC3、ULK1 等活性降低，會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞自噬缺陷，引發(fā)ECM 降解及細(xì)胞凋亡，加快KOA 進(jìn)展[47]。Sun 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 可上調(diào)KOA 小鼠軟骨ATDC1 細(xì)胞中Beclin1 和LC3 表達(dá)，抑制miR-128-3p 水平升高，增強(qiáng)SIRT1 活性以促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬。相關(guān)研究表明，SIRT1 蛋白在OA 軟骨細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，可降低調(diào)節(jié)因子ATG5、Beclin1 和LC3 活性，減弱軟骨細(xì)胞的自噬能力[48]。因此，丹酚酸B 通過干預(yù)miR-128-3p 活性可增強(qiáng)SIRT1 表達(dá)，提高自噬活性，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨免于損傷。丹參活性成分促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬的分子機(jī)制見圖5。

圖5 丹參活性成分促進(jìn)細(xì)胞自噬干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的分子機(jī)制Figure 5 Molecular mechanism of active components of Salvia Miltiorrhiza Radix et Rhizoma in promoting autophagy to interfere with KOA

6 討論

中醫(yī)將膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）歸屬“骨痹”范疇。清·張璐于《張氏醫(yī)通》載：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之”。該病與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，以肝腎虧虛為本，風(fēng)寒濕邪侵犯關(guān)節(jié)為標(biāo)，瘀血阻滯為外在病理因素，筋脈不通為關(guān)鍵病機(jī)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[49]。丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)之功效，其抗KOA 理論機(jī)制與中醫(yī)病因病機(jī)相呼應(yīng)。KOA 的重要病理特征為軟骨基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞增殖和凋亡失衡。綜上所述，丹參活性成分可抑制促炎因子誘導(dǎo)的軟骨ECM 降解、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激與激發(fā)軟骨細(xì)胞自噬等變化，促進(jìn)Ⅱ型膠原合成，增強(qiáng)骨細(xì)胞增殖，維持骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)；還可通過NF-κB、p38MAPK 等信號(hào)通路，減輕關(guān)節(jié)疼痛、滑膜水腫，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變與重構(gòu)。

以丹參酮為代表的丹參脂溶性成分是松香烷二萜類化合物[50]。丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA 和隱丹參酮不僅能直接抑制軟骨基質(zhì)降解，還可通過下調(diào)炎性因子水平間接促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化，抑制細(xì)胞凋亡以防治KOA。丹酚酸類化合物為水溶性成分，受脂溶性磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的生物膜限制主要分布在細(xì)胞外液中。丹酚酸種類繁多，其中研究較多的有丹酚酸A、丹酚酸B 與丹參素。與丹參酮類化合物相類似，丹酚酸類化合物均具有調(diào)控炎性因子和抗氧化作用，而丹酚酸B中所具有的增強(qiáng)自噬活性在丹酚酸A中尚未研究發(fā)現(xiàn)。

盡管丹參活性成分治療KOA 的研究已取得了重大的成果，但仍有進(jìn)一步研究的價(jià)值。首先，丹參活性成分種類多且復(fù)雜，可通過網(wǎng)絡(luò)生物信息學(xué)對(duì)丹參活性成分進(jìn)行深入挖掘，以確定其有效成分及作用靶點(diǎn)，更全面地預(yù)測(cè)丹參治療KOA 的作用機(jī)制。第二，目前，丹參抗KOA 已有的靶點(diǎn)和成分的研究較少，且基礎(chǔ)研究較為局限。因此，運(yùn)用丹參活性成分干預(yù)KOA，還需要從多組學(xué)、多層次進(jìn)一步研究其對(duì)細(xì)胞凋亡及自噬的具體作用機(jī)制，以獲得更多證據(jù)證明丹參活性成分抗骨關(guān)節(jié)退行性病變的作用。第三，可結(jié)合丹參活性成分已有的藥理研究成果開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)，以促進(jìn)丹參有效成分的臨床應(yīng)用。第四，進(jìn)一步探尋高活性的丹參成分，明確其結(jié)構(gòu)、藥理作用和機(jī)制，為中藥防治KOA 提供新的方法。