田寧晟 陳 帥 韓化偉 金 杰 李志偉

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇省第二中醫(yī)院，江蘇南京 210017）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）現(xiàn)已發(fā)展為威脅人類健康的第三大慢性疾病[1]，且尚無理想的防治方法。骨量減少是骨質(zhì)疏松早期臨床狀態(tài)，其最初的臨床表現(xiàn)一般并不明顯，但若不及時治療控制，后期將發(fā)展為OP，嚴重時可出現(xiàn)脊柱畸形、骨痛、骨折等臨床表現(xiàn)[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界OP患者超過2億，且其發(fā)病率還在逐年上升，已成為發(fā)病率排名全球第七的常見病[3-5]。當(dāng)前我國處于骨質(zhì)疏松早期骨量減少階段的人群數(shù)量龐大，占50歲以上人群的46.4%，其中女性更是達到了67.6%[6]。防控OP的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、早期評估、早期預(yù)防，在骨質(zhì)疏松早期階段提前干預(yù)，延緩其進展為OP，意義重大。目前西藥干預(yù)骨量減少的主要手段是補充鈣劑，但存在效果緩慢、作用單一及禁忌證多等缺點[7]。臨床運用中醫(yī)藥治療OP已積累了豐富的經(jīng)驗，且取得了良好的治療效果[8]，但目前尚缺乏對中醫(yī)藥干預(yù)骨質(zhì)疏松早期階段的研究，尤其是臨床大樣本研究。

補腎活血湯為傷科著作《傷科大成》中的經(jīng)典方劑，臨床治療骨折、骨不連、骨質(zhì)疏松癥等疾病療效確切[9-11]。李志偉教授基于個人經(jīng)驗對原方進行優(yōu)化，去肉蓯蓉、沒藥，引入炙黃芪、炒白術(shù)、炙甘草創(chuàng)制的加味補腎活血湯，臨床運用于骨量減少患者可明顯緩解其腰背疼痛等癥狀。本研究觀察了在常規(guī)使用碳酸鈣D3片的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑加味補腎活血湯對腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松早期骨量減少患者骨代謝指標及中醫(yī)證候、生存質(zhì)量等的影響，以期為發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”優(yōu)勢早期干預(yù)OP提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2022年6月至2023年9月于江蘇省第二中醫(yī)院門診及病房招募的90例明確診斷為腎虛血瘀型骨量減少的患者，按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組與對照組各45例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、骨密度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)江蘇省第二中醫(yī)院倫理委員會審議通過（倫理號：2022SEZ-043-02）。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》[12]，基于雙能X線吸收檢測法（DXA），測得-2.5＜T值＜-1.0，即可診斷為骨質(zhì)疏松早期骨量減少人群。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 基于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[14]擬定腎虛血瘀證辨證標準。主癥：腰背疼痛，腰膝酸軟，行走不利。次癥：下肢抽筋，眩暈耳鳴，神倦乏力，健忘少寐，性欲減退。舌脈：舌暗少苔，或有瘀斑，脈細澀。主癥及次癥分別符合2 項，參考舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)腎虛血瘀證辨證標準；年齡50～80歲，男女不限；既往無骨質(zhì)疏松癥病史，入組前安全性指標檢測未見有臨床意義的異常；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 半年內(nèi)接受過抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的患者；正在治療其他疾病者；有煙酒等不良嗜好者；肝腎功能異常者；對本研究治療藥物已知成分過敏或為過敏體質(zhì)者；依從性差，不能按時服藥者；既往有診斷明確的器質(zhì)性疾病或嚴重功能性失常病史者；研究者認為不適合參加本次臨床研究者。

1.5 剔除標準 未依照本研究方案規(guī)定用藥者；出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)、并發(fā)癥，不適合繼續(xù)參與研究者；觀察期內(nèi)使用其他對骨代謝造成影響的中西藥物或療法者；破盲或主動要求退出本研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予碳酸鈣D3片（鈣爾奇D，蘇州惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029）口服，每次600 mg，每日1次。同時加強健康教育與科普宣傳，引導(dǎo)患者認識骨量減少的危害，指導(dǎo)患者養(yǎng)成維護骨骼健康的生活方式。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，給予中藥湯劑加味補腎活血湯。藥物組成：鹽菟絲子15 g、熟地黃15 g、枸杞子15 g、鹽補骨脂10 g、鹽杜仲10 g、酒萸肉10 g、當(dāng)歸10 g、獨活10 g、紅花6 g、蜜炙黃芪15 g、炒白術(shù)10 g、蜜炙甘草6 g。中藥湯劑由江蘇省第二中醫(yī)院中藥房煎煮濃縮，每劑煎液濃縮為80 mL，分裝成2 包?？诜?，每日1 劑，分2次服用。

2組患者均連續(xù)治療3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 骨代謝指標 治療前后采集2 組患者空腹靜脈血，離心取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清總Ⅰ型前膠原氨基末端肽（tPⅠNP）、β-Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（β-CTX）、25-羥基維生素D[25-（OH）D]、骨鈣素（BGP）水平，同時檢測血鈣、血磷水平。

3.1.2 生活質(zhì)量指標 治療前后采用中國人骨質(zhì)疏松癥專用生存質(zhì)量量表（COQOL）[15]對2組患者的生活質(zhì)量進行評估，得分范圍為0～64分，得分越低代表生活質(zhì)量越高。

3.1.3 中醫(yī)證候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[14]擬定評分標準。主癥中的腰背疼痛、腰膝酸軟、行走不利按程度的無、輕、中、重分別計0、2、4、6分。次癥中的下肢抽筋、眩暈耳鳴按程度的無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；神志癥狀（神倦乏力、健忘少寐、性欲減退）有任一種則計1分，均無則計0分。舌脈（舌黯少苔或有瘀斑，脈細澀）按有、無分別計1、0分。中醫(yī)證候總分為上述各項得分之和，得分范圍為0～27分，得分越低代表中醫(yī)證候越輕。

3.1.4 肝腎功能 治療前后采集2組患者空腹靜脈血，檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酐清除率、堿性磷酸酶（ALP）等肝腎功能指標，以評估治療安全性。

3.2 療效判定標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[16]擬定臨床療效判定標準，于治療后判定2組患者臨床療效。顯效：胸腰背疼痛基本消失，功能活動正常；有效：胸腰背疼痛有所緩解，功能活動基本正常；無效：胸腰背疼痛無緩解，功能活動欠佳?？傆行剩?）=[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 26.0 對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。本研究所有計量資料均符合正態(tài)分布，使用均值±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗；計數(shù)資料使用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后骨代謝指標比較 治療前2組患者血清tPⅠNP、β-CTX、25-（OH）D、BGP含量及血鈣、血磷水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組患者血清tPⅠNP、25-（OH）D、BGP及血鈣水平均較本組治療前明顯升高（P＜0.05），β-CTX水平較治療前明顯降低（P＜0.05）；對照組治療后血鈣水平較本組治療前明顯升高（P＜0.05）。治療后治療組血清β-CTX水平明顯低于對照組（P＜0.05），BGP水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后骨代謝指標比較（±s）

表2 治療組與對照組患者治療前后骨代謝指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

指標 治療組（n=45） 對照組（n=45）治療前 治療后 治療前 治療后tPⅠNP/（ng/mL） 59.02±31.57 61.72±26.63* 58.22±23.28 58.09±17.75 β-CTX/（ng/L） 497.34±278.74 380.60±178.26*# 489.51±286.00 479.77±261.96 25-（OH）D/（ng/mL） 43.17±18.80 46.80±14.90* 48.91±21.53 50.76±17.66 BGP/（ng/mL） 13.72±5.14 14.43±4.59*# 13.31±5.30 12.59±4.04*血鈣/（mmol/L） 2.29±0.12 2.32±0.12* 2.33±0.12 2.35±0.10*血磷/（mmol/L） 1.11±0.22 1.09±0.20 1.09±0.16 1.07±0.15

3.4.2 2組患者治療前后COQOL評分、中醫(yī)證候總分比較 治療前2組患者COQOL評分、中醫(yī)證候總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者COQOL評分均明顯低于本組治療前（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者中醫(yī)證候總分明顯低于本組治療前和對照組治療后（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后COQOL評分及中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組患者治療前后COQOL評分及中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

指標 治療組（n=45） 對照組（n=45）治療前 治療后 治療前 治療后COQOL評分 34.10±3.97 32.74±4.27* 33.04±3.10 32.49±3.78*中醫(yī)證候總分 14.56±3.01 11.58±2.94*# 14.44±2.46 14.02±2.29

3.4.3 2組患者臨床療效比較 治療后治療組總有效率為77.78%，明顯高于對照組的42.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.5 安全性評價 治療前后2 組患者血清ALT、AST、肌酐清除率、ALP等肝腎功能指標組內(nèi)及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。治療期間治療組患者出現(xiàn)2例便秘，未停藥，1周后癥狀自行緩解。2 組患者未發(fā)生嚴重不良事件。

表5 治療組與對照組患者治療前后肝腎功能指標比較（±s）

表5 治療組與對照組患者治療前后肝腎功能指標比較（±s）

指標 治療組（n=45） 對照組（n=45）治療前 治療后 治療前 治療后ALT/（U/L） 19.62±16.29 20.13±13.31 17.31±10.30 17.29±7.66 AST/（U/L） 23.73±11.85 21.44±10.29 21.64±7.56 21.09±7.87肌酐清除率/（mL/min） 91.97±15.24 93.92±13.62 90.55±14.18 91.42±14.90 ALP/（U/L） 91.51±33.06 91.87±25.80 92.11±38.11 88.47±31.24

4 討論

骨量減少以關(guān)節(jié)疼痛、肌肉痙攣、乏力為主要臨床表現(xiàn)，是OP的前期階段，如不加以干預(yù)，很可能發(fā)展為OP，面臨骨折風(fēng)險。因此盡早干預(yù)骨量減少，延緩骨流失，具有重要意義。骨質(zhì)疏松早期骨量減少可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇，以腎虛血瘀為基本病機[17]?；颊咭蚰I精不足，骨髓生化無源，骨失所養(yǎng)，則表現(xiàn)為骨軟無力、骨質(zhì)疏松，易于骨折；氣血運行受阻，血瘀氣滯，則骨絡(luò)失養(yǎng)，骨枯而髓減。

補腎活血湯出自《傷科大成》，是治療腎虛血瘀證的經(jīng)典名方。脾主運化水谷精微，化生氣血以滋養(yǎng)先天，故李志偉教授在補腎活血方原方基礎(chǔ)上去礙脾胃運化之肉蓯蓉、沒藥，加蜜炙黃芪、炒白術(shù)益氣健脾，同時輔以炙甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥，創(chuàng)制了加味補腎活血湯。方中以鹽菟絲子補腎填精為君；熟地黃、枸杞子、鹽補骨脂、鹽杜仲、酒萸肉輔助君藥加強補腎之功，且具強筋健骨之效，共為臣；當(dāng)歸、獨活、紅花活血祛瘀、通絡(luò)止痛，蜜炙黃芪、炒白術(shù)益氣健脾、補虛扶正，共為佐；蜜炙甘草調(diào)和諸藥為使。諸藥合用，共奏補腎健脾活血之功，可調(diào)節(jié)骨代謝，提高骨密度，促進骨折的愈合，減輕疼痛、腫脹等[18]。鑒于骨量減少為慢性疾病，患者服藥周期相對較長，傳統(tǒng)水煎劑在保存和使用方面存在一些不便，故而采用濃煎劑的形式，在提高便捷性和延長儲存時間的同時，使療效也得到增強，且對脾胃影響小，更易被老年患者接受[19]。本研究結(jié)果表明，單純使用碳酸鈣D3片治療的對照組治療后中醫(yī)證候無明顯改善，但加用加味補腎活血湯的治療組治療后中醫(yī)證候得到顯著改善，程度明顯優(yōu)于對照組。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血湯可通過多種生物學(xué)過程以及多信號通路參與治療OP的過程。補腎活血湯能夠顯著提高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA表達量和蛋白表達水平，從而促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖和分化，增加骨鈣蛋白和新生血管的數(shù)量，發(fā)揮抗OP的作用[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，通過上調(diào)Runx2 及Osx蛋白表達，逆轉(zhuǎn)慢病毒介導(dǎo)的Runx2 基因沉默效應(yīng)，補腎活血湯能夠促進骨細胞分化，從而提高骨密度水平[21]。此外，動物研究表明，補腎活血湯可能通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB軸來減少炎癥因子白細胞介素（IL）-6、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α的表達，調(diào)控免疫與炎癥反應(yīng)，促進骨形成，減少骨量的丟失，從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松癥的作用[22]。

近年來，骨代謝生化指標檢測技術(shù)已經(jīng)成為預(yù)測骨折風(fēng)險及抗骨質(zhì)疏松療效評價中不可缺少的技術(shù)手段[23]。tPⅠNP、BGP作為常用骨形成標志物，其濃度升高分別提示骨轉(zhuǎn)換速率和骨形成速率加快；β-CTX為常用的骨吸收標志物，反映溶骨性變化，與骨重吸收程度呈高度正相關(guān)；25-（OH）D、血鈣、血磷分別為反映維生素D代謝和鈣磷代謝的最好指標，與骨骼礦化息息相關(guān)。本研究結(jié)果表明，在碳酸鈣D3片干預(yù)的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑加味補腎活血湯，可顯著增加骨量減少患者血清tPⅠNP、25-（OH）D、BGP及血鈣水平，顯著降低患者血清β-CTX水平，對β-CTX、BGP指標的改善明顯優(yōu)于單用碳酸鈣D3片的對照組。說明加味補腎活血湯能有效刺激骨形成，對抗骨吸收，改善骨代謝，使患者的骨轉(zhuǎn)換向良性發(fā)展，處于良好的骨礦化狀態(tài)。

綜上，在碳酸鈣D3片基礎(chǔ)上加用中藥湯劑加味補腎活血湯可改善骨質(zhì)疏松早期骨量減少患者的骨代謝指標和臨床癥狀，從而延緩骨質(zhì)疏松的進展，提高生活質(zhì)量，且未見明顯的不良反應(yīng)，也未見對肝腎功能的不良影響。這一結(jié)果展現(xiàn)了中醫(yī)藥“治未病”理念在骨質(zhì)疏松防治中的可行性，為預(yù)防OP提供了一種安全有效的中醫(yī)藥方案。但本研究也存在很多不足之處，如因觀察周期較短，無法觀察到最直觀的骨密度變化，以及受實驗設(shè)計和經(jīng)費影響納入樣本量受限等，后續(xù)我們將進行更長周期、更大樣本的臨床研究和相關(guān)作用機制的基礎(chǔ)研究，以期為臨床推廣提供更多科學(xué)依據(jù)。