黃智煒 顏秀娟 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders,FGIDs）是一組慢性、反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀，常規(guī)檢查（包括消化內(nèi)鏡）未能發(fā)現(xiàn)能夠解釋癥狀的成因。FGIDs 的常見疾病包括功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）和腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）。在羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)中，F(xiàn)D分為餐后不適綜合征（postprandial distress syndrome,PDS）和上腹痛綜合征（epigastric pain syndrome,EPS），IBS 分為便秘型IBS（IBS with constipation, IBS-C）、腹瀉型IBS（IBS with diarrhea,IBS-D）、混合型IBS（mixed IBS,IBS-M）和未定型IBS（unsubtyped IBS, IBS-U）。FGIDs 常表現(xiàn)為癥狀重疊，如FD與IBS 癥狀的重疊、FD 亞型的重疊。癥狀重疊導(dǎo)致癥狀更嚴(yán)重，患者生命質(zhì)量更差，治療更困難[1]。目前的治療更多基于對癥治療而非針對病理生理學(xué)的靶向治療，這可能是FGIDs 成為難治性疾病的原因之一。新近發(fā)現(xiàn)FGIDs 患者存在十二指腸低度炎癥，這有望成為FGIDs的治療靶點。本文就十二指腸炎癥與FGIDs癥狀重疊的研究進(jìn)展作一綜述。

一、FGIDs存在十二指腸炎癥

FD 患者中發(fā)現(xiàn)十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多，而IBS 患者中十二指腸肥大細(xì)胞增多[2]。一項針對FD 患者的研究[3]發(fā)現(xiàn)，十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞在EPS、PDS和EPS重疊PDS這三組患者的高倍鏡計數(shù)分別為12（7～21）/HPF、11.5（6.25～17.75）/HPF 和9.5（7.5～13）/HPF（P=0.758），而肥大細(xì)胞計數(shù)分別為22（20～26）/HPF、24（16.5～26.5）/HPF 和28.5（27.25～29.75）/HPF（P=0.076），說明肥大細(xì)胞增多可能為癥狀重疊的關(guān)鍵。FGIDs 患者十二指腸存在低度炎癥，并伴有十二指腸上皮完整性受損、通透性增高、細(xì)胞焦亡增加等改變[4-5]，F(xiàn)D 患者十二指腸上皮黏附連接蛋白的表達(dá)下降。黏附連接蛋白不僅介導(dǎo)連接相鄰細(xì)胞，而且調(diào)節(jié)細(xì)胞極化、凋亡、增殖、分化和細(xì)胞活力[5]。

二、十二指腸炎癥參與FGIDs及其癥狀重疊的機(jī)制

1.十二指腸炎癥的病因：感染是FGIDs發(fā)病的重要原因之一。一項西班牙的研究[6]發(fā)現(xiàn)，在沙門菌爆發(fā)后，IBS、FD以及兩者重疊的發(fā)病率增加。感染后引發(fā)十二指腸炎癥可能會發(fā)展為感染后FD（postinfectious FD, PI-FD）；引發(fā)遠(yuǎn)端小腸或結(jié)腸炎癥可能會發(fā)展為感染后IBS（postinfectious IBS,PI-IBS）；如腸道廣泛受累，可能形成FD-IBS重疊癥狀[7]。

應(yīng)激是十二指腸炎癥的另一個重要原因，并與FGIDs相互影響。FGIDs 患者多伴有焦慮、抑郁等精神心理障礙[8]。在最終發(fā)展為FGIDs伴心理障礙的患者中，可能半數(shù)患者起病前存在心理障礙，提示存在腸-腦軸的雙向調(diào)節(jié)，消化道癥狀與精神狀態(tài)相互影響[9]。

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp）感染在FD患者中的發(fā)生率較高（39%～87%）[10]。根除治療可改善FD 癥狀，特別是EPS患者[11]。

FGIDs 的癥狀常由食物誘發(fā)，低發(fā)酵碳水化合物飲食可以緩解消化道癥狀[9]。小腸細(xì)菌產(chǎn)生的酶對食物消化不完全，可能會釋放抗原表位，誘導(dǎo)相應(yīng)部位的免疫激活和Th17反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞募集和肥大細(xì)胞激活，最終引發(fā)全身免疫反應(yīng)[9]。

吸煙是PI-FD 的危險因素之一。吸煙者的十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞水平高于非吸煙者[12]，但尚需行進(jìn)一步研究驗證兩者間的聯(lián)系。

2.十二指腸炎癥的影響因素：證據(jù)表明女性、卵巢激素與FGIDs有關(guān)。FD和IBS患者以女性為主，可能是黃體酮和雌激素水平下降引起經(jīng)前以及經(jīng)期消化道癥狀加重[9]。

應(yīng)激和精神障礙可能在不同程度上損害腸道屏障，引發(fā)腸道通透性增高和菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道炎癥，甚至引起全身炎癥[13]。

此外，自身免疫病和特應(yīng)性疾病可能促進(jìn)十二指腸炎癥的發(fā)生、發(fā)展。研究[14]表明，IBS 與食物過敏、銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)，F(xiàn)D與食物過敏和哮喘相關(guān)。

十二指腸腔內(nèi)因素（酸、脂質(zhì)、膽鹽、微生物等）也可能影響其炎癥。酸和脂質(zhì)灌注可改變胃-十二指腸機(jī)械敏感性，通過十二指腸-胃反射影響胃動力，引起消化不良癥狀[2]。膽鹽也可能直接影響十二指腸炎癥。十二指腸微生物通過膽鹽水解酶（bile salt hydrolases,BSH），將結(jié)合膽汁酸水解為非結(jié)合膽汁酸，使微生物免受膽鹽毒害作用。膽汁酸親水性與疏水性比例影響膽汁酸受體的表達(dá)和信號傳遞，并影響菌群變化，進(jìn)一步誘導(dǎo)十二指腸上皮細(xì)胞屏障功能失調(diào)[15]。十二指腸菌群可能參與炎癥的調(diào)節(jié)。十二指腸菌群多樣性降低可能會提高上皮通透性，引起腹脹[16]。菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸[17]，促進(jìn)上皮緊密連接蛋白的表達(dá)[18]，并調(diào)控腸神經(jīng)元活動，促進(jìn)腸道運動[19]。

3.十二指腸炎癥特征：FGIDs 可見嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的增殖和活化（如聚集和脫顆粒）。FD 患者以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主，可伴肥大細(xì)胞浸潤。IBS 則可在結(jié)腸和十二指腸中發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤[2]。

嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸參與十二指腸炎癥的調(diào)節(jié)。兩者可通過分泌多種因子，如干細(xì)胞因子（stem cell factor,SCF）、組胺、腺苷、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein, ECP）和主要堿性蛋白（major basic protein,MBP）等，實現(xiàn)自分泌、旁分泌以及相互調(diào)節(jié)[20]。

4.十二指腸炎癥影響功能的調(diào)控機(jī)制：十二指腸炎癥可影響?zhàn)つさ姆烙鶛C(jī)制。給予質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）治療后，F(xiàn)D 患者嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞數(shù)量減少，黏膜通透性改善[21]。肥大細(xì)胞可能通過釋放類胰蛋白酶，觸發(fā)緊密連接蛋白和F-肌動蛋白的數(shù)量減少以及重新分布，增加對大分子的細(xì)胞旁通透性[22]。

十二指腸炎癥通過影響運動調(diào)控機(jī)制[如乙酰膽堿、5-羥色胺（5-HT）、胃腸激素等]改變胃-十二指腸-Oddi 括約肌運動。FD 患者十二指腸黏膜神經(jīng)細(xì)胞周圍嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增多[23]。嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放MBP、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）、血小板激活因子（platelet-activating factor, PAF）、白三烯（leukotriene, LT）等，導(dǎo)致平滑肌收縮[24]以及引起內(nèi)臟感覺異常[25]。肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺、類胰蛋白酶和前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）等介質(zhì)可能作用于5-HT 能神經(jīng)元，引起內(nèi)臟高敏感、傷害性感覺、促進(jìn)小腸運動以及減緩胃排空，引起腹痛和腹脹[26]。Kim 等[27]的研究發(fā)現(xiàn)PI-IBS患者肥大細(xì)胞和分泌肽YY（peptide YY,PYY）的腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增加。

5.參與微生態(tài)和腸-腦互動機(jī)制：心理因素（如焦慮、抑郁）與FGIDs 的癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)。應(yīng)激誘導(dǎo)釋放的細(xì)胞因子可直接或通過激活傷害性、內(nèi)臟和體感傳入神經(jīng)來刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，引發(fā)焦慮、抑郁等心理障礙和胃腸道癥狀[28]。同時，外周促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）通過對應(yīng)受體直接調(diào)節(jié)腸道炎癥和免疫反應(yīng)[29]。

十二指腸炎癥通過影響近端小腸的消化吸收，改變遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸內(nèi)的營養(yǎng)成分、微生態(tài)等。十二指腸炎癥造成腸上皮通透性增高、細(xì)胞焦亡和絨毛結(jié)構(gòu)受損[30]，影響旁細(xì)胞途徑和跨細(xì)胞途徑而影響近端小腸的消化吸收[5]，導(dǎo)致腸腔成分的改變，如降低膽鹽含量。膽鹽與十二指腸菌群的相互作用影響腸上皮細(xì)胞膽汁酸受體的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終影響一系列生理學(xué)改變[15]。

此外，十二指腸炎癥會破壞腸上皮細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致菌群失調(diào)以及外源性抗原滲入腸道屏障，即“漏腸綜合征”[31]。革蘭陰性菌壁的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可被模式識別受體識別，引起腸道局部炎癥和全身炎癥，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并破壞血腦屏障[31]。細(xì)菌代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA），可能通過單羧基酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（monocarboxylate transporters, MCTs）而通過血腦屏障。腸道菌群改變可能導(dǎo)致SCFA 的減少，并進(jìn)一步導(dǎo)致抑郁癥等心理障礙[32]。

總之，十二指腸炎癥可能是FGIDs 癥狀重疊、伴發(fā)精神心理障礙以及其他軀體系統(tǒng)癥狀的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。感染、應(yīng)激、食物過敏原、吸煙等誘因激活十二指腸的嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸，不當(dāng)飲食改變十二指腸腔內(nèi)微生態(tài)，引起酸、脂質(zhì)、膽鹽、微生物等成分的紊亂，進(jìn)一步加重十二指腸炎癥。十二指腸炎癥影響?zhàn)つし烙鶛C(jī)制、增加腸上皮通透性，引起“漏腸綜合征”，引起腸道局部炎癥和全身炎癥，由“腸-腦互動”而引起精神心理障礙和其他軀體系統(tǒng)癥狀。此外，十二指腸炎癥通過影響運動調(diào)控機(jī)制而調(diào)節(jié)胃-十二指腸-Oddi括約肌運動甚至遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸的運動，影響近端小腸的消化吸收而改變遠(yuǎn)端小腸以及結(jié)腸微生態(tài)，造成FGIDs癥狀重疊。

三、針對十二指腸炎癥靶點治療FGIDs癥狀重疊的潛在藥物

1.PPI：PPI 是Hp 陰性或Hp 根除后癥狀持續(xù)FD 患者的一線治療[11]。Wauters等[21]的研究提示PPI可降低十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的數(shù)量，降低細(xì)胞旁通透性，減輕上消化道癥狀。提示PPI的作用機(jī)制可能并不是抑酸，而是抗炎，該研究建議長期PPI治療無效的難治性FD應(yīng)停止PPI治療。

2. 抗組胺治療：PPI 藥物的替代治療是H2受體拮抗劑（H2RA）[11]。一項比較PPI 和H2RA 的meta 分析顯示，兩者在改善消化不良癥狀以及不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異[33]。提示組胺可能參與FGIDs的癥狀發(fā)生機(jī)制，組胺受體拮抗劑有不輸于PPI的抗炎作用。

3.Hp 根除治療：Hp 陽性患者優(yōu)先考慮根除治療[11]。Hp根除治療盡管對改善消化道癥狀影響不大，但可降低胃癌和消化性潰瘍的風(fēng)險。Hp 根除藥物包括抑酸劑，可能通過改變腸腔pH值環(huán)境而影響微生物組，同時發(fā)揮抗炎作用。

4.神經(jīng)遞質(zhì)藥物治療：PPI 或Hp 根除治療無反應(yīng)的FD患者可選擇三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants, TCA）治療，且TCA 優(yōu)先于促動力藥[11]。TCA 具有抑制5-HT 和去甲腎上腺素再攝取的作用，表現(xiàn)出5-HT、H1 或M1 受體的親和力[34]，提高去甲腎上腺素和5-HT 水平，改善腸道敏感性，從而緩解疼痛。米氮平與5-HT3受體結(jié)合，可改善惡心[35]，還能通過阻斷H1受體，調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸。

5. 促動力藥：對PPI、Hp 根除無效且TCA 無效的FD 患者，促動力治療是一項可行的選擇[11]。盡管促動力藥能改善癥狀、加速胃排空，但癥狀改善與胃排空之間并無明顯關(guān)系[36-37]。關(guān)于促動力藥研究的證據(jù)質(zhì)量極低，需謹(jǐn)慎看待其在FD癥狀改善中的作用。

6.單克隆抗體：IL-5（瑞利珠單抗）、IL-4（杜匹魯單抗）和IL-13（QAX576）的單抗用于食管嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的治療，可以減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，有效改善癥狀[2]。此類單抗未在FD 患者中進(jìn)行測試，但可能因減少嗜酸性粒細(xì)胞而對FD患者有效。

7.布地奈德：糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，安全性高，不良反應(yīng)少。布地奈德應(yīng)用于回盲部克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡下結(jié)腸炎等遠(yuǎn)端腸道炎性疾病[38]。盡管未對FGIDs 患者進(jìn)行研究，但其或許能有效抑制嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸。

8. CRTH2 拮抗劑：CRTH2 表達(dá)于Th2、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和食管上皮組織。OC000459 作為CRTH2 拮抗劑，可有效減少難治性嗜酸性食管炎的嗜酸性粒細(xì)胞，緩解癥狀。與PPI 合用可進(jìn)一步降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量[39]。因此，CRTH2拮抗劑可能是FGIDs的有效靶點之一。

9.LT 受體拮抗劑：嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞均能分泌LT。孟魯司特作為LT1 受體拮抗劑，在兒童和青少年FD 中可明顯緩解腹痛[40]。提示LT 受體拮抗劑在FGIDs 中具有可觀的應(yīng)用前景。

10. VPAC 阻滯劑：血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）是一種神經(jīng)肽，參與調(diào)節(jié)腸通透性，表達(dá)于淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和腸神經(jīng)元中，與受體VPAC 結(jié)合[41]。IBS 患者組織中VIP、VPAC 和肥大細(xì)胞水平增高，VPAC 拮抗劑可能是IBS的重要靶點之一[41]。

11.抗CRH 治療：肥大細(xì)胞可產(chǎn)生CRH，并與嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的CRH受體結(jié)合[2]。因此，CRH受體阻滯劑或CRH 抗體或許能修復(fù)應(yīng)激造成的腸道屏障損害，達(dá)到治療FGIDs的目的。

12.5HT3受體阻滯劑：5-HT 是腸道重要的信號分子，介導(dǎo)胃排空減慢、小腸運動增加、胰腺分泌、飽腹感、疼痛、惡心嘔吐等[42]。5-HT3受體阻滯劑昂丹司瓊降低了十二指腸酸灌注和胃擴(kuò)張的敏感性[43]，說明5-HT3受體阻滯劑對FGIDs 具有潛在的治療作用。

13.局部麻醉劑：十二指腸酸刺激可以通過酸敏感受體直接激活黏膜下神經(jīng)末梢，如瞬時受體電位香草酸亞型（transient receptor potential vanilloid, TRPV）[44]。靶向十二指腸黏膜初級傳入神經(jīng)末梢的局部麻醉劑（如TRPV 拮抗劑）可能通過降低內(nèi)臟敏感性而緩解FGIDs癥狀。

14.緊密連接調(diào)節(jié)劑：FD 患者中普遍可見上皮通透性增高，緊密連接蛋白、黏附連接蛋白、橋粒表達(dá)下降，并與嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞增加相關(guān)[5]。緊密連接調(diào)節(jié)劑可能是十二指腸炎癥的治療靶點之一。

15.微生物治療：益生菌在FD 和IBS 患者中均有治療效果，但主要有益菌株仍未清楚。益生菌可能通過SCFA 等代謝產(chǎn)物發(fā)揮更深遠(yuǎn)的作用[45]，從而改善FGIDs癥狀。

四、總結(jié)和展望

綜上所述，已有足夠的證據(jù)顯示十二指腸炎癥可能是FGIDs 癥狀重疊的關(guān)鍵機(jī)制之一。十二指腸炎癥的特征是由嗜酸性粒細(xì)胞-肥大細(xì)胞軸主導(dǎo)的。十二指腸炎癥引起胃-十二指腸-Oddi 括約肌運動紊亂，導(dǎo)致消化吸收功能改變。引發(fā)腸腔內(nèi)微生物、代謝組學(xué)、黏膜防御機(jī)制，以及通透性改變，進(jìn)而通過“腸漏綜合征”和“腸-腦互動紊亂”表現(xiàn)出癥狀重疊。然而，十二指腸低度炎癥及其參與FGIDs癥狀重疊的詳盡機(jī)制以及可干預(yù)的分子靶點還未完全闡明，仍需更多的臨床研究行進(jìn)一步驗證。