周凡 慎朝旭 曾濤 陳福洪

川北醫(yī)學(xué)院附屬遂寧中醫(yī)醫(yī)院 遂寧 629000

全世界共有4.25億糖尿病成年人患者,其中我國糖尿病成人患者1.14億,居世界第一位,且患病率呈繼續(xù)增長趨勢[1]。糖尿病是一種終身性疾病,高血糖可導(dǎo)致一系列氧化應(yīng)激損傷,其主要并發(fā)癥為大血管、微血管、糖尿病神經(jīng)病變(DPN)[2]。氧化應(yīng)激反應(yīng)過多產(chǎn)生活性氧族(ROS),是細胞毒性損傷機制之一,在2型糖尿病的發(fā)病機制中起獨特作用,并與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)[3]。糖尿病足的Wagner分為5級[4-5]。李莎等[6]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),年齡、糖化血紅蛋白、低蛋白血癥、壞疽、糖尿病足分級是造成住院患者截肢的獨立危險因素。傳統(tǒng)治療方案包括清創(chuàng)、抗感染、改善微循環(huán)、手術(shù)皮瓣,現(xiàn)代治療方法有血管介入、高壓氧療、濕性敷料、表皮生長因子、干細胞移植等[7]。糖尿病足的治療難點在于學(xué)科歸屬、與動脈硬化閉塞綜合征鑒別、如何降糖和運用抗生素,以及清創(chuàng)(擴)選擇[8]。

“組織彈性延展”概念的提出距今已有100余年歷史,20世紀50年代,Ilizarov 發(fā)現(xiàn)從同一方向穩(wěn)定持續(xù)地牽拉骨、血管、神經(jīng)、肌肉等組織能夠再生,故將其歸納為“張力-應(yīng)力法則”。基于該法則,可使骨與軟組織實現(xiàn)愈合和重建過程[9-11]。動物實驗證實,持續(xù)應(yīng)力牽引脛骨組織,會使周圍血管網(wǎng)呈現(xiàn)再生狀態(tài)[12]。Barker等[13]治療40例下肢骨折不愈合患者,證實應(yīng)力牽拉可促進骨不連患者的骨骼、神經(jīng)、血管和肌肉生長。Ilizarov技術(shù)已經(jīng)成為治療復(fù)雜骨折、缺損、未愈合、感染、畸形和四肢慢性缺血性潰瘍的主要方法[14]。脛骨橫向骨搬移(tibial transverse transport,TTT)技術(shù)是源自Ilizarov技術(shù)基礎(chǔ)上的創(chuàng)新。目前,TTT技術(shù)用于糖尿病足的治療尚處于起步階段,但已取得良好效果[15]。研究表明,TTT技術(shù)可重建血管神經(jīng),改善糖尿病足的血液循環(huán),促進潰瘍愈合,適用于糖尿病足并發(fā)微血管病變的患者[16]。Ou S等[17]通過術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)VEGF、bFGF和PDGF水平顯著高于術(shù)前,指出TTT技術(shù)可改善Wagner 4期糖尿病足患者的預(yù)后。Zhang D等[18]報道TTT技術(shù)存在脛骨截骨處繼發(fā)性骨折、截骨區(qū)皮膚壞死、搬運過程中釘?shù)栏腥镜炔l(fā)癥。目前國內(nèi)外對此相關(guān)的Meta分析較少。本研究擬對TTT技術(shù)治療糖尿病足的效果進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入標準:(1)確診糖尿病足患者,Wagner分級為1～5級。(2)干預(yù)措施為TTT技術(shù)或TTT+常規(guī)措施。(3)患者均接受同等條件的控制血糖和相關(guān)并發(fā)癥的基礎(chǔ)治療。試驗組應(yīng)用TTT技術(shù),對照組實施PRP、皮瓣手術(shù)、清創(chuàng)引流術(shù)、血管介入等常規(guī)措施。(4)主要研究指標包括有效率、疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分、足部皮溫、踝肱指數(shù)、創(chuàng)面愈合時間等,納入文獻必須含有1項以上指標。(5)研究設(shè)計為隨機對照研究,語言為中、英文發(fā)表。排除標準:(1)重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)缺失文獻。(2)系統(tǒng)評價、綜述及學(xué)術(shù)會議。(3)動物實驗或基礎(chǔ)研究。(4)非隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索數(shù)據(jù)庫:中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)、萬方、維普、中國臨床試驗注冊中心。英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library、U.S.National Library of Medicine。檢索時限:數(shù)據(jù)庫建庫至2023年2月5日。檢索策略:中文檢索詞包括糖尿病足、糖尿病足潰瘍、糖尿病足病、糖尿病下肢血管病變、糖尿病下神經(jīng)病變、脛骨橫向骨搬移、TTT技術(shù)、伊利扎羅夫技術(shù)、Ilizarov技術(shù)、外固定、橫向骨搬運、隨機對照試驗、RCT。英文檢索詞包括 Transverse tibial bone transport、Proximal tibial cortex、Transverse distraction、External Fixator、Fixators, External、External、Device, External Fixation、Devices, External Fixation、Ilizarov Technique、Ilizarov Technic、Ilizarov Method、Diabetic Foot、Foot, Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic、Randomized controlled trial、Randomized、Placebo。具體檢索流程:以Cochrane圖書館檢索為例。見圖1。

圖1 Cochrane圖書館檢索流程

文獻篩選及質(zhì)量評估:由兩名研究人員獨立檢索文獻,一名研究人員進行文獻除重,一名研究人員進行全文閱讀及文獻質(zhì)量評價。嚴格按納入與排除標準對文獻進行篩選,包括第一作者、發(fā)表年份、研究地點、試驗方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標。若意見不一致,則交由第三位獨立作者判定。根據(jù) Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦風險偏倚評估表對最終納入的文獻進行偏倚風險評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進行效應(yīng)量分析。若評估工具相同,則以均方差(MD)和95%CI作為評價指標;若評估工具不同,則以標準化均方差(SMD)和95%CI作為評價指標。利用I2值判斷各個研究結(jié)果間的差異。若研究結(jié)果之間異質(zhì)性較小(P>0.1,I2≤50%),則使用固定效應(yīng)模型分析;若研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行分析。對于異質(zhì)性較大的觀察指標,則進行敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性來源,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無法查找異質(zhì)性來源的,做描述性分析。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果文獻檢索確定270篇文獻,使用EndNote X9軟件剔除重復(fù)文獻后得到113篇,嚴格按納入排除標準閱讀全文后,基于隨機對照PRISMA申明、GRADE指南[19-20],最終共納入7篇高質(zhì)量文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究偏倚風險評估及基本特征本研究按照 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的風險評估工具進行了偏倚風險評估(圖3)。以 RevMan5.3 軟件對最終納入研究的7篇文獻制作出偏倚風險評估圖3(A-B)。其中,5篇文獻滿足評分項目中的4項及以上,等級達到A級,為低度偏倚。1篇文獻滿足評分項目中的3項,等級達到B級,為中度偏倚。1篇滿足兩項,為高度偏倚。對納入的文獻進行評價后,提取如下信息:納入研究,研究地點,年齡,樣本量,Wagner分級,干預(yù)措施,結(jié)局指標。見表1。

表1 納入研究的基本信息

A

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TTT技術(shù)對治療后VAS評分的影響 4項[21-22,24-25]隨機對照研究提供了治療后2組患者疼痛VAS評分情況,經(jīng)異質(zhì)性檢驗得到P<0.1,I2=99%,提示研究間異質(zhì)性明顯。故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,基于TTT技術(shù)治療后患肢VAS評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.91,95%CI:-2.69～1.12,P<0.05)。見圖4。

圖4 TTT對治療后VAS評分的影響

2.3.2 TTT對足部皮溫的影響 4項[21-22,24-25]隨機對照研究提供了治療后2組患者足部皮溫情況,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,P<0.1,I2=75%,提示研究間異質(zhì)性明顯。故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,基于TTT技術(shù)治療后患肢足部皮膚溫度高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.47,95%CI:1.87～3.06,P<0.05)。見圖5。

圖5 TTT對足部皮溫影響

2.3.3 TTT對踝肱指數(shù)ABI的影響 4項[22,25-27]隨機對照試驗提供了治療后2組患者踝肱指數(shù)ABI情況,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=95%,P<0.1,提示異質(zhì)性明顯。故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。試驗組治療后ABI改善情況優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.16,95%CI:0.07～0.25,P<0.05)。見圖6。

圖6 TTT對踝肱指數(shù)ABI的影響

2.3.4 TTT對創(chuàng)面愈合時間的影響 3項[21,23-24]隨機對照研究提供了治療后2組患者創(chuàng)面愈合時間,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=97%,P<0.1,提示各文獻研究間的存在高度異質(zhì)性。故采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并,分析發(fā)現(xiàn)試驗組治療后創(chuàng)面愈合時間明顯短于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.74,95%CI:-4.89～0.58,P<0.05)。見圖7。

圖7 TTT對創(chuàng)面愈合時間的影響

2.3.5 TTT對有效率的影響 3項[23,26-27]隨機對照試驗提供了治療后2組患者有效率情況,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,I2=29%,P>0.1,提示各文獻研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型進行分析。研究表明,試驗組治療后有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.30,95%CI:1.14～1.47,P<0.05)。見圖8。

圖8 TTT對有效率的影響

2.4 敏感性分析Meta分析結(jié)果表明,分別對結(jié)局指標足部皮溫、治療后VAS評分、踝肱指數(shù)ABI、創(chuàng)面愈合時間進行合并后均存在較明顯異質(zhì)性。以治療后VAS評分為例,經(jīng)敏感性分析逐一剔除每一篇產(chǎn)生異質(zhì)性的文獻后,得到的結(jié)果與總合并估計值變化不明顯,提示本研究總體結(jié)果較穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚對納入文獻中的結(jié)局指標“有效率”進行發(fā)表偏倚檢驗繪制漏斗圖,圖形不完全對稱,提示存在一定程度的發(fā)表偏倚,可能是灰色文獻未發(fā)表、樣本量過小、陰性結(jié)果等。見圖9。

圖9 有效率漏斗圖

3 討論

第82屆美國糖尿病學(xué)術(shù)會議指出,糖尿病足是糖尿病四大并發(fā)癥之一,其藥物療效十分有限[28]。調(diào)查結(jié)果顯示[29],我國城鎮(zhèn)糖尿病足患者多見于高齡、文化程度低、收入低者,且合并血管病并發(fā)癥,醫(yī)療費用巨大。

微觀層面,轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)在細胞的生長、增殖、凋亡等過程中起重要作用。TGF-β通過趨化炎癥因子影響新生血管形成促進糖尿病足潰爛的修復(fù),并通過不同的TGF-β亞型抑制其過度修復(fù)[30]。糖尿病下肢病變早期缺乏典型表現(xiàn),除大中血管病變外,可能還存在著微血管病變(MVD),影響潰瘍愈合,即便采用敏感彩色多普勒血流顯像檢查評估下肢血管病變,仍不能很好地反映MVD情況[31]。MVD是引發(fā)下肢動脈病變的最初最關(guān)鍵且易忽視的源頭因素,MVD及其引發(fā)微循環(huán)障礙的長期累積可導(dǎo)致大血管病變,特別是可促使下肢動脈病變。二者互為因果、交替影響,對糖尿病足的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)鍵性推動作用[32]。糖尿病足不僅伴下肢神經(jīng)血管病變,同時還伴有不同程度的微生物感染。調(diào)查顯示,西部地區(qū)重型足部潰瘍感染的病原菌主要以混合革蘭陰性菌和MDR革蘭陰性菌為主,血液指標降鈣素原、WBC、中性粒細胞百分比、CRP、趾肱指數(shù)、白蛋白、Hb、總膽固醇、甘油三酯和HDL-C是反映足部病情的重要因素[33]。金劍虹等[34]發(fā)現(xiàn),糖尿病足感染與白細胞介素17(IL-17)、IL-6升高密切相關(guān)。

糖尿病足經(jīng)典治療措施主要有清創(chuàng)、調(diào)控血糖、控制感染、皮瓣手術(shù)等。但其療效差、醫(yī)療成本高,以及截肢率和病死率高,而且疾病可能反復(fù)發(fā)生甚至持續(xù)進展,潰瘍面難以愈合[34]。

依據(jù)骨的適應(yīng)性原理(Wolff定律),骨小梁不僅會沿主應(yīng)力方向排列一致,而且當主應(yīng)力方向發(fā)生改變時,也會據(jù)此改變方向,骨小梁總是沿主應(yīng)力方向完成最優(yōu)化的排列、塑造[35]。Ilizarov[36]在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了張力-應(yīng)力法則,他闡明了骨在修復(fù)過程中,骨小梁遵循張力-應(yīng)力的方向形成規(guī)律,控制牽拉的張應(yīng)力,骨與軟組織可實現(xiàn)再生。Ilizarov技術(shù)是骨自然重建的一項創(chuàng)舉,在遵循生物力學(xué)原則的前提下,與傳統(tǒng)骨外固定器有機結(jié)合,通過張力牽引實現(xiàn)了生物組織再生。用于復(fù)雜骨折、肢體短縮、骨關(guān)節(jié)畸形、骨缺損等骨科疑難疾病的治療,成功挽救了無數(shù)患者的生命[37-39]。通過多平面細克氏針貫穿骨與軟組織,與螺絲桿、環(huán)形固定器連接,既能消除剪力及旋轉(zhuǎn)力,也同時提供持續(xù)張力牽引,并可滿足一定負重和緩慢刺激骨組織生長[40]。20世紀70年代我國引入Ilizarov技術(shù),形成具有特色四肢畸形矯正與功能重建技術(shù)體系,通過改良Ilizarov外固定器,提出下肢矯形原則,豐富肢體延長術(shù),發(fā)明各種適應(yīng)新情形的系統(tǒng)零件,拓展運用于肢體缺血性疾病導(dǎo)致的難治性創(chuàng)面[41]。

目前糖尿病足慢性潰瘍多采用MDT模式,在內(nèi)科調(diào)控血糖、抗感染、降血脂、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)基礎(chǔ)上,采取外科方法治療。對合并感染的慢性創(chuàng)面,實施組織清創(chuàng)、蛆蟲生物清創(chuàng)、臭氧化學(xué)清創(chuàng)。對感染控制后難愈合的創(chuàng)面,采用植皮、皮瓣移植、皮膚牽張閉合器修復(fù);或應(yīng)用脂肪移植、富血小板血漿及富血小板纖維蛋白等進行修復(fù)。對存在下肢血管病變,可行下肢動脈旁路移植、腰交感神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)、下肢血管體外循環(huán)加壓灌注療法、TTT術(shù)。對有周圍神經(jīng)病變者,可行外固定架技術(shù)、全接觸石膏技術(shù)[42]。

TTT技術(shù)是Ilizarov技術(shù)的延伸,經(jīng)過20多年的發(fā)展,該技術(shù)已被證明是治療下肢慢性缺血性疾病的有效方法。其所涉及的機制逐漸明了,如重建巨噬細胞極化平衡、促進血管組織再生、動員和調(diào)節(jié)骨髓源性干細胞。不僅改進了外固定架樣式、皮膚切口、牽引方法,同時也聯(lián)合了中藥、介入治療、負壓引流等其他療法[43]。一項回顧性研究分析了Wagner分級2級及以上患者16例,行TTT技術(shù)治療后,14例足部潰瘍獲得痊愈,術(shù)后足部皮溫和疼痛均明顯改善[44]。表明TTT技術(shù)治療糖尿病足療效確切。Chen Y等[45]對1 072例難治性糖尿病足潰瘍(DFUs)患者進行多中心前瞻性隊列研究,其中1 019例痊愈,53例(4.9%)截肢,33例(3.1%)復(fù)發(fā);主要生理、精神指標好于術(shù)前。雖然23例(2.1%)患者發(fā)生針部感染,但均通過換藥治愈,術(shù)后患者有更多的小動脈和更高的足血流量。一項有關(guān)TTT技術(shù)治療糖尿病足的Meta分析顯示,試驗組患者的截肢率、潰瘍愈合率和愈合時間均優(yōu)于常規(guī)措施組,而且顯著提升了皮溫和改善了VAS評分[46]。目前TTT技術(shù)雖經(jīng)系列改良,但仍不能避免并發(fā)癥,如脛骨中下段及長段截骨可導(dǎo)致繼發(fā)骨折,糖尿病足本身皮膚愈合難度較大,TTT技術(shù)使截骨區(qū)域皮膚更易發(fā)生壞死,同時脛骨搬運過程中也會出現(xiàn)外固定常見的針道感染[47]。

本研究共納入的7篇[21-27]文獻,以隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、利益沖突、共同作者、基線可比性、數(shù)據(jù)完整性、報告偏倚等作為評價文獻質(zhì)量的標準。

3.1 疼痛VAS評分與常規(guī)措施比較,TTT技術(shù)改善疼痛程度較明顯。疼痛屬于主觀觀察指標,可能會影響證據(jù)質(zhì)量。糖尿病足是下肢神經(jīng)、血管病變綜合征,50.70%的2型糖尿病患者可發(fā)生神經(jīng)病變,遠端神經(jīng)病變最為常見。而自主神經(jīng)病變的患病率較低,年齡、糖尿病持續(xù)時間、HbA1c、血壓及血脂異常和其他微血管并發(fā)癥是該疾病發(fā)生的危險因素[48-49]。因神經(jīng)病變導(dǎo)致的疼痛,TTT技術(shù)也會引發(fā)肢體疼痛感。受限于醫(yī)療條件、個性化治療方案選擇、個體對疼痛耐受程度等,均會使Meta分析出現(xiàn)較強的異質(zhì)性。

3.2 足部皮溫皮膚溫度降低,多因為供血不足。本研究中,2組患者治療后均能使足皮膚溫度升高。TTT技術(shù)重建下肢大血管與微循環(huán),通過激活生長因子、動員骨髓干細胞、調(diào)節(jié)細胞水平,在控制原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上,緩慢解除足潰瘍危險因素,最終使下肢血管功能恢復(fù),疾病得以痊愈[43-44]。不僅可治療糖尿病足,同時也可用于慢性下肢缺血性疾病。郭家幸等[50]系統(tǒng)綜述1 357例下肢血管病變患者,采用TTT技術(shù)治療,提高了踝部皮溫。

3.3 踝肱指數(shù)ABIABI為一種無創(chuàng)性動脈彈性測量指標,糖尿病高血糖狀態(tài)KE 損傷血管內(nèi)皮,使動脈壁變硬、鈣化,進一步形成狹窄。ABI正常值為0.9～1.30,多元線性回歸顯示年齡、糖化血紅蛋白、凝血酶原時間、載脂蛋白A1為引發(fā)糖尿病足的獨立危險因素[51-53]。吳波[26]2022年的研究中ABI高于其他研究,可能與治療方式、醫(yī)療水平差異有關(guān)。

本研究的局限性在于:(1)暫未找到有相關(guān)英文文獻報道,最終納入的7篇均為中文文獻,代表性有限。(2)各研究雖按照隨機對照研究設(shè)計,但因采取治療方案的特殊性無法滿足盲法和分配隱藏,研究結(jié)果的穩(wěn)定性較差,故需更多大樣本、多中心的隨機對照研究加以論證。(3)受治療水平、手術(shù)方式、患者基礎(chǔ)疾病、測量指標參差不齊、缺乏統(tǒng)一治療指南等影響,使研究結(jié)果之間存在較大的明顯偏倚。(4)TTT技術(shù)比常規(guī)措施的操作難度較大,并會導(dǎo)致新的并發(fā)癥,且因固定架給患者行動造成的不便,使該技術(shù)推廣難度進一步增加。

綜上所述,與常規(guī)措施比較,TTT技術(shù)治療糖尿病足,具有縮短潰瘍愈合時間、改善ABI、降低VAS評分等優(yōu)點。但受限于納入文獻的質(zhì)量及數(shù)量,結(jié)論的真實性和穩(wěn)定性有待進一步進行更大規(guī)模和高質(zhì)量的臨床對照研究加以佐證。