袁義美 崔 寧 張 蘭

信陽(yáng)一五四醫(yī)院感染科,河南省信陽(yáng)市 464000

酒精性肝硬化是由于長(zhǎng)期攝入大量酒精所致的慢性疾病,且呈進(jìn)展性加重,初期肝細(xì)胞內(nèi)會(huì)沉積脂肪,逐漸發(fā)展為酒精性肝纖維化、肝炎、肝硬化,甚至肝癌[1]。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì),5年以上超量飲酒史人群中,酒精性肝硬化患病率可達(dá)15%,并具有較高致死率[2]。目前臨床治療以糾正不良生活習(xí)慣、戒酒、應(yīng)用護(hù)肝和抗炎藥物等措施。水飛薊賓也可治療酒精性肝病,能緩解一定癥狀,但對(duì)酒精性肝病合并肝硬化治療效果欠佳[3]。隨著研究不斷深入,聯(lián)合用藥成為臨床重點(diǎn)研究方向,以逆轉(zhuǎn)患者肝纖維化狀態(tài)為治療目的,提高治療效果[4]。本研究選取我院收治的128例酒精性肝硬化患者,旨在分析異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓的治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將我院2020年1月—2022年11月128例酒精性肝硬化患者分為聯(lián)合組和對(duì)照組,各64例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。聯(lián)合組女19例,男45例,年齡33～67歲,平均年齡(48.95±4.32)歲;飲酒史1～12年,平均飲酒史(7.12±1.83)年;按Child-Pugh肝功能分級(jí):A級(jí)15例,B級(jí)24例,C級(jí)25例;對(duì)照組女16例,女48例,年齡31～67歲,平均年齡(49.17±4.56)歲;飲酒史1～10年,平均飲酒史(7.32±1.95)年;按Child-Pugh肝功能分級(jí):A級(jí)20例,B級(jí)22例,C級(jí)22例。兩組基線資料(飲酒史、Child-Pugh肝功能分級(jí)、性別及年齡等)相比無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):知情本研究并簽署同意書;符合《酒精性肝病防治指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)臨床診斷為酒精性肝硬化;對(duì)水飛薊賓及異甘草酸鎂無(wú)過(guò)敏反應(yīng);患者治療依從性良好;(2)排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者;合并嚴(yán)重心肺及腎功能不全者;存在病毒性、自身免疫性肝炎;代謝異常、藥物、毒物引起肝損傷或肝癌者;既往有肝臟手術(shù)史或接受過(guò)肝移植;入組前使用過(guò)免疫功能調(diào)節(jié)劑、抗生素、有肝損害性藥物者;有凝血功能障礙或伴營(yíng)養(yǎng)不良等致免疫功能不全者。

1.3 方法 兩組患者均給予護(hù)肝治療,輔助補(bǔ)充維C、維B、維K及葉酸等藥物,要求低脂、高蛋白飲食、戒酒。

1.3.1 對(duì)照組:口服水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥,批準(zhǔn)文號(hào)H20040299)治療,70mg/次,3次/d,口服。

1.3.2 聯(lián)合組:水飛薊賓口服+異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè),批準(zhǔn)文號(hào)H20051942)靜滴治療,150mg異甘草酸鎂注射液+葡萄糖(10%)250ml,靜脈滴注,1次/d。水飛薊賓口服方案同對(duì)照組。兩組療程均為1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)療效。顯效:治療后臨床癥狀基本消失,肝功能、肝纖維化指標(biāo)檢查結(jié)果無(wú)異常;有效:臨床癥狀顯著改善,肝功能、肝纖維化指標(biāo)較治療前降低>50%;無(wú)效:治療后各項(xiàng)癥狀無(wú)明顯變化或加重,肝纖維化、肝功指標(biāo)較治療前加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標(biāo)。于治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5ml,以3 500r/min速度離心10min,半徑為8cm,分離獲得血清標(biāo)本,置于-20℃冰箱中待測(cè)。用全自動(dòng)生化分析儀(O-LYMPUS,型號(hào):AU400型)以比色法(試劑盒:上?？婆嗳鹕锕?檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平;用重氮試劑法檢測(cè)總膽紅素(TBIL)水平。(3)血清Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)。取上述血清以酶聯(lián)免疫法(試劑盒:北京盛世中方公司)檢測(cè)TLR4、NF-κB水平。(4)肝纖維化指標(biāo)。取上述血清樣本以熒光免疫分析法(試劑盒:南京巨匠生物科技有限公司)檢測(cè)層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)指標(biāo)。(5)不良反應(yīng)。對(duì)比兩組皮疹、頭暈、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率為95.31%,與對(duì)照組的84.38%比較更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.195,P=0.041<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比,治療后聯(lián)合組TBIL、ALT、AST、GGT水平降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比,治療后聯(lián)合組LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后血清TLR4、NF-κB水平比較 與對(duì)照組相比,治療后聯(lián)合組血清TLR4、NF-κB水平降低更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組血清TLR4、NF-κB水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.175,P=0.676>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

酒精性肝硬化是臨床常見(jiàn)疾病,隨著嗜酒量人數(shù)不斷上升,導(dǎo)致我國(guó)患病數(shù)量呈階梯式遞增[6]。臨床認(rèn)為飲酒超量致肝臟負(fù)擔(dān)過(guò)重,乙醇代謝產(chǎn)物會(huì)損傷肝細(xì)胞,易導(dǎo)致細(xì)胞壞死甚至纖維化,從而發(fā)生酒精性肝硬化,其作為酒精性肝病的終末期階段無(wú)逆轉(zhuǎn)可能[7]。該疾病治療應(yīng)在早期進(jìn)行干預(yù),以改善患者肝功能、提高乙醇代謝、抑制脂肪沉積、抗炎等為主[8]。目前尚無(wú)特效藥物,因此,臨床研究新的治療藥物及治療方案迫在眉睫,盡早控制病情,改善預(yù)后。

水飛薊賓是中藥材水飛薊中提取的黃酮類活性成分,能保護(hù)轉(zhuǎn)氨酶系統(tǒng),清除肝細(xì)胞內(nèi)氧自由基,提高肝解毒作用,具有抗炎保肝作用。據(jù)報(bào)道水飛薊賓膠囊對(duì)酒精性肝病有一定的療效[9]。異甘草酸鎂是肝細(xì)胞保護(hù)劑,有降低組織轉(zhuǎn)氨酶的作用,通過(guò)減少體內(nèi)一氧化氮水平,減輕炎癥活性和肝臟纖維化程度,進(jìn)一步減少肝細(xì)胞受損、壞死,對(duì)四氯化碳造成的肝損傷有改善效果,減少血壓上升、浮腫、低血鉀等副作用,且作用迅速,安全性好,是現(xiàn)有臨床常用新型保肝護(hù)肝藥[10]。本文結(jié)果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組,且治療后患者肝功能及纖維化改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。由此可見(jiàn),異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓具有協(xié)同作用,且療效顯著,能改善肝功能、肝臟纖維化,安全性較高。

TLR4作為特殊識(shí)別因子,在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。有報(bào)道稱,炎癥因子在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程中能產(chǎn)生一定影響,機(jī)體未分解的乙醇激活TLR4后,進(jìn)而激活β-干擾素、白細(xì)胞介素-12、γ-干擾素介導(dǎo)蛋白等促炎因子大量累積,致繼發(fā)性肝細(xì)胞損傷[11]。酒精性肝硬化的進(jìn)展過(guò)程有多種細(xì)胞因子參與,巨噬細(xì)胞能引起促炎—抗炎失衡,進(jìn)而引發(fā)肝細(xì)胞損傷。內(nèi)毒素與結(jié)合蛋白會(huì)激活巨噬細(xì)胞,在TLR4的作用子下,觸發(fā)NF-κB通路的表達(dá)與活化,升高NF-κB水平?；颊逳F-κB高表達(dá)狀態(tài)與氧化酶活化有關(guān),有增強(qiáng)NF-κB通路作用,能強(qiáng)化絲裂原活化蛋白激酶活性,反之促進(jìn)巨噬細(xì)胞生產(chǎn)活性氧、前細(xì)胞因子多種白細(xì)胞介素,引起炎性損傷,而氧化應(yīng)激強(qiáng)化了炎性反應(yīng)的肝損傷效應(yīng)[12]。本文結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組血清TLR4、NF-κB水平低于對(duì)照組(P<0.05);兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這說(shuō)明異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓能抑制炎癥反應(yīng),減少氧化應(yīng)激,減輕肝損傷,且安全性較高。

綜上所述,水飛薊賓聯(lián)合異甘草酸鎂對(duì)酒精性肝硬化患者治療效果顯著,能有效改善肺纖維化及肝功能,利于保肝護(hù)肝,改善患者病情,且安全性好,值得臨床應(yīng)用推廣。