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IgA腎病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

2024-01-24 10:58:52周緒杰
實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2024年1期
關(guān)鍵詞:變異基因組關(guān)聯(lián)

曾 賞,周緒杰

(北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科,北京大學(xué)腎臟疾病研究所,衛(wèi)生部腎臟疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,教育部慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100034)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,在中國(guó)占原發(fā)性腎小球疾病的比例高達(dá)40%~50%[1],也是慢性腎臟病和終末期腎衰竭的重要原因,20%~40%的IgAN患者在20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[2]。它的診斷依賴于腎活檢,表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)含有IgA的免疫復(fù)合物沉積和組織病理學(xué)病變,如系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)積聚。近年來(lái),IgAN的發(fā)病機(jī)制的主流觀點(diǎn)多為“四重打擊學(xué)說(shuō)”,首先是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上,個(gè)體在細(xì)菌或病毒感染后激發(fā)黏膜免疫反應(yīng),身體免疫應(yīng)答出現(xiàn)失調(diào)后產(chǎn)生半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1),其觸發(fā)異??咕厶强贵w應(yīng)答產(chǎn)生抗Gd-IgA1的抗糖抗體,隨后形成免疫復(fù)合物并沉積在腎小球系膜中,激活補(bǔ)體系統(tǒng)和其他介質(zhì),刺激系膜細(xì)胞增殖、分泌系膜基質(zhì)、細(xì)胞因子等而致腎小球炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化,見圖1。

IgAN的發(fā)病存在種族和地域的差異,非洲人群的發(fā)病率最低,歐洲人群的發(fā)病率中等,亞洲人群的發(fā)病率最高,有明顯的從西到東的上升趨勢(shì)[3]。其次,陸續(xù)有眾多家族性IgA腎病家系的報(bào)道[4]。在大多數(shù)已報(bào)道的家系中,IgAN遵循不完全外顯的常染色體顯性遺傳模式。越來(lái)越多的證據(jù)表明遺傳因素參與了IgAN的發(fā)病和進(jìn)展。既往主要運(yùn)用連鎖分析與候選基因關(guān)聯(lián)分析的方法來(lái)分析IgN的易感基因,而在過(guò)去的十年中,全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與IgAN相關(guān)的遺傳變異。在多個(gè)GWAS中顯示出顯著關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)主要參與抗原加工提呈、補(bǔ)體系統(tǒng)、粘膜先天免疫、粘膜IgA產(chǎn)生的調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等,進(jìn)一步支持“四重打擊學(xué)說(shuō)”。這些GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)在某種程度上指明了IgAN的致病途徑,肯定了人體免疫、補(bǔ)體激活和Gd-IgA1的產(chǎn)生等在IgAN發(fā)病機(jī)制中的作用。然而GWAS定位到的遺傳變異多位于非編碼區(qū),并不一定是真正的致病變異,所以需要對(duì)GWAS結(jié)果進(jìn)行深入挖掘,以篩選功能位點(diǎn)并闡明其潛在的發(fā)病機(jī)制,從而指導(dǎo)未來(lái)的疾病診療、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、藥物開發(fā)等在內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。此外,隨著樣本量的增加以及基因分型和測(cè)序成本的降低,越來(lái)越多地使用全外顯子測(cè)序和全基因組測(cè)序來(lái)識(shí)別罕見變異,這可能解釋復(fù)雜性狀中遺傳力缺失的部分。文章總結(jié)了近年來(lái)IgAN遺傳學(xué)研究的現(xiàn)狀,并對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)進(jìn)行了展望。

1 IgAN易感性的連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析

連鎖分析是在家系中檢驗(yàn)IgAN和等位基因間的遺傳模式,對(duì)中效或微效基因的定位效能不足。目前運(yùn)用連鎖分析發(fā)現(xiàn)的IgAN易感區(qū)域包括2q36、3p23-24、4q26-31、6q22-23和17q12-22,但未在這些區(qū)域中尋找到致病基因[5~7]。

關(guān)聯(lián)分析是在人群中檢驗(yàn)IgAN和等位基因間的相關(guān)性,包括有遺傳假設(shè)的候選基因關(guān)聯(lián)分析和無(wú)遺傳假設(shè)的GWAS。候選基因關(guān)聯(lián)分析是在已知病理生理基礎(chǔ)上,選擇一些可能與IgAN有關(guān)的基因分析其是否與疾病相關(guān)聯(lián),其中既往研究主要包括了免疫識(shí)別相關(guān)基因[8~9]、腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因[10]以及細(xì)胞因子相關(guān)基因[11]等。然而因樣本量小,統(tǒng)計(jì)分析方法滯后和未在獨(dú)立人群中進(jìn)行驗(yàn)證等缺點(diǎn)。而GWAS是無(wú)先驗(yàn)假說(shuō)的在人類全基因組范圍內(nèi)尋找與疾病關(guān)聯(lián)的遺傳變異。

2 IgAN易感性的GWAS研究

在過(guò)去的十多年中,GWAS逐漸揭示了IgA腎病的遺傳結(jié)構(gòu)。見表1[12~22]。2010年發(fā)表的在歐洲人群進(jìn)行的第一次GWAS在主要組織相容性區(qū)域(HLA-B、DRB1、DQA和DQB位點(diǎn))檢測(cè)到一個(gè)強(qiáng)的全基因組顯著信號(hào),該位點(diǎn)對(duì)抗原的加工和呈遞和適應(yīng)性免疫至關(guān)重要[12]。由于受限于樣本量而沒(méi)有觀察到MHC區(qū)域以外的關(guān)聯(lián)。2011年第二個(gè)GWAS在東亞和歐洲人都證實(shí)了MHC中的關(guān)聯(lián)信號(hào),還鑒定了兩個(gè)非MHC位點(diǎn),包括補(bǔ)體因子H和HORMAD2區(qū)段[13]。CFHR1和CFHR3基因編碼因子H相關(guān)肽,調(diào)節(jié)補(bǔ)體旁路途徑的活性。研究顯示FHR1與H因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合表面固定的C3b,導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶的活性增加。CFHR1和CFHR3的保護(hù)性缺失與更高的循環(huán)中H因子水平和抑制補(bǔ)體旁路的局部激活有關(guān)[23]。起初定位的HORMAD2編碼粘膜免疫和炎癥的相關(guān)細(xì)胞因子。隨后發(fā)表的在中國(guó)隊(duì)列中進(jìn)行的GWAS中還發(fā)現(xiàn)了另外兩個(gè)新的重要基因座,編碼與黏膜免疫相關(guān)的基因:TNFSF13和DEFA,它們分別編碼促進(jìn)IgA產(chǎn)生的強(qiáng)大黏膜細(xì)胞因子APRIL(B細(xì)胞活化因子)和在粘膜表面分泌的對(duì)微生物病原體提供先天防御的α-防御素人抗菌肽[14]。隨后2014年發(fā)表的擴(kuò)大樣本的多種族GWAS分析了歐洲和東亞血統(tǒng)的7658例病例和12954例對(duì)照,除了驗(yàn)證MHC、HORMAD2、CFH、TNFSF13和DEFA位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)外,該研究還發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的基因座位,包括VAV3、ITGAM-ITGAX和CARD9,以及HLA和DEFA位點(diǎn)的新獨(dú)立信號(hào)[15]。VAV蛋白是B細(xì)胞適應(yīng)性免疫功能和NF-κB激活所必需的鳥嘌呤核苷酸交換因子,這一過(guò)程刺激IgA的產(chǎn)生[24]。ITGAM和ITGAX編碼白細(xì)胞特異性整合素αM、αX,它們是參與白細(xì)胞粘附、遷移,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬補(bǔ)體包裹的微粒的作用。CARD9是促進(jìn)NF-κB通路激活的強(qiáng)促炎分子。2015年,Li等對(duì)先前報(bào)道的中國(guó)隊(duì)列進(jìn)行擴(kuò)展分析,并描述了三個(gè)另外的全基因組顯著位點(diǎn),包括ST6GAL1、ACCS和ODF1-KLF10[16],這些基因座可能是亞洲特異性的。2017年,Kiryluk等對(duì)2633名歐洲和東亞血統(tǒng)的受試者進(jìn)行了血清半乳糖缺陷IgA1 (Gd-IgA1)水平的定量GWAS,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)全基因組顯著位點(diǎn),C1GALT1 (rs13226913,P= 3.2×10-11)和C1GALT1C1 (rs5910940,P= 2.7 × 10-8),它們編碼IgA1 O糖基化酶促反應(yīng)所必需的分子伴侶[17]。2021年,我中心[18]在中國(guó)大樣本人群全面分析了參與中國(guó)人群糖基化異常IgA1形成的遺傳因素,測(cè)定了1127名IgA腎病患者的基因型及其血清中Gd-IgA1水平,共鑒定出2個(gè)與Gd-IgA1水平相關(guān)的基因座位:GALNT12和C1GALT1,其中GALNT12為新發(fā)現(xiàn),兩個(gè)基因均參與編碼O-糖基化過(guò)程的糖基轉(zhuǎn)移酶;且二基因之間存在交互作用,并與IgA腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

表1 目前GWAS報(bào)道的IgAN相關(guān)基因座位

近年來(lái),多種族全基因組薈萃分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了更多的IgAN的易感相關(guān)位點(diǎn),為闡明IgAN的發(fā)病機(jī)制和解釋不同種族人群之間的易感性差異提供了重要的線索。2020年,Li等[19]通過(guò)對(duì) 10546 名患者和 21871 名健康對(duì)照者進(jìn)行GWAS的薈萃分析,在1p36.13 (rs2240335)、1q23.1 (rs6427389) 和 6p25.3 (rs6942325) 上發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)包括PADI4、FCRL3和DUSP22/IRF4,并且在24個(gè)已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)SNPs中顯示了7個(gè)位點(diǎn)的遺傳異質(zhì)性。2023年,Kiryluk等[20]對(duì) 17 個(gè)國(guó)際隊(duì)列中的 10146 例 IgAN 病例和 28751 例對(duì)照進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究和薈萃分析,發(fā)現(xiàn)了30個(gè)全基因組顯著風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),解釋了11%的疾病風(fēng)險(xiǎn)。其中共有16個(gè)新位點(diǎn),包括TNFSF4/TNFSF18、REL、CD28、PF4V1、LY86、LYN、ANXA3、TNFSF8/TNFSF15、REEP3、ZMIZ1、OVOL1/RELA、ETS1、IGH、IRF8、TNFRSF13B和FCAR。這些研究中新位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為IgAN發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路。

3 IgAN易感性的后GWAS和二代測(cè)序研究

GWAS研究發(fā)現(xiàn)的僅僅是與疾病具有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的位點(diǎn),跟生物學(xué)關(guān)聯(lián)還存在差距,因?yàn)镚WAS 所分析的芯片設(shè)計(jì)基于標(biāo)簽SNP。后續(xù)還需根據(jù)連鎖不平衡信息進(jìn)行基因型填補(bǔ)或靶向重測(cè)序來(lái)獲得GWAS分析未包含的遺傳變異,再利用整合轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳等多組學(xué)和基因組結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)及孟德爾隨機(jī)化的應(yīng)用,對(duì)相關(guān)變異進(jìn)行基因注釋篩選候選的功能位點(diǎn)做進(jìn)一步的功能注釋,接著開展體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明致病變異的分子機(jī)制,進(jìn)而應(yīng)用于疾病的預(yù)防篩查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和臨床治療等。

然而GWAS固有的局限性包括只能檢測(cè)到常見的(頻率>1%~5%)變異,通常表現(xiàn)出相對(duì)較小的效應(yīng),且大多位于非編碼區(qū)域,所以GWAS往往只能解釋相對(duì)較小比例的疾病遺傳度。全外顯子組和全基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用使得我們揭示了更多的非同義編碼變體,特別是那些頻率較低且具有中等到較大效應(yīng)的編碼變體。

以往大量的GWAS發(fā)現(xiàn)22號(hào)染色體22q12.2基因座和IgAN有關(guān)聯(lián),但是這個(gè)基因座包含多個(gè)基因,包括MTMR3、HORMAD2、LIF和OSM,然而其因果變體和IgAN發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)原因并不清楚。為了闡明該區(qū)域的具體致病變異和致病機(jī)制,Wang等[25]基于包含 2762 例 IgAN 患者和 5803 個(gè)對(duì)照者的 GWAS 數(shù)據(jù)集對(duì)該遺傳區(qū)域進(jìn)行精細(xì)定位,鑒定了2個(gè)與IgAN發(fā)病關(guān)聯(lián)的位點(diǎn):rs4823074和rs16988135,并將rs4823074確定為與永生化淋巴母細(xì)胞中 MTMR3 啟動(dòng)子相互作用的候選因果變異。他們進(jìn)一步用共定位和孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)與血清IgA水平相關(guān)的變異在該位點(diǎn)與IgAN風(fēng)險(xiǎn)等位基因共定位的先驗(yàn)概率為88.7%,兩者也存在著很強(qiáng)的因果關(guān)系。這些結(jié)果說(shuō)明MTMR3/HORMAD2/LIF/OSM 區(qū)域的遺傳變異能夠通過(guò)上調(diào)MTMR3的表達(dá)來(lái)升高血清IgA水平,進(jìn)而影響IgAN發(fā)病。此外,體外機(jī)制研究表明,MTMR3 依賴于其磷脂酰肌醇 3-磷酸結(jié)合域來(lái)增加 IgA 的產(chǎn)生;體內(nèi)功能研究表明 Mtmr3-/-小鼠表現(xiàn)出 Toll 樣受體 9(TLR9) 誘導(dǎo)的 IgA 產(chǎn)生和腎小球 IgA 沉積的缺陷。總之,在MTMR3-HORMAD2區(qū)域鑒定了2個(gè)與IgAN發(fā)病關(guān)聯(lián)的位點(diǎn),并進(jìn)一步確定其靶基因?yàn)镸TMR3,闡明了 MTMR3 通過(guò)增強(qiáng) TLR9誘導(dǎo)的 IgA 免疫在 IgAN 發(fā)病機(jī)制中的作用,表明通過(guò)MTMR3抑制靶向黏膜IgA免疫可能代表了一種有前途的IgAN特異性治療新方法。

包括補(bǔ)體因子 H (CFH) 基因和補(bǔ)體因子 H 相關(guān)(CFHR)基因等多個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)基因的1q32是IgAN易感性基因座[13]。CFHR5、CFHR2和CFHR1具有二聚化基序,能夠形成同源和異二聚體,增強(qiáng)這些蛋白質(zhì)對(duì)C3b的親和力,使它們能夠作為因子H的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑發(fā)揮作用[26]。為了探索CFHR5變異對(duì)IgAN易感性的遺傳影響,Zhai等[27]招募了500名IgAN患者和576名健康對(duì)照組,對(duì)CFHR5的所有外顯子及其內(nèi)含子側(cè)翼區(qū)域以及非翻譯區(qū)域進(jìn)行了測(cè)序,并使用序列核關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)比較了已識(shí)別變異的頻率。他們?cè)贑FHR5中發(fā)現(xiàn)了28個(gè)罕見變異,其分布與對(duì)照組差異顯著。對(duì)檢測(cè)到的28個(gè)罕見變異的分析確定了9個(gè)具有潛在功能,包括3個(gè)改變蛋白質(zhì)長(zhǎng)度的變體和三個(gè)通過(guò)體外可增加C3b與重組CFHR5結(jié)合的變體如CFHR5-M、CFHR5-S和CFHR5-D。這些CFHR5罕見的變異有助于IgAN的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。2017年,Medjeral-Thomas等[28]發(fā)現(xiàn)較高的血清 CFHR-5 水平與IgAN免疫治療失敗、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多以及疾病嚴(yán)重程度的組織學(xué)評(píng)分(牛津分類 MEST 評(píng)分)有關(guān)。Zhu等[29]發(fā)現(xiàn)高CFHR-5水平增加eGFR下降超過(guò)30%或終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.23)。

GWAS的研究形式更容易發(fā)現(xiàn)效應(yīng)較弱的常見變異,而在某種程度上忽略了編碼區(qū)外顯子的罕見突變,后者往往對(duì)疾病的影響效應(yīng)更大。外顯子區(qū)域在人類基因組中僅占1%,卻包含合成蛋白質(zhì)所需要的重要信息,涵蓋了與個(gè)體表型相關(guān)的大部分功能性變異。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,研究者們開始關(guān)注到罕見變異對(duì)復(fù)雜疾病性狀的影響,但由于測(cè)序成本高昂,難以在大規(guī)模人群中開展。Illumina公司設(shè)計(jì)的Human Exome BeadChip外顯子基因芯片,包含了一系列已知的少見編碼區(qū)變異,支持經(jīng)濟(jì)高效的大規(guī)?;蚍中秃秃Y選研究。Zhou等[21]對(duì)3363名IgA腎病患者和9879名漢族血統(tǒng)的健康對(duì)照者進(jìn)行了一項(xiàng)基于外顯子芯片的兩階段IgAN的關(guān)聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)三個(gè)非HLA基因區(qū)域的FBXL21、CCR6和STAT3和兩個(gè)HLA基因區(qū)域的GABBR1和CFB這5個(gè)新的易感基因參與了IgA腎病的發(fā)生。Li等[22]對(duì)8529例IgAN患者和23224例對(duì)照者進(jìn)行了一項(xiàng)基于外顯子組芯片的IgA腎病相關(guān)性研究和測(cè)序分析,在編碼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子a (VEGFA)的基因中發(fā)現(xiàn)了一種罕見的變異VEGFA V167I,這種變異與IgA腎病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍顯著相關(guān)。分子模擬實(shí)驗(yàn)表明,該變異可能引起構(gòu)象改變,使VEGFA蛋白更加穩(wěn)定和緊湊以及增加與其受體VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合親和力。然而這些發(fā)現(xiàn)的蛋白編碼變異需要進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)來(lái)確定其IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用。

4 IgAN GWAS的臨床轉(zhuǎn)化

4.1 疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)IgAN是復(fù)雜的多基因疾病,如前所述,GWAS已為IgAN積累了豐富的疾病相關(guān)基因變異位點(diǎn)。全基因組多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(genome-wide polygenic risk score,GPS)的計(jì)算是風(fēng)險(xiǎn)等位基因的加權(quán)總分,可用于識(shí)別疾病高危個(gè)體以進(jìn)行臨床干預(yù),并提供比傳統(tǒng)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分更多的信息有望開展分層篩查。

Sukcharoen等[30]用從最大的歐洲GWAS中提取的 14 個(gè)SNP 生成IgA 腎病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (IgAN-GRS),并在來(lái)自英國(guó)腎小球腎炎DNA銀行(UKGDB)的464例經(jīng)活檢證實(shí)的IgAN歐洲病例和379767名UKBB歐洲人中進(jìn)行驗(yàn)證,并使用IgAN-GRS的平均值來(lái)計(jì)算來(lái)自379767名UKBB歐洲人的14181名血尿和潛在IgAN的比例。結(jié)果顯示UKBB 人群中 15%~25%的不明血尿可能患有 IgAN,而該群體通??赡懿粫?huì)接受腎活檢或診斷。此研究表明多基因風(fēng)險(xiǎn)的非侵入性使用可能可以識(shí)別大量人群中腎臟表型的可能病因。近期Kiryluk等[20]設(shè)計(jì)并優(yōu)化了 IgAN 的 GPS,并在獨(dú)立的德國(guó)慢性腎臟病 (GCKD) 研究中進(jìn)行測(cè)試時(shí),解釋了 7.3% 的疾病風(fēng)險(xiǎn)(P= 3.1 × 10-12;C-統(tǒng)計(jì)量=0.65;95%CI=0.61~0.68)。在2879名長(zhǎng)期隨訪的IgAN患者中,高GPS患者有更高的腎衰風(fēng)險(xiǎn)[HR=1.17(95%CI:1.09~1.24),P=3.3×10-6]。位于GPS20%高分的個(gè)體發(fā)生尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)增加34%[HR=1.34 (95%CI:1.15~1.56),P=2.0×10-4],而在前10%的個(gè)體發(fā)生尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)增加48%[HR=1.48 (95%CI:1.22~1.79),P=6.6×10-5]。表明較高的多基因評(píng)分不僅增加疾病易感性,也增加進(jìn)展至尿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)的研究需要關(guān)注多基因分層是否有助于診斷、臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或治療反應(yīng)預(yù)測(cè)。

4.2 藥物開發(fā)IgAN的GWAS研究的結(jié)果可概括為幾種關(guān)鍵的生物學(xué)途徑,為臨床新藥的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究[20]對(duì)IgAN蛋白質(zhì)互作分析中發(fā)現(xiàn)富集在趨化和細(xì)胞因子通路和細(xì)胞因子配體-受體交互作用,包括APRIL和它的受體TACI,IL-6相關(guān)細(xì)胞因子-受體對(duì)(IL6-IL6ST、LIF-LIFR/IL6ST和OSM-OSMR/LIFR/IL6ST)。值得關(guān)注的是,已知APRIL會(huì)改變IgA1的糖基化,IL6、LIF和OSM參與粘膜免疫,IL-6和LIF可促進(jìn)致病性Gd-IgA1的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子有望開發(fā)未來(lái)的生物治療。同時(shí)對(duì)候選基因進(jìn)行了藥物靶點(diǎn)的分析時(shí),在前 26 個(gè)高度優(yōu)先的“生物候選藥物”中,總共有13個(gè)基因座編碼的17個(gè)蛋白質(zhì)已有藥物,11個(gè)基因座編碼的14個(gè)蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)可成藥。這些靶點(diǎn)中有11個(gè)(42%)是現(xiàn)有藥物。其中包括以下內(nèi)容:①目前正在進(jìn)行腎小球疾病臨床試驗(yàn)的補(bǔ)體旁路途徑抑制劑如APL-2;②通過(guò)抑制 APRIL 或 TACI 來(lái)阻斷B細(xì)胞激活的藥物如阿塞西普;③通過(guò)靶向CD28抑制T細(xì)胞活化的藥物,如貝拉西普(批準(zhǔn)用于同種異體移植排斥)或阿巴西普(批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎);④抑制 IL8 (ABX-IL8) 或 IL8 受體的藥物如克霉唑;⑤抑制 NF-κB 通路的藥物,例如已經(jīng)處于腎小球疾病臨床試驗(yàn)中的巴多索隆。在IgAN中一些致病基因(如 CARD9、ITGAX、PF4V1、CFHR1 或 FCAR)尚無(wú)有效的藥物抑制劑。部分基因編碼具有保護(hù)性的分泌蛋白,例如 FCRL3 和 TNFSF4,這表明針對(duì)它們的上調(diào)可能會(huì)提供合理的治療策略。這些研究發(fā)現(xiàn)了重要的疾病靶標(biāo),從而為開發(fā)出特異性更強(qiáng)的新藥指明方向,同時(shí)為不同疾病相同信號(hào)通路中的老藥新用提供依據(jù)。但是,仍然需要進(jìn)行機(jī)制研究首先確認(rèn)靶基因的正確性和致病機(jī)制。

5 總結(jié)和展望

繼 2010年第一個(gè)IgAN的GWAS報(bào)道之后,隨著GWAS的樣本量的增加和功能性變異研究的開展,大量的與IgAN相關(guān)的易感性位點(diǎn)和其生物學(xué)功能逐漸被揭示。未來(lái)需要整合遺傳、臨床和生物信息學(xué)數(shù)據(jù)集的工作來(lái)進(jìn)一步闡明IgAN的發(fā)病機(jī)制。首先,全面檢測(cè)遺傳變異對(duì)于揭示 IgAN 的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。迄今為止發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)解釋了11%的疾病風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)更大的樣本量進(jìn)行GWAS,使用基于插補(bǔ)的薈萃分析,對(duì)IgAN和自身免疫或炎癥相關(guān)疾病進(jìn)行交叉表型遺傳分析,可能有望全面揭示其遺傳背景。不同于GWAS鑒定的位點(diǎn)多為常見的非編碼區(qū)變異,全外顯子測(cè)序和全基因組測(cè)序可以來(lái)識(shí)別罕見變異,可能解釋復(fù)雜性狀中遺傳力缺失的部分。其次,對(duì)于已確定的位點(diǎn),使用生物信息學(xué)方法解釋其功能非常重要,包括公共數(shù)據(jù)庫(kù)的計(jì)算機(jī)分析,通路分析和功能驗(yàn)證。第三,也許最重要的顧慮是IgAN的特征是顯著異質(zhì)性的病理和臨床表現(xiàn),需要有IgAN更精細(xì)的表型表征,以幫助預(yù)測(cè)治療和預(yù)后意義。所以未來(lái)GWAS 的研究是對(duì)更精細(xì)表型的生物學(xué)闡釋,將遺傳學(xué)與生物學(xué)聯(lián)系起來(lái),開發(fā)基于遺傳信息的藥物治療,改進(jìn)臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),并確保這些對(duì)疾病產(chǎn)生積極影響。

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