郭曉軍，李曉紅，劉 鼎，王秋亞，張洪利

（渭南師范學(xué)院 化學(xué)與材料學(xué)院，陜西 渭南 714099）

氯蟲苯甲酰胺是美國杜邦公司研究開發(fā)的魚尼丁受體抑制類農(nóng)用殺蟲劑，具有廣譜、高效低毒、活性高、環(huán)境兼容性良好等特性，廣泛用于水稻、大豆、棉花、果蔬等農(nóng)作物的害蟲防治[1-2]。2021年，氯蟲苯甲酰胺以17.04億美元的銷售額夯實了其在全球殺蟲劑市場的領(lǐng)軍地位，國內(nèi)多家公司涉及氯蟲苯甲酰胺原藥及中間體的制備，市場空間和發(fā)展前景廣闊[3]。

氯蟲苯甲酰胺的合成備受研究人員的關(guān)注，截至目前已經(jīng)報道了多種不同的合成路線[2-6]。2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作為氯蟲苯甲酰胺殺蟲劑的重要中間體之一，可由3-氯-2-肼基吡啶與馬來酸二乙酯在堿性環(huán)境下通過環(huán)合反應(yīng)制得[7]，該制備方法原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡單且危險系數(shù)小。某企業(yè)在生產(chǎn)2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的過程中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物中夾帶的雜質(zhì)若沒有得到有效分離，將對后續(xù)的溴代反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致溴代產(chǎn)物收率降低，分離純化難度增加。

重結(jié)晶分離技術(shù)具有操作簡單、溶劑損耗小的特點，在有機(jī)化合物的分離純化過程中應(yīng)用廣泛[8-9]，李有桂等[10]曾利用無水乙醚重結(jié)晶分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，可獲得純度99.6%的白色晶體，但乙醚所具有的易燃、易揮發(fā)及易形成過氧化物的性質(zhì)，限制了其在大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用。本文采用企業(yè)的制備方法在實驗室合成2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，通過冷卻結(jié)晶分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，兩次結(jié)晶后可以獲得純度為99%的白色晶體。結(jié)晶過程使用正丁醇為溶劑，與乙醚相比更加安全，且正丁醇經(jīng)蒸餾干燥處理后能循環(huán)使用，具有成本小、廢液產(chǎn)生量少等優(yōu)勢。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

乙醇鈉，3-氯-2-肼基吡啶，馬來酸二乙酯：均為工業(yè)級。乙酸，石油醚，乙酸乙酯，正丁醇，無水乙醇：均為分析純。甲醇為色譜級。

電子分析天平（BSA2202S）；低溫冷卻液循環(huán)泵（鞏義予華DLSB-5L）；RV-10型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國IKA）；數(shù)顯加熱型磁力攪拌器（大龍MS-H280-Pro LED）；手提式紫外燈（ZF-5C）；SHB-Ⅳ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）；布魯克核磁共振儀（400 MHz）；島津高效液相色譜儀（LC-20AD）。

1.2 合成方法

具體合成路線如圖1 所示，將乙醇鈉（4.08 g，60 mmol）和無水乙醇（40 mL）加入250 mL 裝有攪拌磁子的三頸燒瓶中，攪拌并加熱至回流狀態(tài)。加入3-氯-2-肼基吡啶（7.96 g，55 mmol）并攪拌回流15min，然后逐滴加入馬來酸二乙酯（10.33 g，60 mmol），攪拌回流30 min。將反應(yīng)混合液冷卻至65℃左右，加入適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH 至5.5～6.0。加入適量水后靜置，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除大部分溶液后，加入60 mL 水，泥漿狀的混合物用稀釋后的乙醇溶解并攪拌，移除部分液體后抽濾，所得固體用無水乙醇洗滌，干燥后獲得淡黃色2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品。以石油醚和乙酸乙酯（體積比為2 ∶1）作為展開劑，通過薄層色譜分析發(fā)現(xiàn)粗品中含有未反應(yīng)完全的3-氯-2-肼基吡啶和其他雜質(zhì)。

圖1 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯合成路線

1.3 冷卻結(jié)晶方法

將500 mg 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品移入50 mL 燒瓶中，加入10 mL 正丁醇加熱至回流狀態(tài)，待固體完全溶解后，先利用空氣冷卻至室溫，然后置于低溫循環(huán)泵在0℃環(huán)境中靜置2 h，將析出的晶體過濾分離并洗滌，干燥后獲得400 mg 白色晶體。利用上述方法進(jìn)行二次結(jié)晶，可獲得純度為99%的白色晶體。

1.4 純度分析方法

二次結(jié)晶分離后的樣品溶解于色譜甲醇中，利用高效液相色譜進(jìn)行純度分析。色譜柱為AgilentEclipse plus C18，流動相為甲醇，進(jìn)樣量30 μL，檢測波長252 nm，柱溫50℃，流速1 μL/min，分析時間9 min。

1.5 產(chǎn)物表征結(jié)果

二次結(jié)晶純化的2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯核磁氫譜數(shù)據(jù)：1H NMR（400 MHz，d6-DMSO），δ=10.17（s，1 H），8.28～8.25（m，1 H），7.94～7.91（m，1 H），7.20～7.18（m，1 H），4.84～4.81（m，1 H），4.23～4.16（m，2 H），2.95～2.87（m，1H），2.38～2.33（m，1 H），1.24～1.19（m，3 H）.高效液相色譜如圖2所示。

圖2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯液相色譜圖

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)晶溶劑的篩選

室溫下，2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在實驗室常用有機(jī)溶劑中的溶解情況如表1所示。相比較于其他測試溶劑，粗品在正丁醇中的溶解度最大、溶解能力強(qiáng)，因此選用正丁醇作為結(jié)晶純化的溶劑。

表1 粗品溶解度測試

2.2 溫度對粗品溶解度的影響

以正丁醇為溶劑，探究了溫度對粗品溶解度的影響，結(jié)果如圖3所示。粗品溶解度隨著溫度的逐漸升高呈現(xiàn)遞增趨勢，且溶解度曲線比較陡峭，根據(jù)結(jié)晶相關(guān)理論，選擇冷卻結(jié)晶比較適宜。

圖3 溫度對粗品溶解度的影響

2.3 結(jié)晶溫度的篩選

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在80℃加熱溶解后冷卻至室溫，僅有30%的結(jié)晶析出。為了提高結(jié)晶收率，探究了不同低溫環(huán)境中結(jié)晶情況，具體結(jié)果如表2所示。在0℃條件下冷卻結(jié)晶，可以獲得80%的結(jié)晶收率。結(jié)晶溫度高于或者低于0℃，所得晶體收率都低于80%。不同低溫環(huán)境結(jié)晶出來的白色固體進(jìn)行二次結(jié)晶，都可以獲得較高的純度，其中0℃下的晶體二次結(jié)晶后純度最好，因此選擇0℃作為冷卻結(jié)晶的最佳溫度。

表2 結(jié)晶溫度對結(jié)晶效率的影響

2.4 結(jié)晶時間的篩選

正丁醇作為結(jié)晶溶劑，0℃作為結(jié)晶的低溫環(huán)境，結(jié)晶時間對結(jié)晶的影響如表3所示。隨著結(jié)晶時間的延長，結(jié)晶收率逐步提高，2 h 可獲得80%的結(jié)晶收率。延長結(jié)晶時間至2.5 h，結(jié)晶收率沒有明顯提升。不同結(jié)晶時間獲得的晶體進(jìn)行二次結(jié)晶都得到非常高的純度，因此冷卻結(jié)晶時間以2 h 為宜。

表3 結(jié)晶時間對結(jié)晶效率的影響

3 結(jié)論

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作為氯蟲苯甲酰胺合成重要中間體，可以通過冷卻結(jié)晶的方式分離純化。本文模擬企業(yè)制備過程合成了2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，以正丁醇為溶劑，經(jīng)過二次冷卻結(jié)晶處理可以獲得純度為99%的白色晶體。結(jié)晶所用溶劑正丁醇經(jīng)過蒸餾干燥處理后可循環(huán)使用，有效降低了分離過程中溶劑的損耗。本研究結(jié)果為工業(yè)生產(chǎn)中分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯提供了借鑒，具有一定的應(yīng)用價值。