謝玉官，吳軍政，楊 魏，周海峰，劉 圣，施海彬，周衛(wèi)忠*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 南京 210029；2南京鼓樓醫(yī)院介入影像科，江蘇 南京 210008

食管曲張靜脈出血具有發(fā)病率高和病死率高的特性，是肝硬化伴門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。約1/3 的肝硬化患者會出現(xiàn)食管靜脈出血，且發(fā)生出血的患者3個月內(nèi)死亡率高達(dá)35%，2年內(nèi)死亡率高達(dá)70%［1-2］。因此預(yù)測發(fā)生首次食管曲張靜脈出血的風(fēng)險對于肝硬化患者是十分重要的。目前指南建議采用內(nèi)鏡檢查進(jìn)行風(fēng)險分層來降低曲張靜脈出血的風(fēng)險。但是內(nèi)鏡檢查存在不足之處。內(nèi)鏡檢查作為一種有創(chuàng)檢查，常需要在檢查前進(jìn)行全身麻醉，這增加了檢查風(fēng)險。而且內(nèi)鏡檢查的成本較高［3］。近些年來，有學(xué)者探索使用無創(chuàng)指標(biāo)來預(yù)測肝硬化伴食管靜脈曲張的風(fēng)險程度，如血小板/脾雙徑、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)、肝臟硬度等［4-8］。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查作為肝硬化患者常規(guī)臨床管理的一部分，能夠良好地識別食管靜脈曲張程度［9］。腹水、脾腫大等CT 成像特征也能夠反映門靜脈高壓的嚴(yán)重程度。既往有研究通過CT 成像特征及相關(guān)臨床指標(biāo)建立了預(yù)測高危肝硬化食管靜脈曲張的無創(chuàng)模型［10-12］。但目前仍沒有直接關(guān)于肝硬化患者發(fā)生首次食管曲張靜脈出血的預(yù)測模型。

本研究旨在探索肝硬化患者發(fā)生首次曲張靜脈出血的危險因素，并構(gòu)建一個可用于預(yù)測首次曲張靜脈出血的列線圖模型，來篩選高出血風(fēng)險人群，為早期制定有效的臨床干預(yù)提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2016年1月—2019年3月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為肝硬化伴食管靜脈曲張的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過臨床、實驗室、影像學(xué)和/或病理組織學(xué)等檢查，患者確診為肝硬化；②患者接受腹部增強CT檢查影像診斷為食管靜脈曲張；③有完整的臨床資料及長達(dá)至少24個月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診前曾有上消化道出血史；②合并感染、心功能不全、腎衰竭、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；③既往曾行脾切除手術(shù)、外科斷流或分流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、內(nèi)鏡下套扎或組織膠硬化劑注射術(shù)；④CT檢查后接受預(yù)防性治療，如口服非選擇性β受體阻滯劑、內(nèi)鏡下治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等；⑤伴有門靜脈海綿樣變及CT圖像質(zhì)量不佳；⑥隨訪期未出現(xiàn)上消化道出血即死亡。最終篩選出116例患者，其中出血組57例，未出血組59例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料及實驗室指標(biāo)

收集患者性別、年齡、肝硬化病因、腹水程度及CT 掃描后14 d 內(nèi)的實驗室指標(biāo)，包括血常規(guī)［血小板（blood platelet，PLT））、生化指標(biāo)［天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine，Cr）］、凝血功能（凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）］。

1.2.2 影像學(xué)測量指標(biāo)

由2名有5年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)生獨立回顧性評估所有的CT影像學(xué)指標(biāo)。測量以下指標(biāo)：①食管曲張靜脈最大直徑：使用食管裂孔上方2～5 cm層面的圖像，曲張的靜脈在食管壁內(nèi)為增強的結(jié)節(jié)/管狀結(jié)構(gòu)，其可突出到食管腔內(nèi)或鄰近的食管內(nèi)黏膜，測量其最大的短軸直徑；②是否存在曲張胃左靜脈：胃底處存在＞3 mm 的曲張靜脈可認(rèn)為存在曲張胃左靜脈；③脾臟厚徑（thickness of spleen）：使用脾門中心層面，測量脾內(nèi)緣至脾外緣的最短徑；④脾臟上下徑：測量脾臟上緣至下緣的垂直距離；⑤門靜脈內(nèi)徑（portal vein internal diameter）：使用腸系膜上靜脈與脾靜脈匯合處以上2 cm 處層面，測量門靜脈的短軸直徑；⑥是否存在臍旁靜脈：在肝臟前葉間溝見增強靜脈可認(rèn)為存在臍旁靜脈。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 和R4.0.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；分類變量資料以頻數(shù)及百分比［n（%）］表示，采用卡方檢驗或Fisher精確概率法分析。采用單因素Cox回歸分析肝硬化患者出現(xiàn)首次食管曲張靜脈出血的影響因素，P＜0.05的變量被納入多因素Cox回歸分析（向前Wald法），進(jìn)一步確定肝硬化患者出現(xiàn)首次食管曲張靜脈出血的獨立危險因素。采用RMS 軟件包（R foundation for statistical computing）構(gòu)建列線圖，通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評估列線圖預(yù)測模型的預(yù)測能力。采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次，對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，算得一致性指數(shù)（C-index）來評估列線圖模型的區(qū)分度。繪制校準(zhǔn)曲線以評估模型的校準(zhǔn)度。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

116 例患者中，出血組57 例，未出血組59 例。臨床基線特征如表1所示。兩組食管曲張靜脈最大直徑、胃左靜脈曲張≥3 mm、脾臟厚徑、脾臟上下徑、門靜脈寬度、AST、TBIL 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 出血組及未出血組臨床基線特征比較Table 1 Comparison of clinical baseline characteristics between the bleeding and non-bleeding groups

2.2 肝硬化食管靜脈曲張患者首次曲張靜脈出血風(fēng)險的分析

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，食管曲張靜脈最大直徑、曲張胃左靜脈（≥3 mm）、脾臟厚徑、脾臟上下徑、腹水、TBIL、INR 均為肝硬化食管靜脈曲張患者出現(xiàn)首次曲張靜脈出血的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，食管曲張靜脈最大直徑、脾臟上下徑、TBIL 均為肝硬化食管靜脈曲張患者出現(xiàn)首次曲張靜脈出血的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。

表2 肝硬化食管靜脈曲張患者首次曲張靜脈出血的單因素及多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and Multivariate Cox regression analysis of factors associated with initial variceal bleeding in patients with liver cirrhosis and esophageal varices

2.3 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建及評價

選擇將食管曲張靜脈最大直徑、脾臟上下徑、TBIL聯(lián)合建立預(yù)測模型（列線圖模型）。根據(jù)模型，隨著曲張食管靜脈最大直徑增大、脾臟上下徑增大及TBIL升高，對應(yīng)的食管靜脈曲張患者無首次曲張靜脈出血的概率下降，出現(xiàn)首次出血的風(fēng)險上升（圖1）。3 個預(yù)測因子按照列線圖最上端的分值線分別取值，隨后將得到的分值相加算出總分，通過總分的取值可以在列線圖最下端的預(yù)測線上得到相應(yīng)患者1年內(nèi)及2年內(nèi)出現(xiàn)無首次食管曲張靜脈出血概率的預(yù)測值。

圖1 預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張患者無首次曲張靜脈出血的列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting patients with liver cirrhosis and esophageal varice without initial variceal bleeding

利用ROC 曲線分析列線圖模型預(yù)測無首次食管曲張靜脈出血的效率，1年內(nèi)AUC為0.944，2年內(nèi)AUC 為0.893（圖2）。使用Bootstrap 法自抽樣1 000次對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗證，結(jié)果顯示C-index 值為0.852，表明模型的區(qū)分度較高（圖3）。模型的校準(zhǔn)圖顯示該列線圖得出的預(yù)測值與實際觀測值之間具有良好的一致性（圖4）。

圖2 列線圖模型預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張患者1年內(nèi)及2年內(nèi)無首次曲張靜脈出血的ROC曲線Figure 2 ROC curves of the nomogram model for predicting non-initial variceal bleeding within 1 year and 2 years in patients with liver cirrhosis and esophageal varices

圖3 列線圖模型的時間依賴的C-index圖Figure 3 Time-dependent C-index plot for the nomogram model

圖4 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curves for the nomogram model

3 討論

近年來，國內(nèi)外越來越多地應(yīng)用CT來診斷食管靜脈曲張。CT可以識別食管黏膜下的曲張靜脈，也可以識別食管周圍的曲張靜脈，還可以作為評價食管靜脈血流動力學(xué)的工具［13-14］。CT 影像參數(shù)測量和內(nèi)鏡下食管靜脈曲張分級之間的相關(guān)性已經(jīng)被一些研究所評估［11-12］，但尚沒有研究探索CT在預(yù)測首次食管曲張靜脈出血方面的運用。

本研究結(jié)果表明食管曲張靜脈最大直徑的增大是肝硬化患者出現(xiàn)首次曲張靜脈出血的獨立危險因素。既往研究表明，診斷高危食管曲張靜脈的臨界值是5 mm，其具有90%的靈敏度和50%的特異度［11，15］。食管曲張靜脈最大直徑＜3 mm和≥5 mm被認(rèn)為可以識別出低出血風(fēng)險和高出血風(fēng)險的肝硬化患者［16］。目前美國臨床治療指南中，食管曲張靜脈直徑＞5 mm的患者被推薦實施預(yù)防性治療，如口服非選擇性β受體阻滯劑及內(nèi)鏡下治療，并認(rèn)為食管曲張靜脈直徑較小的患者無需接受預(yù)防性治療［17］。在本研究中，通過預(yù)測模型更加直觀地分析食管曲張靜脈最大直徑對出血風(fēng)險的影響。

在本研究中，脾臟上下徑是首次曲張食管靜脈出血的獨立預(yù)測因子。脾臟的最大直徑能夠間接反映門靜脈的壓力，這與食管曲張靜脈的進(jìn)展及出血事件相關(guān)。CT 測量脾臟參數(shù)具有簡便、重復(fù)性好、誤差小的特點，并且脾臟上下徑與脾臟體積具有較好的一致性［18］。所以與既往文獻(xiàn)不同是，本研究是在CT影像上進(jìn)行測量脾臟參數(shù)，而不是運用經(jīng)典的超聲標(biāo)準(zhǔn)來測量脾臟最大徑。

之前研究未有揭露血清膽紅素水平參與預(yù)測食管曲張靜脈出血風(fēng)險。但有研究發(fā)現(xiàn)，高膽紅素水平可能是肝硬化患者存在曲張食管靜脈的危險因素［19］。血清膽紅素水平可以反映肝硬化的嚴(yán)重程度，這可與門靜脈高壓間接相關(guān)。本研究患者的血清膽紅素水平與首次曲張靜脈出血的關(guān)系密切，創(chuàng)新地將總膽紅素納入出血風(fēng)險的預(yù)測模型，與其他因素結(jié)合，構(gòu)建列線圖模型來預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張患者首次曲張靜脈出血的概率。

本研究存在一定的局限性。首先，研究隊列分析是回顧性分析，盡管患者是連續(xù)納入的，但仍存在一定的選擇偏移，研究結(jié)果仍有待前瞻性或更大樣本量的研究進(jìn)一步驗證。第二，CT圖像質(zhì)量可影響觀察者間的一致性，隨著圖像技術(shù)和質(zhì)量的提高，這一影響會隨之減弱。

綜上所述，本研究建立了一個基于食管曲張靜脈最大直徑、脾臟上下徑、TBIL 3 項指標(biāo)的列線圖預(yù)測模型，肝硬化食管靜脈曲張患者出現(xiàn)首次曲張靜脈出血的風(fēng)險隨著評分的增加而增加。該模型是一個有價值的預(yù)測曲張靜脈出血風(fēng)險的參考，并可以為高出血風(fēng)險的肝硬化患者提供預(yù)防性治療指導(dǎo)。