周 曄，胡 靜，孫文奇，高 芳，吳子鑫

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇 連云港 222047）

依托泊苷軟膠囊是一種常用的抗腫瘤藥物劑型，已廣泛應(yīng)用于治療急性白血病、睪丸癌和小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤，盡管依托泊苷在臨床上常以靜脈給藥的方式使用，但口服給藥在一定程度上被認(rèn)為具有提高療效和便捷性的潛力。然而，依托泊苷的口服制劑面臨著一些挑戰(zhàn)，包括其低生物利用度和在酸性環(huán)境中易分解為無(wú)活性產(chǎn)物的問(wèn)題。因此，研究依托泊苷軟膠囊的制備工藝及質(zhì)量成為一個(gè)重要的課題，旨在改善其口服制劑的生物利用度和穩(wěn)定性，制備工藝的優(yōu)化可以通過(guò)調(diào)整膠囊外殼材料、填充劑、溶劑和封閉方法等來(lái)實(shí)現(xiàn)，以提高依托泊苷的溶解度和穩(wěn)定性。同時(shí)，對(duì)依托泊苷軟膠囊的質(zhì)量研究可以評(píng)估其藥物含量、穩(wěn)定性、溶解度和體外釋放特性等關(guān)鍵指標(biāo)，確保制劑的質(zhì)量符合相關(guān)的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。

本文研究了依托泊苷軟膠囊的制備工藝及質(zhì)量測(cè)試，探索提高其口服制劑的生物利用度和質(zhì)量提升的可能途徑。通過(guò)合理的工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制，為依托泊苷軟膠囊的研究和開發(fā)提供有益的參考和指導(dǎo)，從而為臨床治療提供更安全、有效和方便的藥物選擇。

1 實(shí)驗(yàn)原料與儀器

依托泊苷是一種半合成鬼白毒素衍生物，屬于一類廣譜抗腫瘤藥物。軟膠囊是一種藥物劑型，由一個(gè)外殼和一個(gè)內(nèi)部液體或半固體填充物組成，它常用于口服給藥，可以容納不同類型的藥物。

1）原料準(zhǔn)備

依托泊苷原料：獲得符合規(guī)定純度和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依托泊苷原料，并進(jìn)行檢驗(yàn)和驗(yàn)證。

輔料：準(zhǔn)備所需的輔料，如填充劑、穩(wěn)定劑等，確保其符合相關(guān)的藥典要求。

2）儀器準(zhǔn)備

高效液相色譜儀（HP-1050型）：確保高效液相色譜儀的正常運(yùn)行狀態(tài)，并進(jìn)行系統(tǒng)的校準(zhǔn)和驗(yàn)證。

紫外檢測(cè)器（HP-1050 UWD 型）：準(zhǔn)備合適的紫外檢測(cè)器，確保其正常工作并校準(zhǔn)波長(zhǎng)。

數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)（HPLC 2D Chemstation Rev A 02.04型）：準(zhǔn)備相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，用于對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄和處理。

2 依托泊苷軟膠囊的制備工藝

制備工藝指的是將藥物原料轉(zhuǎn)化為特定劑型的過(guò)程。在依托泊苷軟膠囊的制備工藝中，涉及原料準(zhǔn)備、膠囊外殼的制備、軟膠囊內(nèi)填充液的制備和封閉等步驟。

2.1 膠囊外殼的制備

在膠囊外殼的制備過(guò)程中，確保所選擇的膠囊外殼材料符合藥典要求和制劑規(guī)范。制備膠囊外殼時(shí)要嚴(yán)格按照制劑配方和操作規(guī)程進(jìn)行操作，確保制備的膠囊外殼的質(zhì)量和一致性。首先，根據(jù)制劑要求和藥物特性，選擇適合的膠囊外殼材料。常見的膠囊外殼材料包括明膠和植物性膠囊，根據(jù)制劑配方，準(zhǔn)備所需的膠囊外殼材料。對(duì)于明膠膠囊，通常需要將明膠浸泡在水中進(jìn)行膨脹和溶解。對(duì)于植物性膠囊，可以直接使用所提供的植物性膠囊外殼。根據(jù)制劑要求和所選的膠囊外殼材料，使用膠囊填充機(jī)或其他適當(dāng)?shù)脑O(shè)備制備膠囊外殼，這通常涉及將適量的膠囊外殼材料填充到膠囊外殼的半球形腔中，并使用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑵浞忾]。對(duì)制備的膠囊外殼進(jìn)行質(zhì)量控制，包括外觀檢查、尺寸檢查和質(zhì)量評(píng)估等，確保膠囊外殼的質(zhì)量符合相關(guān)的藥典要求和制劑規(guī)范。

2.2 軟膠囊內(nèi)填充液的制備和封閉

（1）填充液配方設(shè)計(jì)：根據(jù)制劑要求和所需的劑量，設(shè)計(jì)軟膠囊內(nèi)填充液的配方。涉及選擇適當(dāng)?shù)娜軇?、輔料和穩(wěn)定劑，以確保藥物的溶解度、穩(wěn)定性和適當(dāng)?shù)尼尫盘匦浴?/p>

主要成分：依托泊苷（圖1），每個(gè)依托泊苷膠囊中含依托泊苷25 mg；添加物聚乙二醇，對(duì)羥基甲酸乙酯及對(duì)羥基苯甲酸丙酯?；瘜W(xué)名稱：（-）（5R，5Ar，8Ar，9s）-9-[[4，6，-O-（R）- 亞乙基-D- 吡喃葡萄酰]氧代]-5，8，8a，9-四氫-5-（4-羥基-3，5-二甲氧基苯）呋喃[3’，4’；6，7]萘并[2，3-d]-1，3-二氧代-6（5aH）-酮。其分子式為C29H32O13，分子量為588.57。

圖1 依托泊苷的結(jié)構(gòu)式

（2）準(zhǔn)備填充液：按照配方要求和操作規(guī)程，準(zhǔn)備軟膠囊內(nèi)的填充液。包括準(zhǔn)確稱量和混合所需的原料，以確保配方的準(zhǔn)確性和一致性。

（3）填充軟膠囊：使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，將準(zhǔn)備好的填充液注入軟膠囊的膠囊外殼中。可以通過(guò)自動(dòng)化的軟膠囊填充機(jī)或手動(dòng)操作來(lái)完成，確保填充液的注入量準(zhǔn)確，并避免產(chǎn)生氣泡或其他污染。

（4）封閉軟膠囊：使用適當(dāng)?shù)姆忾]方法，將軟膠囊的膠囊外殼進(jìn)行封閉?？梢酝ㄟ^(guò)熱封或其他適當(dāng)?shù)姆忾]方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，確保軟膠囊封閉完整，并能有效保護(hù)填充液免受外界環(huán)境的影響。

3 依托泊苷軟膠囊的質(zhì)量研究

3.1 質(zhì)量分析

溶解度研究是依托泊苷軟膠囊質(zhì)量評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面，溶解度研究評(píng)估了依托泊苷在給定條件下的溶解性能，以確定其在體內(nèi)的可溶解性和有效性。選擇適當(dāng)?shù)娜芙舛葴y(cè)試方法，常用的方法包括體外溶解度測(cè)試和溶解度曲線測(cè)定等，準(zhǔn)備一定數(shù)量的依托泊苷軟膠囊樣品，并按照指定條件進(jìn)行預(yù)處理，包括粉碎或溶解樣品。將樣品置于指定溶劑中，并以適當(dāng)?shù)臏囟群蛿嚢杷俣冗M(jìn)行溶解度測(cè)試，確保測(cè)試條件符合規(guī)定的方法要求，在一定時(shí)間內(nèi)，取樣進(jìn)行分析。分析可以使用高效液相色譜儀、紫外可見分光光度計(jì)或其他合適的分析方法，分析樣品中依托泊苷的溶解度，對(duì)溶解度測(cè)試結(jié)果進(jìn)行解釋和評(píng)估，比較不同樣品和條件下的溶解度結(jié)果，考慮因素如溶劑選擇、pH、溫度等對(duì)溶解度的影響。

表1 不同因素對(duì)溶解度的影響

3.2 體外釋放研究

3.2.1 實(shí)驗(yàn)概述

體外釋放研究是依托泊苷軟膠囊質(zhì)量評(píng)價(jià)的另一個(gè)重要方面。體外釋放研究旨在模擬依托泊苷在體內(nèi)的釋放行為，評(píng)估藥物從軟膠囊中的釋放速度和特征，有助于評(píng)估藥物在體內(nèi)的釋放特性和生物利用度，以確定制劑的性能和效果。

（1）設(shè)計(jì)釋放實(shí)驗(yàn)：確定適當(dāng)?shù)捏w外釋放實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括選擇適當(dāng)?shù)尼尫沤橘|(zhì)、釋放條件和實(shí)驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)等。

（2）樣品制備：準(zhǔn)備一定數(shù)量的依托泊苷軟膠囊樣品，并確保樣品的質(zhì)量和一致性。如果需要，可以粉碎或溶解樣品。

（3）釋放實(shí)驗(yàn)：將軟膠囊樣品置于釋放介質(zhì)中，如溶液、緩沖液或模擬生理液中。根據(jù)預(yù)定的釋放條件，進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，如恒速攪拌或使用釋放裝置。

（4）取樣和分析：在不同時(shí)間點(diǎn)取樣進(jìn)行分析?？梢允褂酶咝б合嗌V儀、紫外可見分光光度計(jì)或其他合適的分析方法，對(duì)樣品中的依托泊苷進(jìn)行定量分析。

（5）數(shù)據(jù)解釋：對(duì)釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解釋和評(píng)估。繪制藥物的釋放曲線，并分析釋放速率和釋放特征，考慮因素如釋放介質(zhì)、pH、溫度等對(duì)藥物釋放的影響。

3.2.2 實(shí)驗(yàn)方案

將依托泊苷軟膠囊和注射液分別置于丙酮溶劑、pH 為7.5、溫度36℃的測(cè)試環(huán)境中。根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，可以選擇多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，給藥前、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h 等。在每個(gè)測(cè)試時(shí)間點(diǎn)后，采集實(shí)驗(yàn)樣品，確保采樣過(guò)程符合倫理和安全要求，并記錄采樣時(shí)間。對(duì)采集的樣品進(jìn)行藥物濃度分析。使用合適的分析方法，高效液相色譜法（HPLC）結(jié)合紫外檢測(cè)器，對(duì)樣品進(jìn)行濃度測(cè)定。計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度，記錄制藥物濃度-時(shí)間結(jié)果。通過(guò)分析數(shù)據(jù)，評(píng)估依托泊苷軟膠囊在不同時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度變化和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

3.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

藥物濃度-時(shí)間結(jié)果見表2。

表2 藥物濃度隨時(shí)間變化情況

從表2看出，釋放前（0 h）的藥物濃度為0，即尚未開始給藥。在0.5 h 后，藥物濃度上升至2 μg/mL，并在1 h 內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定。在2 h 和4 h 后，藥物濃度進(jìn)一步增加，分別達(dá)到4.7 μg/mL 和1.6 μg/mL。在8 h后，藥物濃度下降至0.8 μg/mL。

注射液給藥前（0 h）的藥物濃度為0，即尚未開始給藥。在0.5 h 后，藥物濃度顯著增加至7 μg/mL，并在1 h 內(nèi)持續(xù)增加。在2 h 和4 h 后，藥物濃度逐漸下降，分別為9.2 μg/mL 和6.8 μg/mL。在8 h 后，藥物濃度降至2.3 μg/mL。

3.3 儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)

依托泊苷軟膠囊的儲(chǔ)存條件和注意事項(xiàng)對(duì)于保障制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性至關(guān)重要。

（1）溫濕度：依托泊苷軟膠囊應(yīng)儲(chǔ)存在推薦的溫濕度范圍內(nèi)。一般來(lái)說(shuō)，常規(guī)的儲(chǔ)存溫度是在室溫（15～25℃）。避免將藥物暴露在極端高溫或低溫環(huán)境中。保持適度的濕度，避免濕度過(guò)高或過(guò)低的環(huán)境。

（2）光線：避免直接陽(yáng)光暴曬。陽(yáng)光中的紫外線可能會(huì)降解藥物的穩(wěn)定性。

（3）包裝：保持軟膠囊的原始包裝完好無(wú)損。密封的包裝有助于防止?jié)駳夂屯獠课廴具M(jìn)入。

（4）儲(chǔ)存：藥物的儲(chǔ)存環(huán)境應(yīng)該干燥、清潔，并遠(yuǎn)離有害物質(zhì)和異味。遵循藥品標(biāo)簽上所建議的儲(chǔ)存期限，不要使用過(guò)期的藥物。

（5）避免震動(dòng)：避免劇烈震動(dòng)或撞擊，以防止軟膠囊破裂或藥物結(jié)構(gòu)受損。

4 結(jié)論

對(duì)依托泊苷軟膠囊的制備工藝和質(zhì)量進(jìn)行了詳細(xì)研究，通過(guò)對(duì)制備工藝的優(yōu)化和質(zhì)量評(píng)價(jià)多個(gè)指標(biāo)的研究，對(duì)依托泊苷軟膠囊的性能和質(zhì)量進(jìn)行了深入了解。研究結(jié)果表明，制備工藝參數(shù)對(duì)制劑的質(zhì)量和性能有重要影響。在藥物含量分析、穩(wěn)定性研究、溶解度研究及體外釋放研究中，發(fā)現(xiàn)了一系列關(guān)鍵指標(biāo)和結(jié)果，這對(duì)依托泊苷軟膠囊的質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用具有重要意義。該研究為依托泊苷軟膠囊的制備工藝和質(zhì)量控制提供了有力的支持和依據(jù)，為進(jìn)一步的研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。