陳澤宇，付 燁，張 茜，翁云宣

（北京工商大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院，北京 100048）

0 前言

生物醫(yī)用高分子材料是指用于人工器官、組織工程與再生醫(yī)學(xué)、體內(nèi)外診斷、藥物制劑及醫(yī)療器械等領(lǐng)域的一類高分子材料。其中，可降解醫(yī)用高分子材料在體內(nèi)環(huán)境中能夠因分子鏈發(fā)生特異性或非特異性斷裂而逐步降解，且降解產(chǎn)物可以被人體吸收或經(jīng)代謝過(guò)程排出體外。因此，這類材料在完成自身體內(nèi)使命后能自動(dòng)消除，不會(huì)對(duì)人類健康造成二次傷害，近些年來(lái)已經(jīng)成為一類備受關(guān)注的生物醫(yī)用材料［1］。脂肪族聚酯是一類典型的生物可降解高分子材料，其中聚乳酸（PLA）是目前產(chǎn)業(yè)化最成熟、產(chǎn)量最大、應(yīng)用最廣泛的材料之一，具有良好的生物相容性及生物可降解性等優(yōu)點(diǎn)。但是，PLA 均相條件下成核能力弱、結(jié)晶速率低，常規(guī)加工方法只能得到低結(jié)晶度甚至非晶態(tài)的制品，導(dǎo)致力學(xué)性能、耐熱性能大大降低；同時(shí)PLA 的親水性差、降解周期長(zhǎng)，這些局限性在一定程度上制約了PLA 的應(yīng)用［2-3］。聚羥基乙酸（PGA）是目前降解速度最快的脂肪族聚酯材料之一，且降解條件溫和，在自然環(huán)境下就可降解為二氧化碳和水；同時(shí)由于結(jié)構(gòu)規(guī)整，結(jié)晶性能優(yōu)于PLA，具有良好的力學(xué)性能和氣體阻隔性能，但也有加工難度大、韌性不足等缺點(diǎn)［4-5］。

通過(guò)乳酸（LA）和羥基乙酸（GA）共聚，可以充分利用PLA 和PGA 的優(yōu)點(diǎn)，并彌補(bǔ)各自的缺點(diǎn)，得到的PLGA 具有良好的可降解性、生物相容性和突出的力學(xué)性能、耐熱性、降解可控性［6］，使其成為第一批被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證的可降解醫(yī)用高分子材料，廣泛應(yīng)用于藥物控釋、醫(yī)用纖維材料、骨組織工程支架等領(lǐng)域［7-8］。

PLGA 通常為白色固體，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在40～60 ℃之間，常溫條件下為玻璃態(tài)，分子鏈表現(xiàn)出較強(qiáng)的剛性，一般為無(wú)定形或半結(jié)晶型聚合物［9］。研究表明不同的聚合方法、共聚單體比例及相對(duì)分子質(zhì)量，會(huì)賦予PLGA 不同的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響其親疏水性、機(jī)械強(qiáng)度及生物降解速率等［10］。本文就PLGA 的合成、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、降解性能及應(yīng)用進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1 PLGA的合成

PLGA 的性能取決于其共聚單體組成比例、分子量及分子量分布、純度等因素，不同方法制備的PLGA在性能參數(shù)上也存在差異。因此，越來(lái)越多的研究者關(guān)注PLGA 的合成工藝及方法［11］。目前，合成PLGA常用的2種方法是開環(huán)聚合法和直接縮聚法。

1.1 開環(huán)聚合法

開環(huán)聚合法可以更好的控制單體聚合，獲得較高分子量的聚合物，是目前較為成熟且應(yīng)用最廣泛的PLGA 合成方法［12］。該方法是通過(guò)LA 和GA 分別脫水環(huán)化制備得到丙交酯和乙交酯，乙交酯和丙交酯提純后進(jìn)一步開環(huán)聚合，得到相對(duì)分子量較高的PLGA。開環(huán)聚合法又分為開環(huán)無(wú)規(guī)共聚法和開環(huán)交替共聚法。其中，開環(huán)無(wú)規(guī)共聚法是首先合成乙交酯和丙交酯，隨后二者進(jìn)行開環(huán)共聚合成PLGA，具體工藝流程如圖1所示，該方法可以通過(guò)調(diào)節(jié)乙交酯和丙交酯的比例控制PLGA 的組成，但是由于乙交酯和丙交酯的競(jìng)聚率不同，所以很難得到組成均一的PLGA［13］。而開環(huán)交替共聚法是首先通過(guò)酯化和環(huán)化反應(yīng)合成乙丙交酯單體，隨后將乙丙交酯單體進(jìn)行開環(huán)共聚合成PLGA，如圖2所示，該方法合成的PLGA 結(jié)構(gòu)更加規(guī)整，研究發(fā)現(xiàn)LA 甲基單元帶來(lái)的空間位阻以及規(guī)整的交替結(jié)構(gòu)分布使PLGA 的降解性能更加穩(wěn)定［14］。盡管開環(huán)交替共聚合成的PLGA結(jié)構(gòu)更加規(guī)整，但乙丙交酯單體通常難以獲得，目前最常用的合成方法仍然是開環(huán)無(wú)規(guī)共聚法。此外，由于開環(huán)聚合需要合適的催化劑以制備所需分子量的PLGA，尋找最佳的催化體系也是開環(huán)聚合的研究重點(diǎn)。目前工業(yè)上制備PLGA 使用最廣泛的催化劑是辛酸亞錫，但聚合得到的PLGA 即使經(jīng)過(guò)多次沉淀仍無(wú)法完全去除錫，而錫雜質(zhì)會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性作用。Giram 等［15］采用L-脯氨酸鋅和辛酸亞錫制備了低分子量PLGA 共聚物，首次根據(jù)OECD-1 毒性指南對(duì)合成的2 種PLGA 進(jìn)行了安全性和毒性比較，發(fā)現(xiàn)使用L-脯氨酸鋅作為催化劑合成的PLGA 無(wú)毒性，在生物醫(yī)用領(lǐng)域可以進(jìn)行更深入的探索?？偟膩?lái)說(shuō)，獲得結(jié)構(gòu)可控的PLGA 和制備新型低毒催化劑是未來(lái)開環(huán)聚合的研究重點(diǎn)。

圖1 開環(huán)無(wú)規(guī)共聚PLGA的制備Fig.1 Preparation of PLGA by ring-opening polymerization

圖2 交替聚合PLGA的制備Fig.2 Preparation of PLGA by alternating polymerization

1.2 直接縮聚法

與開環(huán)聚合法不同，直接縮聚法是一種通過(guò)溶液縮聚或熔融縮聚使LA 和GA 分子發(fā)生脫水縮合反應(yīng)來(lái)制備PLGA 的方法［16］。其中，溶液縮聚制備PLGA的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)溫度始終處于體系的共沸點(diǎn)下，易于控制，可避免由于升溫和局部過(guò)熱而帶來(lái)的聚合物降解。缺點(diǎn)是由于使用了大量的有機(jī)溶劑，具有污染大、提純困難的缺陷［17］。而熔融縮聚則不使用溶劑，得到的產(chǎn)物純度高，工藝路線簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，技術(shù)也日趨成熟。Wang 等［18］采用融熔縮聚法對(duì)比分析了不同反應(yīng)條件下合成的PLGA，研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度和壓力分別為165 ℃、70 Pa、催化劑（SnCl2）含量為0.5 %、聚合時(shí)間為10h 時(shí)，PLGA 的產(chǎn)率最高。但總的來(lái)說(shuō)，融熔縮聚反應(yīng)過(guò)程中會(huì)生成小分子物質(zhì)，當(dāng)單體達(dá)到一定轉(zhuǎn)化率時(shí)，反應(yīng)很難再向生成大分子的方向進(jìn)行，只能得到分子量低且分子量分布較寬的PLGA。隨后，為了獲得高分子量的PLGA，研究者通過(guò)2 種方法進(jìn)行處理：一種方法是在熔融縮聚完成后繼續(xù)進(jìn)行固相縮聚，進(jìn)而可得到重均分子量最高為80 000 的聚合物；另一種方法是通過(guò)引入羥基型擴(kuò)鏈劑和羧基型擴(kuò)鏈劑以提高PLGA 的分子量。但2 種方法合成的PLGA 均為無(wú)規(guī)共聚物，結(jié)構(gòu)規(guī)整度差，同時(shí)固相縮聚反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，而擴(kuò)鏈產(chǎn)物中也常會(huì)發(fā)生交聯(lián)影響產(chǎn)物性能［19-21］。

開環(huán)聚合法和直接縮聚法均屬于化學(xué)合成方法，不可避免地涉及金屬催化劑的使用和殘留單體的去除，進(jìn)而影響生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用材料的生物相容性和生物安全性。近些年來(lái)，人們探索了一種新興的代謝工程途徑用來(lái)合成PLGA。其中具有代表性的是Lee 等的研究工作，該工作中報(bào)道了一種在大腸桿菌中利用碳水化合物一步發(fā)酵生產(chǎn)PLGA 的新方法，這種異源生物合成方法為PLGA的合成開辟了新途徑［22］。

2 PLGA的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)

由于PLGA 是LA 和GA 經(jīng)縮合聚合或乙交酯和丙交酯經(jīng)開環(huán)聚合得到的共聚物，因此單體種類、共聚單體比例和分布是影響其聚集態(tài)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵［23-24］。而聚集態(tài)結(jié)構(gòu)中，結(jié)晶結(jié)構(gòu)對(duì)PLGA 降解性能的影響尤為顯著，因此本節(jié)主要綜述PLGA 結(jié)晶結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展。對(duì)PLGA 單體種類而言，原料乳酸具有旋光性，導(dǎo)致PLGA 具有不同異構(gòu)體。熊等［25］指出PLGA 的結(jié)晶性能隨旋光度的減少而顯著降低，甚至不結(jié)晶，同時(shí)由于人體只具有分解L-乳酸的酶，因而通常采用L-乳酸來(lái)合成PLGA。Tsuji等［26］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于縮合聚合制備的無(wú)規(guī)PLGA，在低LA 含量（0～20 %）和高LA 含量（73 %～100 %）范圍內(nèi)聚合物處于結(jié)晶狀態(tài)，且LA 和GA 形成了共晶結(jié)構(gòu)，在LA 含量高的PLGA 中，GA 作為缺陷并入了LA的結(jié)晶單元中，而LA含量低的PLGA中，LA 作為缺陷并入了GA 的結(jié)晶單元中［圖3（a）］。缺陷單元排入晶格通常會(huì)減弱無(wú)規(guī)共聚物的結(jié)晶程度，改變其結(jié)晶結(jié)構(gòu)，因此LA 含量在31 %～65 %范圍內(nèi)PLGA 是無(wú)定形的，而結(jié)晶PLGA 的結(jié)晶度也均低于純PGA 和PLA。Sato 等［27］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)共晶結(jié)構(gòu)的存在，使GA 羰基上的O 原子與LA 甲基上的H 原子之間形成了新的分子間氫鍵作用，進(jìn)而使PLGA 形成了均勻的片晶結(jié)構(gòu)［圖3（b）］。Wang 等［28］通過(guò)研究無(wú)規(guī)共聚的PLGA（GA∶LA=5∶95和90∶10）在等溫結(jié)晶過(guò)程中的結(jié)構(gòu)演變發(fā)現(xiàn)共聚物中GA 含量的降低會(huì)導(dǎo)致結(jié)晶速率的降低，F(xiàn)u 等［29］進(jìn)一步對(duì)比了PGA、PLGA（GA∶LA=5∶95和90∶10）在更寬溫度范圍等溫結(jié)晶過(guò)程中的結(jié)構(gòu)特征，同樣發(fā)現(xiàn)GA含量的增大可以加快共聚物的結(jié)晶速率。

圖3 不同共聚單體比例的PLGA結(jié)晶情況和PLGA中分子間氫鍵示意圖［26-27］Fig.3 Crystallization of PLGA with different comonomer proportions and schematic diagram of intermolecular hydrogen bonding in PLGA［26-27］

在結(jié)晶性能調(diào)控方面，高分子制品在加工過(guò)程中會(huì)受到包括溫度、拉伸、剪切等外場(chǎng)作用，通過(guò)改變加工條件可實(shí)現(xiàn)制品的結(jié)構(gòu)和性能調(diào)控［30-31］。潘等［32］系統(tǒng)地研究了共聚組成和結(jié)晶溫度（Tc）對(duì)高GA 含量的PLGA 的結(jié)晶動(dòng)力學(xué)、結(jié)晶結(jié)構(gòu)及加熱和退火引起的結(jié)構(gòu)演變的影響。如圖4所示，研究表明受動(dòng)力學(xué)控制，LA 單元作為缺陷排入晶格形成共晶結(jié)構(gòu)，與PGA相比LA 的加入抑制了結(jié)晶。低Tc下形成的缺陷結(jié)構(gòu)是亞穩(wěn)態(tài)的，而高Tc下更容易形成熱力學(xué)穩(wěn)態(tài)晶體，且形成的結(jié)晶結(jié)構(gòu)更規(guī)整，因而結(jié)晶度隨Tc的增加而增大。加熱和退火使缺陷晶體先熔融再重結(jié)晶形成熱力學(xué)更穩(wěn)定的晶體。Benjamin 等［28-29］探究了PGA 和PLGA 纖維在熱拉伸和熱處理過(guò)程中的結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在相同加工條件下提高熱拉伸溫度可以增大結(jié)晶尺寸，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以及拉伸強(qiáng)度。在熱處理過(guò)后，PGA 和PLGA 纖維的結(jié)晶度，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和拉伸強(qiáng)度均較未熱處理前顯著增加。Wang等［33］探究了拉伸和松弛狀態(tài)下的PLGA（LA 含量為8 %）纖維，在加熱和退火過(guò)程中的微觀結(jié)構(gòu)演變。結(jié)果表明熱處理會(huì)使結(jié)晶變得完善，增大結(jié)晶尺寸、晶胞參數(shù)和結(jié)晶度，進(jìn)而改善力學(xué)性能；松弛狀態(tài)的PLGA結(jié)晶性能優(yōu)于拉伸狀態(tài)，展現(xiàn)出更大的晶體尺寸、晶胞參數(shù)和結(jié)晶度；同時(shí)觀察到加熱過(guò)程中，溫度在60～80 ℃范圍內(nèi)LA 會(huì)排出晶格，得到穩(wěn)定的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。Dong 等［34］用原位廣角X 射線衍射（WAXD）、小角X 射線衍射（SAXS）和差示掃描量熱分析（DSC）技術(shù)，對(duì)比了100、120、140 ℃熱處理溫度下PLGA 纖維的晶體結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)在120 ℃下PLGA纖維的等溫結(jié)晶時(shí)間最短，結(jié)晶速率最高。

圖4 不同Tc及熱處理?xiàng)l件下PLGA的結(jié)晶結(jié)構(gòu)示意圖［32］Fig.4 Schematic illustration for Tc-dependent crystalline structure of PGLA［32］

此外，研究者們還通過(guò)接枝、添加成核劑、引發(fā)劑、制備共混物等方法來(lái)調(diào)控PLGA 的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。Santos 等［35］以微晶纖維素和白炭黑為填料制備了PLGA共混物，其中微晶纖維素對(duì)共混物的結(jié)晶起到了成核劑的作用，隨著微晶纖維素含量的增加，共混物的結(jié)晶度增大，2 種填料共同添加可進(jìn)一步顯著提高結(jié)晶度。Dai等［36］以N′N-亞甲基雙丙烯酰胺（MBAM）為交聯(lián)劑對(duì)四臂PLGA 進(jìn)行交聯(lián)，合成了一種高結(jié)晶度的PLGA 材料，通過(guò)改變交聯(lián)劑含量可使結(jié)晶度控制在30 %～78 %，交聯(lián)后的PLGA降解速率顯著降低，進(jìn)而有效減少降解過(guò)程中形成的LA，更有利于細(xì)胞的生長(zhǎng)。Tsuji等［37］分別合成了P（LLA-alt-GA）和P（DLA-alt-GA）對(duì)映體交替乳酸共聚物，并制得了二者的立體絡(luò)合物，研究發(fā)現(xiàn)與純共聚物相比，立體絡(luò)合物共混物的熔點(diǎn)溫度（187.6 ℃和187.8° C）遠(yuǎn)高于純共聚物的熔點(diǎn)溫度（74.6～83.2 °C），且立體絡(luò)合物微晶球晶徑向生長(zhǎng)速率要比純共聚物的最大值高2個(gè)數(shù)量級(jí)，具有更優(yōu)異的結(jié)晶性和熱穩(wěn)定性，因此將不同對(duì)映體共混是制備高結(jié)晶性可降解材料的一種有效方法。

3 PLGA的降解性能

PLGA 的降解主要是水解降解，過(guò)程分為4 個(gè)階段：（1）水合作用：水分子滲透到非晶區(qū)并破壞范德華力和氫鍵，導(dǎo)致玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低；（2）初始降解：聚合物主鏈由于水解而使酯鍵斷裂，導(dǎo)致分子量和力學(xué)性能下降，在此過(guò)程中非晶區(qū)先降解，然后擴(kuò)展至晶區(qū)；（3）持續(xù)降解：聚合物變成低聚物碎片，整體質(zhì)量開始減少；（4）增溶：低聚物進(jìn)一步水解，變成尺寸更小的碎片或單體溶解在介質(zhì)中［38-39］?？偟膩?lái)說(shuō)，PLGA 的降解性能主要取決于共聚單體比例、結(jié)晶度、相對(duì)分子質(zhì)量、pH值、熱處理?xiàng)l件以及機(jī)械載荷等［40］。

3.1 共聚比例

由于GA 單元比LA 單元親水性強(qiáng)，因此共聚物中GA 含量越高降解速率快。Gentile 等［41］總結(jié)了不同共聚單體比例的PLGA 的降解周期，如表1所示，可以看出PLGA的降解周期隨LA含量的增加而成倍增長(zhǎng)，其中LA∶GA=50∶50 時(shí)，降解速率最快，較純PLA 快近10倍。

表1 不同共聚單體比例PLGA的降解周期［41］Tab.1 Degradation cycle of PLGA with different proportions of copolymer［41］

3.2 結(jié)晶度

在降解的前2個(gè)階段，降解速率嚴(yán)重依賴于聚合物的聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，即無(wú)定形和結(jié)晶結(jié)構(gòu)。與無(wú)定形區(qū)域相比，聚合物的結(jié)晶區(qū)域顯示出更高的耐降解性。Fredericks 等［42］提出PLGA 水解過(guò)程中水分子優(yōu)先擴(kuò)散進(jìn)入松散的無(wú)定形區(qū)，使無(wú)序的分子鏈發(fā)生斷裂，這些斷裂的分子鏈由于運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)會(huì)再次有序排列形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)，即發(fā)生了斷裂誘導(dǎo)結(jié)晶，而后水分子慢慢浸入結(jié)晶區(qū)使分子量變得足夠小而全部溶解，因此結(jié)晶度在降解過(guò)程會(huì)先增大后減小。

3.3 相對(duì)分子質(zhì)量

分子量較低的PLGA具有較短的分子鏈，其降解時(shí)間較短，降解速率較快。Kumskova等［43］對(duì)比分析了3種不同相對(duì)分子質(zhì)量PLGA（LA∶GA=50∶50）的降解特性，結(jié)果顯示相對(duì)分子質(zhì)量越低的PLGA表現(xiàn)出更高的降解速率。Lee 等［44］將此規(guī)律歸因于低分子量PLGA分子鏈間的物理纏結(jié)少，能夠在水合過(guò)程更快的形成孔隙，因此生成低聚物的速度較快，降解時(shí)間變短。

3.4 pH值

一方面降解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致體系pH 急速下降，形成酸性的微環(huán)境，對(duì)PLGA 起到自催化作用而加速降解［45］；另一方面，在堿性環(huán)境中隨著pH 值的增大，酯鍵更容易斷裂，同時(shí)過(guò)量的堿還可以起到中和作用，進(jìn)而促進(jìn)水解反應(yīng)的進(jìn)行。因此，過(guò)酸和過(guò)堿環(huán)境都會(huì)促進(jìn)PLGA的降解［46］。

3.5 熱處理?xiàng)l件

Wang 等［47］對(duì)比了不同熱定型溫度下PGA 和PLGA（LA含量為8 %）纖維在體外降解過(guò)程中的結(jié)構(gòu)演變，結(jié)果顯示原始PGA 纖維在降解21天后殘留量?jī)H為10 %，熱定型后的PGA 纖維在21 天后殘留量超過(guò)40 %，28 天后殘留量約為15 %，而原始PLGA 纖維在降解28天后殘留量小于40 %，熱定型后的PLGA 纖維在28 天和42 天的殘留量分別保持在80 %和20 %左右。即隨熱定型溫度的升高降解速率降低，且PGA 比PLGA 更容易發(fā)生降解。同時(shí)由于纖維狀樣品中同時(shí)存在纖維晶和片晶，且纖維晶和片狀晶體的降解速率不同，使結(jié)構(gòu)演變更為復(fù)雜（圖5），但LA單元的引入顯著降低了無(wú)定形區(qū)和結(jié)晶區(qū)降解速率的差異，使二者在降解初期幾乎同時(shí)降解，導(dǎo)致PLGA 的降解機(jī)制不同于PGA 纖維，該研究有望為制備高性能纖維提供理論依據(jù)。

圖5 PGA和 PLGA纖維的體外降解示意圖［47］Fig.5 Schematic diagram of a four-stage model of the in-vitro degradation mechanism of the original PGA and P（GA-co-LA）fiber samples［47］

3.6 機(jī)械載荷

Li等［48］對(duì)比了施加拉伸應(yīng)力與未施加拉伸應(yīng)力的PLGA 支架在PBS 溶液中的降解行為，在降解過(guò)程中，由于施加機(jī)械載荷改變了PLGA 的結(jié)構(gòu)，如鏈單元或側(cè)基的鍵長(zhǎng)、鍵角、分子鏈的取向和伸長(zhǎng)等，這些因素共同作用下使水分子更容易進(jìn)入PLGA 內(nèi)部，導(dǎo)致施加了機(jī)械載荷的PLGA 降解速率更快。Chu 等［49］研究了不同流體剪切應(yīng)力下PLGA的降解行為，也得到相似的結(jié)果。Markocic 等［50］分別采用模壓法和間歇壓力急冷法制備了普通的PLGA 片材和PLGA 發(fā)泡片材，由樣品表面形貌及質(zhì)量損失情況得到發(fā)泡PLGA 片材的降解速率慢于模壓法制備的PLGA片材。

3.7 其他

老化條件、孔隙率等因素也會(huì)影響PLGA 的降解。Yoshioka等［51］研究了物理老化對(duì)PLGA（LA∶GA=75∶25）薄膜降解性能的影響，結(jié)果表明在老化過(guò)程中，體積收縮會(huì)伴隨著微觀結(jié)構(gòu)非均質(zhì)波動(dòng)，加速水分子擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致老化后的PLGA 薄膜的降解速率高于未老化樣品。PLGA 的孔隙率也會(huì)影響水解的速率，研究表明多孔PLGA 泡沫由于其較薄的壁厚和較大的表面積而具有較小的自催化作用，因此無(wú)孔PLGA 樣品的水解降解速度比多孔泡沫樣品快［52］。

4 PLGA的應(yīng)用

在眾多的生物可降解高分子材料中，線性脂肪族聚酯的研究和應(yīng)用是最廣泛的，這類聚合物作為生物醫(yī)用高分子材料，在人體內(nèi)會(huì)最終降解代謝為二氧化碳和水，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生傷害，因此被廣泛用于藥物控釋、醫(yī)用手術(shù)縫合線、骨組織工程等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如圖6所示［53］。

圖6 PLGA在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用［53］Fig.6 Applications of PLGA in different biomedical fields［53］

4.1 藥物控釋

PLGA 被廣泛用作藥物傳遞系統(tǒng)的材料。通過(guò)將藥物封裝在PLGA 微球、納米粒子或薄膜中，可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，增加藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，并控制藥物釋放速率，從而提高治療效果［54-55］。PLGA 藥物釋控的機(jī)制是通過(guò)PLGA 的降解實(shí)現(xiàn)，當(dāng)PLGA 暴露在體內(nèi)時(shí)，水分子的滲透會(huì)導(dǎo)致PLGA 的降解并形成微孔結(jié)構(gòu)，從而使藥物從微孔中釋放出來(lái)。PLGA藥物控釋的速率可以通過(guò)多種因素進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括PLGA 的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相對(duì)分子質(zhì)量、組成比例、材料的形狀和制備方法等。通過(guò)調(diào)節(jié)這些因素，可以實(shí)現(xiàn)從幾天到幾個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的藥物遞送［56］。為了改善PLGA 的制劑性質(zhì)，如藥物穩(wěn)定性、降解性、釋放特性和藥物靶向性等，需要對(duì)PLGA 進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。如圖7所示，通過(guò)引入聚乙二醇（PEG）、聚環(huán)氧乙烷（PEO）可以提高PLGA 的親水性。通過(guò)接枝聚乙烯醇（PVA）可將PLGA 的降解機(jī)理由本體侵蝕轉(zhuǎn)變?yōu)楸砻媲治g，進(jìn)而改善PLGA 的降解性能，并接枝含正電荷的基團(tuán)（如氨基）以增強(qiáng)細(xì)胞黏附和藥物吸收［57］。此外，Wang等［58］采用殼聚糖通過(guò)物理吸附和化學(xué)結(jié)合的方法對(duì)PLGA 的表面進(jìn)行了改性，制造了一種新型的基于PLGA 的藥物遞送系統(tǒng)，殼聚糖修飾過(guò)的PLGA 納米顆粒的表面呈正電性，正電荷和親水性誘導(dǎo)了較長(zhǎng)時(shí)間及高積累的藥物釋放，為擴(kuò)展基于PLGA 的藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用提供了新方法，并為細(xì)胞分子靶向偶聯(lián)提供了可能。

圖7 PLGA藥物釋控及結(jié)構(gòu)修飾示意圖［56］Fig.7 Schematic diagram of drug release control and structural modification of PLGA［56］

4.2 醫(yī)用手術(shù)縫合線

縫合線是外科手術(shù)中用于縫合傷口的一種特殊用線，但傳統(tǒng)的縫合線往往需要在傷口組織愈合后進(jìn)行拆除，對(duì)組織造成二次傷害。20 世紀(jì)70年代，基于PGA 的可吸收縫合線被開發(fā)出來(lái)，隨后又發(fā)明了PLGA 縫合線，該手術(shù)縫合線在傷口愈合中展示出良好的拉伸強(qiáng)度和優(yōu)異的生物相容性，正逐步取代傳統(tǒng)的腸線縫合線。近年來(lái)隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)不再滿足于單一功能的PLGA 手術(shù)縫合線，Huh等［59］提出了一種可生物降解的PLGA 手術(shù)縫合線，該縫合線與藥物輸送載體通過(guò)物理編織的方式結(jié)合，不僅可以保持自身的力學(xué)性能，還可以實(shí)現(xiàn)局部持續(xù)的藥物釋放，緩解傷口愈合過(guò)程中的疼痛感。此外，Lee等［60］研究的葡萄果實(shí)天然提取物涂覆的新型抗菌和可生物降解PLGA 手術(shù)縫合線、Bae 等［61］研究的PLGA/PEO/聚乙烯亞胺（PgP）抗血栓縫合線以及Lee等［62］研究的含有地塞米松（DEX）的抗炎性PLGA 手術(shù)縫合線，均成功的將藥物摻入到PLGA 可吸收手術(shù)縫合線中，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了多重功效的目標(biāo)。

4.3 骨組織工程支架

骨組織工程支架是一種用于修復(fù)和再生受損骨組織的結(jié)構(gòu)。它可以為新生骨細(xì)胞提供支撐和生長(zhǎng)環(huán)境，并在骨愈合過(guò)程中逐漸降解，最終被新生的骨組織取代［63］。組織工程支架應(yīng)具有生物降解性、生物相容性、生物活性、結(jié)構(gòu)連續(xù)性和穩(wěn)定性等特性。如圖8所示，PLGA 骨組織工程支架，包括靜電紡絲納米纖維支架、3D 打印支架、微球/納米粒子、凝膠、多相支架等，因具有良好的生物學(xué)特性和工程學(xué)特性，被廣泛應(yīng)用于骨組織工程領(lǐng)域。

圖8 PLGA基骨再生材料的典型應(yīng)用形式Fig.8 Typical application forms of PLGA based bone regeneration materials

多孔PLGA/羥基磷灰石（HA）支架近年來(lái)引起了人們的廣泛關(guān)注，它可以從孔狀的細(xì)胞中轉(zhuǎn)移營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和廢物，并很好地支持細(xì)胞的附著和生長(zhǎng)。鄭等［64］開發(fā)了一種簡(jiǎn)單而低成本的用聚（γ-芐基-L-谷氨酸酯）和聚-L-賴氨酸修飾多孔PLGA/HA 支架，以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和成骨分化的方法。Wang 等［65］采用靜電紡絲法制備了不同HA 含量（0、5 %和10 %）的PLGA/HA 復(fù)合支架，并以3種不同方式將DNA摻入支架中，結(jié)果表明DNA/殼聚糖納米顆粒包封的支架具有較高的細(xì)胞附著性、較高的細(xì)胞存活率和良好的DNA 轉(zhuǎn)染效率，該復(fù)合支架在骨再生中具有廣闊的應(yīng)用前景。同時(shí)，性能優(yōu)異的3D 支架也受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。Dai等［66］利用PLGA 高強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)和膠原蛋白促進(jìn)組織形成的特點(diǎn)設(shè)計(jì)了3 種混合結(jié)構(gòu)的3D 支架，使3 種支架都表現(xiàn)出豐富的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)沉積性和良好的體內(nèi)生物降解性。此外，Bazgir等［67］研究的用于血管組織工程的靜電紡絲聚已內(nèi)酯（PCL）和PLGA 支架、Wang等［68］制備的重組負(fù)載型PLGA/膠原納米纖維支架，這些理論研究均為PLGA 在組織工程支架領(lǐng)域的應(yīng)用提供了更多可能。

5 結(jié)語(yǔ)

綜述了近年來(lái)PLGA 在合成方法、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、降解性能等方面的研究進(jìn)展。PLGA 因其良好的生物相容性、可降解性和力學(xué)性能，已成為用途最廣泛的可降解醫(yī)用高分子材料之一。在實(shí)際應(yīng)用中，通過(guò)控制合成方法和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，可有效調(diào)控PLGA 的降解速率，得到滿足實(shí)際應(yīng)用需求的PLGA 制品，使其在藥物控釋、醫(yī)用手術(shù)縫合線、骨組織工程支架等領(lǐng)域具有更廣闊的應(yīng)用前景。但由于PLGA 聚集態(tài)結(jié)構(gòu)，尤其是結(jié)晶結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，及外場(chǎng)（如溫度場(chǎng)和外力場(chǎng)）作用下多尺度、非均相的微觀結(jié)構(gòu)演變，建立聚集態(tài)結(jié)構(gòu)與宏觀力學(xué)性能和降解行為的內(nèi)在聯(lián)系仍是未來(lái)需要深入研究的方向。此外，隨著高分子材料的廣泛應(yīng)用，不可避免的會(huì)帶來(lái)一些環(huán)境污染問(wèn)題，如“白色污染”、“黑色污染”和“彩色污染”。未來(lái)，需要加強(qiáng)對(duì)高分子材料的環(huán)保監(jiān)管，推動(dòng)可降解生物高分子材料的可持續(xù)發(fā)展，以解決潛在的環(huán)境和社會(huì)問(wèn)題。