石秀杰,常美瑩,趙明明,張 昱,2

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091;2. 廣東省新黃埔中醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)新研究院,廣東 廣州 510530)

慢性腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)是常見的慢性腎臟病,起病隱匿,進展緩慢,病情遷延,可有不同程度的水腫、高血壓病、蛋白尿、血尿及管型尿等表現(xiàn),隨著病情發(fā)展,腎功能可有不同程度的減退,具有腎功能惡化傾向和最終發(fā)展為慢性腎衰竭的情況[1]。慢性腎炎常見的腎臟病理類型有IgA腎病、系膜增生性腎炎、微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化、膜增殖性腎炎等。根據(jù)KDIGO指南,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療原發(fā)性腎小球疾病,主要使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,但證據(jù)等級不高,且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可導(dǎo)致股骨頭壞死、感染等不良事件的發(fā)生[2]。

CGN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“慢腎風(fēng)”“水腫”“尿濁”“淋證”等范疇。筆者認為CGN核心病機可概括為“脾腎虧虛-風(fēng)邪擾動-絡(luò)脈瘀阻-毒邪內(nèi)蘊”,即“虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)[3],各個環(huán)節(jié)互相影響共同促進CGN的進展。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展,越來越要求中醫(yī)用客觀化及量化的指標詮釋中醫(yī)病機的物質(zhì)基礎(chǔ)及其病變機制。本文結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)分子機制研究,闡釋“虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)與西醫(yī)微觀病理生物學(xué)物質(zhì)變化的聯(lián)系,為更好地理解CGN中醫(yī)病機及制定中醫(yī)藥防治策略提供研究思路。

1 “虛-風(fēng)-瘀-毒” 復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)

1.1脾腎虧虛為本 《景岳全書·腫脹》曰:“凡水腫等證,乃肺、脾、腎相干之病,蓋水為至陰,故其本在腎;水化在氣,故其標在肺;水唯畏土,故其制在脾?！笨梢娖⒛I在水液代謝中起重要作用。脾虛運化功能失司,腎虛蒸騰氣化失常,均可致水液代謝失常,發(fā)為水腫。腎為封藏之本,脾主升清降濁,脾腎虧虛,則清濁不分,精微外泄為蛋白尿、血尿,如《諸病源候論》云“腎家偏虛,不能藏精,故精血俱出也”,《靈樞·口問》篇說“中氣不足,溲便為之變”。王憶平教授認為CGN患者的基本病機是脾腎虧虛,脾腎虧虛與精微不固互相影響、互為因果,臨床治療注重補益脾腎、祛瘀化濕之法[4]。孫郁芝教授認為CGN蛋白尿病機為虛實夾雜,其本在脾腎虧虛,在補腎的同時重視顧護脾胃,活血之際也多佐以補氣收斂之品以攝元氣,祛瘀而不傷正[5]。

1.2風(fēng)邪擾動為始 《素問·奇病論》曰:“有病龐然,如有水狀,切其脈大緊,身無痛者,形不瘦,不能食,食少……病生于腎,名為腎風(fēng)。”《諸病源候論》曰“風(fēng)邪入于少陰則尿血”,均說明風(fēng)邪在腎臟病發(fā)病中有重要作用。風(fēng)邪侵襲可以表現(xiàn)為三種形式:外風(fēng)、伏風(fēng)以及內(nèi)風(fēng)。外風(fēng)侵襲,客于肺衛(wèi),可致腎絡(luò)受損,故CGN患者初發(fā)時多伴外感癥狀,也多因外感而反復(fù)。外風(fēng)遷延,可逐漸循經(jīng)深入,形成伏風(fēng)寄生于腎臟,如《伏邪新書》云“感六淫而不即病,過后方發(fā)者,總謂之曰伏邪”。腎病日久,耗傷腎陰,水不涵木,則肝風(fēng)內(nèi)動,不能行腎氣,可兼夾痰濕、瘀血等擾動腎絡(luò)。陳以平認為風(fēng)邪在腎臟病的發(fā)病、傳變、臨床表現(xiàn)、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸中都起著重要作用,臨證注重從風(fēng)論治腎病[6]。郭子光教授認為在CGN患者中,肺脾氣虛易受風(fēng)邪侵襲,脾腎陽虛易致風(fēng)邪留戀,肝腎陰虛又可致風(fēng)邪內(nèi)生,而使用風(fēng)藥可發(fā)揮祛風(fēng)、勝濕、活血、促進生機等多方面作用[7]。

1.3絡(luò)脈瘀阻為形 《臨證指南醫(yī)案》云:“大凡經(jīng)主氣,絡(luò)主血,久病血瘀……初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)……百日久恙,血絡(luò)必傷?！薄端貑枴け哉撈吩啤安【萌肷?營衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)失疏故不通”,表明久病可以使血行滯澀形成瘀血。CGN往往病程纏綿,易生瘀血阻滯腎絡(luò),加重病情。《金匱要略·水氣病脈證并治》言“血不利則為水”,《景岳全書·癃閉》言“或以敗精,或以槁血,阻塞水道而不通也”,表明瘀血可致水道不通,發(fā)為水腫。瘀阻腎絡(luò),或致腎臟封藏失職,或致血液不循常道,發(fā)為蛋白尿、血尿。郭恩綿教授認為腎虛絡(luò)損是CGN發(fā)病的基礎(chǔ),濕瘀阻絡(luò)是CGN頑固反復(fù)的關(guān)鍵并貫穿疾病始終,臨床治療提出了補腎填精養(yǎng)絡(luò)、祛濕活血通絡(luò)的治療原則[8]。楊霓芝教授認為CGN患者體虛與血瘀相互纏綿是CGN患者遷延難愈的主要原因,?；凇皻馓撗觥崩碚撌褂靡鏆饣钛ㄖ委熢擃惢颊遊9]。

1.4毒邪內(nèi)蘊為果 《金匱要略心典》云“毒,邪氣蘊郁不解之謂”。CGN往往遷延難愈,隨著臟腑日漸虧虛,邪實則不斷加劇,盤踞腎絡(luò),日久則內(nèi)生熱毒、濕毒、瘀毒、濁毒等毒邪,損傷腎絡(luò)。在慢性腎臟病后期,患者常伴有多個臟腑的氣血陰陽虧虛,毒邪上犯則見惡心嘔吐,下停腎關(guān)則病小便閉塞,外溢皮膚則瘙癢不解。因此毒邪既是致病因素,也是各種邪實導(dǎo)致臟腑虧虛、氣血運行不暢、代謝產(chǎn)物蓄積而化生的病理產(chǎn)物。余立敏[10]認為毒損腎絡(luò)與腎虛糾結(jié)不解是CGN蛋白尿、血尿反復(fù)的主要病因,濕、熱、瘀等邪均可郁而化毒,損傷腎絡(luò),臨證注重使用解毒、攻毒、排毒藥。國醫(yī)大師李濟仁教授認為慢性腎病日久,濕瘀毒潴留于體內(nèi),應(yīng)注重排毒泄?jié)?尤其擅于使用土茯苓滲利濕濁、解毒祛邪,同時不傷正[11]。

2 “虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

2.1“脾腎虧虛”與免疫功能降低 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對脾腎虧虛的物質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)進行了較多探索,為中醫(yī)學(xué)理論提供了理論支持?！罢龤獯鎯?nèi),邪不可干”,脾腎虧虛可理解為人體正氣不足,抵御外邪的能力降低,可類比現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人體自身免疫功能低下。腎主骨生髓,骨髓是生產(chǎn)免疫細胞的重要工廠;脾臟可產(chǎn)生淋巴細胞消滅病菌、抗原等,同時可以制造免疫球蛋白、補體等免疫物質(zhì),發(fā)揮免疫作用。吳文冰等[12]納入100例CGN患者,發(fā)現(xiàn)與正常人相比,患者體液免疫和細胞免疫功能均明顯降低。臨床研究也顯示,改善免疫功能有助于CGN患者的臨床獲益。針對脾腎虧虛型的CGN患者,使用中藥干預(yù)后可以提升患者IgM、IgG、IgA以及C3水平[13],升高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。腎為先天之本,先天之精虧虛可類比于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的遺傳因素。研究顯示約6%～8%的IgA腎病患者的發(fā)病與遺傳因素相關(guān)[15]。脾臟是人體最大的淋巴器官,是免疫系統(tǒng)中的重要器官,脾的生理功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中免疫調(diào)節(jié)、腸道菌群、營養(yǎng)代謝等相關(guān)。近年來“腸-腎軸”理論的提出豐富了CGN患者脾虛證的生物學(xué)基礎(chǔ)。研究顯示,CGN大鼠模型中腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,且氨基酸代謝、維生素代謝和脂質(zhì)代謝能力均減弱[16]。脾虛患者腸道菌群失調(diào),使腸道黏膜屏障受損,進而導(dǎo)致患者腸源性尿毒素如硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等產(chǎn)生增加,同時腸道通透性增高,內(nèi)毒素及致病菌可進入血液循環(huán),引發(fā)腸道免疫炎癥反應(yīng),促進疾病進展[17],而使用益生菌制劑可以減少慢性腎臟病患者尿毒素的生成[18]。

2.2“風(fēng)邪擾動”與炎癥反應(yīng) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究多認為風(fēng)邪與病原微生物、過敏原、環(huán)境因素等類似,其致病機制與機體超敏反應(yīng)、自身免疫和炎癥因子密切相關(guān)。風(fēng)為陽邪,易襲陽位,多從口、咽、鼻而入?！鹅`樞·經(jīng)脈》云:“腎足少陰之脈……入肺中,循喉嚨,挾舌本?！憋L(fēng)邪上犯,客于咽喉,可下陷入腎絡(luò),損傷腎臟。CGN發(fā)病前往往有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎等表現(xiàn)。風(fēng)邪上犯肺衛(wèi)后,下襲至腎,可引起自身免疫反應(yīng),導(dǎo)致腎小球免疫復(fù)合物沉積,介導(dǎo)腎臟損傷。研究顯示,空氣中顆粒物經(jīng)肺吸入后,可以促進自身抗體和免疫復(fù)合物產(chǎn)生,導(dǎo)致血清中自身抗體水平升高,出現(xiàn)蛋白尿和腎損害[19],佐證了風(fēng)邪可引起自身免疫反應(yīng)。風(fēng)邪致病特點與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)炎癥反應(yīng)的病理特點具有一致性,炎癥因子“作用廣泛”“相互調(diào)節(jié)”“協(xié)同致病”的特點可類比風(fēng)邪“致病廣泛”“善行數(shù)變”“易兼它邪”的特點。王翚[20]發(fā)現(xiàn)在慢性腎臟病患者中,風(fēng)邪組血、尿的IL-6、TNF-α濃度均高于非風(fēng)邪組,并且具有更高的蛋白尿水平。金善善等[21]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在從風(fēng)論治腎小球疾病的相關(guān)研究中,風(fēng)邪與IL-6、IL-10、MCP-1、TNF-α 等炎癥細胞因子較為相關(guān)。陳銀鳳等[22]研究發(fā)現(xiàn)腎性血尿患者中風(fēng)濕內(nèi)擾組尿液中炎癥因子 IL-6、TNF-α 和MCP-1 濃度最高?？梢婏L(fēng)邪與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)炎癥因子類似,炎癥細胞因子可導(dǎo)致毛細血管通透性增高及淋巴細胞浸潤, 最終引起免疫細胞的活化和功能紊亂,造成腎臟組織損傷[23]。

2.3“絡(luò)脈瘀阻”與微循環(huán)障礙 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對血瘀證的生物學(xué)基礎(chǔ)進行了較多探索,主要表現(xiàn)為微循環(huán)障礙及血液理化性狀的改變,如血液流變學(xué)、血脂、血小板功能、凝血功能、纖溶功能等異常。吳藝等[24]將184例 IgA 腎病患者分為非血瘀證組、輕度血瘀證組及重度血瘀證組,發(fā)現(xiàn)紅細胞變形指數(shù)與血瘀程度呈負相關(guān),全血黏度、血漿黏度與血瘀程度呈正相關(guān),血液流變學(xué)各項指標的水平在一定程度上可以反映血瘀證的輕重程度。楊會珍等[25]使用腎上腺素建立大鼠慢性血瘀證模型,發(fā)現(xiàn)血漿黏度及血小板聚集率顯著升高,同時應(yīng)用代謝組學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的膽汁酸代謝、甘油磷脂代謝、色氨酸代謝和能量代謝發(fā)生了顯著變化。也有學(xué)者提出新的觀點,認為炎癥因子可能是血瘀證的重要生物學(xué)基礎(chǔ),在血瘀證模型中炎癥因子如C反應(yīng)蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子α、黏附分子等存在明顯的差異表達[26],其機制可能為CGN存在著低度的血管炎癥,使得血管中和血管外發(fā)生血小板黏附、聚集及血栓形成[27],出現(xiàn)血管微循環(huán)障礙,促進單核細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,在內(nèi)皮下沉積導(dǎo)致結(jié)締組織形成、纖維斑塊、平滑肌細胞增生等中醫(yī)血瘀證的微觀表現(xiàn)。此外血瘀證與淋巴細胞存在密切關(guān)系,在血瘀證的臨床研究及動物模型中,存在CD3+T細胞表達水平降低、Th1/Th2及CD4+T/CD8+T平衡失調(diào)、IgG及IgA水平表達異常等現(xiàn)象[28],進一步深化了血瘀證的生物學(xué)基礎(chǔ)研究。

2.4“毒邪內(nèi)蘊”與腎纖維化 在腎臟疾病中,毒邪具有復(fù)雜性、相兼性和穢濁性的特點[29],入里往往與風(fēng)濕、痰熱、瘀血等相合為病,流于經(jīng)絡(luò),深入臟腑,膠著日久,耗傷氣血。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點慢性腎臟病患者體內(nèi)代謝毒物如尿毒尿素、肌酐、胍類、多肽類等蓄積體內(nèi)相一致。目前多認為腎纖維化是慢性腎臟病患者“毒邪內(nèi)蘊”的微觀表現(xiàn)。慢性腎臟病患者體內(nèi)致病因素導(dǎo)致補體激活、血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生以及炎性因子釋放等可促進腎臟固有細胞的表型轉(zhuǎn)化,使成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞,導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積,最終發(fā)展為腎臟纖維化,此過程可類比于中醫(yī)學(xué)中毒邪內(nèi)生的過程[30]。鐘建等[31]認為缺血/缺氧導(dǎo)致內(nèi)皮細胞能量代謝障礙,內(nèi)皮細胞受損后激發(fā)的炎癥反應(yīng)、凝血功能異常以及腎毛細血管丟失最終導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生,與中醫(yī)“毒瘀阻絡(luò)”的病機高度契合。沈金峰等[32]認為腎纖維化是伏毒久積腎絡(luò)、瘀毒互結(jié)導(dǎo)致的微型癥積形成,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中Wnt/β-catenin信號通路激活后的細胞外基質(zhì)沉積、微循環(huán)障礙所致的腎纖維化病理過程相似。黃偉等[33]認為中醫(yī)毒邪與自噬存在密切聯(lián)系,自噬具有的自我更新功能可清除腎臟蘊積的痰、濕、瘀、熱等毒邪,自噬功能失調(diào)所致的衰老細胞成分、折疊錯亂的蛋白質(zhì)片段、受損的亞細胞器及細胞因子等的產(chǎn)生是毒邪內(nèi)生的微觀體現(xiàn),也是導(dǎo)致腎纖維化的重要因素。

3 “虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)的特點

3.1“虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機的遞進性與交互性 筆者認為“虛-風(fēng)-瘀-毒”是CGN的核心病機。一方面,“虛-風(fēng)-瘀-毒”病機體現(xiàn)了CGN病情的層層遞進。虛是發(fā)病之始,如《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》云:“壯盛之人,必?zé)o積聚。必其人正氣不足,邪氣留著,而后患此。”脾腎虧虛,則易受風(fēng)邪侵擾,風(fēng)邪入里,或犯于肺衛(wèi),或伏于腎絡(luò),或化生內(nèi)風(fēng),致使腎絡(luò)失和,腎絡(luò)氣機阻滯,則瘀血內(nèi)生,瘀阻又致水停,則痰濕內(nèi)生,痰、濕、瘀日久則積聚成形,蘊而成毒,敗壞腎絡(luò)。另一方面,“虛-風(fēng)-瘀-毒”各個環(huán)節(jié)又可相互影響,交織為病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云“至虛之處,便是容邪之所”,脾腎虧虛,邪實則聚,風(fēng)邪、毒邪乘虛入里,損傷腎絡(luò);同時虛則脈道滯澀,可致腎絡(luò)瘀阻。風(fēng)邪入里伏于腎絡(luò),可兼夾水濕,致腎絡(luò)氣機不暢而瘀血內(nèi)生,風(fēng)邪久伏又易化生熱毒,燔灼腎絡(luò)。瘀阻腎絡(luò),日久化生瘀毒,瘀血又可變生水濕、痰飲等病理產(chǎn)物,膠結(jié)而成濁毒。濕熱痰瘀之毒互結(jié)日久,則邪愈盛,正更虛,終致腎之陰陽俱損。因此“虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò)反映了CGN的病機復(fù)雜性、多元性,這與CGN臨床及病理表現(xiàn)的多樣性吻合,而多病因之間的相互關(guān)聯(lián),也體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)認識CGN的恒動觀、整體觀。

3.2從現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)角度理解“虛-風(fēng)-瘀-毒”復(fù)雜病機網(wǎng)絡(luò) 筆者認為CGN中醫(yī)“虛-風(fēng)-瘀-毒”病機可類比現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“免疫功能-炎癥反應(yīng)-微循環(huán)障礙-腎纖維化”的過程,且各環(huán)節(jié)之間可互相影響,最終導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生。機體免疫功能降低時,各種致病因素作為抗原侵入機體,通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體,形成免疫復(fù)合物,沉積在腎臟。免疫復(fù)合物的沉積可激活單核巨噬細胞系統(tǒng),促進炎性因子如MCP- 1、IL-6、 TNF-α等的釋放,引發(fā)級聯(lián)炎癥反應(yīng)。當(dāng)大量的免疫復(fù)合物進入血液循環(huán)后,可通過補體激活因子Ⅻ啟動凝血系統(tǒng),同時激活纖溶系統(tǒng),并進一步激活補體,加重機體免疫損傷。此外,免疫復(fù)合物還可以提高血小板活性并導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷,釋放出各種生物活性物質(zhì),導(dǎo)致血液流變學(xué)異常、凝血功能障礙、糖脂代謝紊亂等。免疫復(fù)合物沉積、炎癥細胞浸潤、微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮損傷、代謝紊亂等一系列病理變化導(dǎo)致腎臟固有細胞死亡或者異常分化,誘導(dǎo)腎間質(zhì)中的成纖維細胞增生與分化,使細胞外基質(zhì)沉積和間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化,最終腎功能進行性衰竭。

4 小 結(jié)

“虛-風(fēng)-瘀-毒”的病機演變對于CGN的診治有較好地指導(dǎo)意義,體現(xiàn)了CGN病機的復(fù)雜性、動態(tài)性、多元性、整體性。本文將CGN中醫(yī)病因病機與西醫(yī)微觀病理相結(jié)合,為CGN的研究提供了新的思路與方法。但目前CGN中醫(yī)證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究仍較少,下一步可通過建立CGN病證結(jié)合模型進一步探索CGN中醫(yī)病機的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ),為中醫(yī)病機研究的客觀化和現(xiàn)代化提供科學(xué)的參考依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。