李貴森

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,四川 成都 610072;2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610056 )

從最早命名IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)開始,臨床醫(yī)生就注意到在腎小球系膜區(qū)伴隨IgA分子沉積,同時有補(bǔ)體成分如C3的沉積,提示補(bǔ)體活化在IgAN的發(fā)病中起重要作用。近年來,針對補(bǔ)體活化在IgAN發(fā)病和進(jìn)展中的作用,以及靶向補(bǔ)體的治療,已經(jīng)成為IgAN的研究熱點(diǎn),本文對相關(guān)的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 補(bǔ)體活化是IgAN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)

早期大量研究已經(jīng)證實(shí),IgAN患者血清或腎組織中補(bǔ)體C3水平與患者的蛋白尿水平、腎功能損害程度,或者疾病進(jìn)展風(fēng)險相關(guān)。2003年Suzuki等對腎移植的供腎進(jìn)行零點(diǎn)腎活檢,顯示供腎IgA陽性率16.1%,但僅同時伴有C3沉積時,部分患者才可能出現(xiàn)病理改變[1]。對GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示,IgAN易感位點(diǎn)相關(guān)的基因包括補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白1(CFHR1)和3(CFHR3)等[2]。IgAN患者腎組織中多種補(bǔ)體成分陽性,如C1q、MBL、L-Ficolin、Collectin 11、MASP 2、MASP 1/3、Bb、C4d、C3c、C5b-9等[3]。通過尿液蛋白組學(xué)分析也顯示,與健康對照相比,IgAN患者尿液多種補(bǔ)體成分異常[4]。多項(xiàng)研究顯示,IgAN患者存在血清、腎組織和尿液中補(bǔ)體成分異常和補(bǔ)體活化的證據(jù)[5～7]。IgAN患者血液中含IgA1的大分子復(fù)合物中也包含多種補(bǔ)體成分,其具體作用還需要進(jìn)一步探索[7]。這些證據(jù)均表明,IgAN發(fā)病和腎組織損害過程中,補(bǔ)體活化起重要的作用。實(shí)質(zhì)上,IgAN發(fā)病機(jī)制的四重打擊學(xué)說中,糖基化缺陷IgA1(Gd-IgA1)與其相應(yīng)的自身抗體結(jié)合,沉積腎組織后,補(bǔ)體活化是刺激系膜細(xì)胞及導(dǎo)致后續(xù)腎組織病理生理改變的重要環(huán)節(jié)[8]。

2 補(bǔ)體活化與IgAN的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相關(guān)

早期大量研究已經(jīng)證實(shí),IgAN患者血清、腎組織和尿液中的補(bǔ)體活化證據(jù)與患者臨床及病理表現(xiàn)相關(guān),與患者腎功能損害嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展相關(guān)[5～7]。目前研究重點(diǎn)關(guān)注的補(bǔ)體成分包括替代途徑的C3、C3a、Bb、CFH、CFHR1、CFHR5;凝集素途徑的MBL、C4d、MASP2、MASP1/3、MAP19、Ficolin;共同通路的C5、C5a、C5a受體、C5b-9等[5～7]。

近年來的GWAS研究數(shù)據(jù)顯示IgAN易感位點(diǎn)與補(bǔ)體編碼蛋白相關(guān),例如位于1q32的rs6677604,既位于補(bǔ)體H因子編碼基因CFH的內(nèi)含子區(qū),也與CFHR1和CFHR3的調(diào)節(jié)區(qū)相關(guān),會影響IgAN患者補(bǔ)體活性[9]。近期一項(xiàng)研究對1781例患者的年隨訪顯示,盡管系膜區(qū)C3沉積與基因的變異相關(guān),但僅有系膜區(qū)更強(qiáng)的C3沉積與IgAN患者嚴(yán)重的腎功能損害,更重的腎臟病理表現(xiàn)和嚴(yán)重的不良結(jié)局[eGFR下降>40%、終末期腎病、全因死亡]相關(guān)[10]。循環(huán)CHFR5的水平高的IgAN患者腎功能損害更嚴(yán)重,更易發(fā)生腎功能進(jìn)展及終末期腎病[11,12]。多種尿液補(bǔ)體成分異常與IgAN患者蛋白尿,腎功能損害和嚴(yán)重病理表現(xiàn)相關(guān)[4]。

3 靶向補(bǔ)體治療是IgAN治療的重要方向

基于前期的臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果,證實(shí)補(bǔ)體活化在IgAN發(fā)病和進(jìn)展中起至關(guān)重要的作用,因此靶向補(bǔ)體的治療是目前探索的熱點(diǎn)之一[5～7,13～15]。目前很多藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究,見表1。

表1 靶向補(bǔ)體系統(tǒng)藥物治療IgA腎病的臨床研究

3.1 甘露聚糖相關(guān)凝集素結(jié)合絲氨酸蛋白酶(mannan-associated lectin-binding serine protease,MASP)MASP是凝集素通路的重要成分。Narsoplimab作為MASP2的抗體,已經(jīng)在血栓性微血管病中做了系列臨床研究。近期的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn),納入18歲以上IgAN患者,24小時尿蛋白排泄>1 g/d,eGFR>30 ml/(min·1.73 m2),充分RAS系統(tǒng)抑制劑等支持治療后,使用激素者進(jìn)入亞組1,逐漸激素減量,同時使用Narsoplimab每周一次輸注,12周后停止,隨訪6周;未用激素者進(jìn)入亞組2,分成Narsoplimab和安慰劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)[16]。亞組1 的4例患者,用藥后尿蛋白顯著下降,但eGFR相對穩(wěn)定;亞組2患者治療及延長后尿蛋白有較明顯下降[16]。其后一項(xiàng)在美國腎臟病年會公布的研究數(shù)據(jù)(未發(fā)表)顯示,Narsoplimab對54例IgAN治療18周后尿蛋白下降與對照相似,但延長至31周后,治療組尿蛋白下降達(dá)到61%。

MASP3是MASP1的剪接異構(gòu)體,MASP1基因敲除鼠導(dǎo)致MASP1/3缺乏,導(dǎo)致D因子缺乏,使B因子不能活化,替代途徑活化受阻。MASP1/3和D因子也可能成為IgAN的重要干預(yù)靶點(diǎn)。

3.2 B因子B因子在IgAN患者血清和腎組織表達(dá)增加,與臨床表現(xiàn)相關(guān)[7]。LNP023是諾華研發(fā)的B因子口服抑制劑,II期臨床試驗(yàn)納入112例IgAN患者,eGFR30>30 ml/(min·1.73 m2),尿蛋白> 0.75 g/24 h,穩(wěn)定劑量RAS抑制劑。患者分成不同劑量,觀察3月時尿蛋白的變化情況[17]。結(jié)果顯示,患者3月時尿蛋白下降23%,呈明顯的劑量依賴性[17]。目前已經(jīng)開始III期研究(APPLAUSE-IgAN),擬納入450例IgAN患者,觀察iptacopan對患者蛋白尿和腎功能的影響[18]。

在2022年ASN年會上公布了針對B因子,基于配體共軛反義技術(shù)設(shè)計(jì)的反義核苷酸IONIS-FB-LRx治療IgAN的II期臨床試驗(yàn),25例IgAN患者,29周時尿蛋白下降44%,其安全性和耐受性良好。

3.3 補(bǔ)體C3補(bǔ)體C3在IgAN發(fā)病和進(jìn)展中的作用已經(jīng)得到證實(shí)。Pegcetacoplan(APL-2)是C3和C3b的一種肽抑制劑。II期的臨床試驗(yàn)證實(shí),對于C3腎病,該藥顯著降低患者48周的蛋白尿,但對于IgAN和狼瘡性腎炎,治療效果不明顯[19]。

3.4 補(bǔ)體C5補(bǔ)體C5活化與IgAN發(fā)病及進(jìn)展相關(guān),也是一個重要的干預(yù)靶點(diǎn)。目前已經(jīng)針對C5開發(fā)了多種藥物,例如依庫珠單抗(Eculizumab)是C5的抑制劑,已經(jīng)有一些個案報(bào)道在IgAN患者取得較好的效果。直接針對C5的藥物還有Ravulizumab (ALXN1210) 單抗,靶向C5的GalNAc-偶聯(lián)的小干擾RNA (siRNA) (ALN-CC5) cemdisiran來沉默C5的表達(dá),都已經(jīng)開展臨床試驗(yàn)[5,7,13,15]。

針對C5aR的抑制劑Avacopan,在IgAN的II期試驗(yàn),尿蛋白>1 g/g的IgAN患者中,在RAASi基礎(chǔ)上,予以avacopan 30mg,Bid,治療4周,7例IgAN患者中有6例尿蛋白改善,其中3例患者尿蛋白下降>50%[20]。

總之,IgAN患者預(yù)后仍然較差,近年來新的治療藥物和措施不斷涌現(xiàn),有助于改善患者的預(yù)后。其中,靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的關(guān)鍵成分治療IgAN是一個重要的方向,已有的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持我們積極進(jìn)一步研究,以改善患者預(yù)后。