牛婷，邵成浩

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院/上海長(zhǎng)征醫(yī)院 胰膽外科，上海 200003

1 IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎（IgG4-AIP）的概述

2003 年Kamisawa等[1]首次提出“IgG4 相關(guān)自身免疫性疾病”的概念，這種疾病后被正式命名為IgG4相關(guān)性疾?。╥mmunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）[2]。2011 年國(guó)際IgG4-RD研討會(huì)提出用“IgG4相關(guān)”描述IgG4-RD受累器官。胰腺是IgG4-RD最常見(jiàn)的受累器官之一，胰腺受累時(shí)，疾病則表現(xiàn)為IgG4 相關(guān)自身免疫性胰腺炎（IgG4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP），又稱為Ⅰ型自身免疫性胰腺炎（type Ⅰ autoimmune pancreatitis）或淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）。

IgG4-AIP是一種由免疫介導(dǎo)的纖維炎性病變，其特征為血清IgG4水平增高，廣泛的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)胰腺組織。IgG4-AIP發(fā)現(xiàn)相對(duì)較晚，在臨床易被忽視和誤診，流行病學(xué)數(shù)據(jù)大多來(lái)自日本，研究缺乏全球性報(bào)道，疾病的真實(shí)患病率描述欠佳，目前尚不清楚亞洲人群是否比其他地區(qū)的人群更易罹患IgG4-AIP。已有的流行病學(xué)研究表明，IgG4-AIP患者以男性多見(jiàn)，診斷的平均年齡50～60 歲，部分報(bào)道也觀察到兒科IgG4-AIP患者[3]。IgG4-AIP發(fā)病機(jī)制不明，參與因素眾多，該病可累及多臟器，由于受累臟器組織不同，臨床表現(xiàn)也多樣[4]。

2 IgG4-AIP診斷的特殊性

臨床工作中IgG4-AIP少見(jiàn)且容易誤診、漏診，該病可在病理標(biāo)本中被意外診斷或在放射學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)。臨床診斷多采用IgG4-RD綜合診斷和特異性器官受累診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前的難點(diǎn)聚焦于與腫瘤的鑒別。當(dāng)IgG4-AIP被誤診為胰腺癌時(shí)，可能導(dǎo)致患者接受不必要的手術(shù)治療。因此，對(duì)IgG4-AIP明確診斷意義重大。

2.1 IgG4-AIP臨床表現(xiàn)多樣，鑒別診斷困難

IgG4-AIP多見(jiàn)于老年男性，臨床表現(xiàn)包括定位不清的腹部疼痛、腰背痛、梗阻性黃疸，或者沒(méi)有臨床癥狀。部分因IgG4-AIP導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全的患者，可有明顯的體質(zhì)量減輕，IgG4-AIP患者在某些情況下可有嚴(yán)重腹痛，但腹痛程度遠(yuǎn)不及酒精性胰腺炎或膽石性胰腺炎[5]。綜上可見(jiàn)，IgG4-AIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性。

IgG4-AIP可能的鑒別診斷包括腫瘤、感染性疾病或其他免疫性疾病，其中與惡性腫瘤的鑒別尤為重要。例如患者通常因梗阻性黃疸就診，與胰腺導(dǎo)管腺癌具有相似的臨床、影像學(xué)特征。其他常見(jiàn)的鑒別診斷取決于懷疑IgG4-RD累及的器官系統(tǒng)或區(qū)域。對(duì)于高度可疑為AIP但難以確診的患者，可以嘗試激素治療，短程激素試驗(yàn)性治療亦為AIP診斷及鑒別診斷的方法之一。通過(guò)評(píng)估治療效果間接明確診斷，但首先應(yīng)排除胰腺癌。

2.2 IgG4-AIP的診斷共識(shí)

2011 年《自身免疫性胰腺炎國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)》（International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis，ICDC）公布[6]，該標(biāo)準(zhǔn)首次使臨床醫(yī)師能夠獨(dú)立臨床診斷2種分型的AIP，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）器官受累；（2）血清IgG4濃度高于135 mg/dL；（3）漿細(xì)胞明顯浸潤(rùn)，定義為每高倍視野（HPF）＞10 個(gè)IgG4 陽(yáng)性細(xì)胞，IgG4 陽(yáng)性細(xì)胞/IgG陽(yáng)性細(xì)胞＞40%，組織病理學(xué)檢查伴有纖維化。之后日本團(tuán)隊(duì)于2020年提出了修訂版的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）臨床表現(xiàn)為器官受累（器官腫大等影像學(xué)表現(xiàn)）；（2）血清IgG4超過(guò)135 mg/dL；（3）病理表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)；（4）對(duì)激素治療有效。

美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）制定了2019年ACR/EULAR IgG4-RD國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。該分類標(biāo)準(zhǔn)僅適用于經(jīng)常受累的10 個(gè)器官（胰腺、膽管、眼眶、淚腺、大唾液腺、腹膜后、腎臟、主動(dòng)脈、厚腦膜、甲狀腺）。此外，ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)定義了排除標(biāo)準(zhǔn)，以排除感染、可疑惡性腫瘤、部分血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病的患者。該標(biāo)準(zhǔn)使得患者在沒(méi)有活檢的情況下也可以被準(zhǔn)確地歸類為IgG4-RD。

2.3 IgG4-AIP在實(shí)驗(yàn)室檢查中的特殊性

2.3.1 IgG4分子在血清學(xué)水平診斷中的特殊性 血清IgG4濃度最初被認(rèn)為是IgG4-RD的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，是臨床上用于診斷的最便捷且具有參考價(jià)值的檢查指標(biāo)之一。然而血清IgG4水平升高除了可見(jiàn)于大部分IgG4-AIP患者之外，也可見(jiàn)于變態(tài)反應(yīng)性疾病、病毒感染、原發(fā)性硬化性膽管炎和胰腺癌等其他疾病。臨床認(rèn)為當(dāng)IgG4高于正常水平4倍以上時(shí)具有診斷意義，僅約35%的IgG4-AIP患者表現(xiàn)為有診斷意義的顯著升高，其余部分病理證實(shí)為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常。并且，血清IgG4水平也會(huì)因種族和器官受累程度的不同而有很大差異?？梢?jiàn)血清IgG4水平特異性欠佳，不能用于排除（或確認(rèn)）IgG4-AIP的診斷[9]。

目前，血清中IgG4 與IgG4-AIP發(fā)生發(fā)展間的關(guān)系尚不明確?！癐gG4 相關(guān)性”這一名稱只能說(shuō)明IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞在受累器官浸潤(rùn)的普遍性以及血清IgG4升高的頻率，IgG4可以被認(rèn)為是一種抗炎抗體，但不能完全定義為IgG4本身的致病作用[10]。盡管存在局限性，但由于其操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小，更容易被患者接受，血清IgG4仍是最常用于IgG4-AIP診斷的一項(xiàng)指標(biāo)。

2.3.2 IgG4 分子在組織病理學(xué)水平診斷中的特殊性 組織病理學(xué)檢查是IgG4-AIP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其主要病理表現(xiàn)為IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)（IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞/IgG陽(yáng)性細(xì)胞＞40%且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞＞10 個(gè)/高倍視野）、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[7]。IgG4 抗體在各個(gè)過(guò)程中都具有抗炎作用，與其他免疫介導(dǎo)疾病不同，IgG4-AIP中的炎癥浸潤(rùn)包含多種免疫細(xì)胞的混合物。這表明，IgG4的功能可能是抑制疾病中的異常免疫激活，而不是作為組織損傷的主要介質(zhì)[11]。有研究認(rèn)為，IgG4在IgG4-AIP中可能既起到致病性作用又起到有益作用[12]。但由于胰腺組織獲取不易，屬于有創(chuàng)操作且具有一定風(fēng)險(xiǎn)，部分細(xì)針穿刺活檢獲取的組織局限，所以找尋新的診斷方法，提高IgG4-AIP的診斷率，是臨床亟需解決的問(wèn)題。

2.4 IgG4-AIP的影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是胰腺疾病常用的檢查手段，IgG4-AIP在CT及MRI的典型表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大、小葉結(jié)構(gòu)消失或軟組織包膜邊緣外觀呈“臘腸樣”改變，主胰管不規(guī)則狹窄；或局限性腫大；在晚期，胰腺可能變小和萎縮，也可表現(xiàn)為正常形態(tài)[13]。其中腫塊樣局灶性病變約占IgG4-AIP病例的33%～41%。腫塊多見(jiàn)于胰頭，與胰腺癌患者的CT影像均呈現(xiàn)出低密度腫塊，部分累及膽管可引起膽管擴(kuò)張，易與胰頭腫瘤混淆，造成誤診，是與胰腺癌鑒別診斷的難點(diǎn)?？梢?jiàn)，CT有時(shí)不能提供IgG4-AIP的特異性征象，需進(jìn)一步檢測(cè)以明確診斷。

有研究表明，MRI門脈期的均勻增強(qiáng)可用于鑒別IgG4-AIP 和胰腺癌這兩種疾病實(shí)體：由于IgG4-AIP是一種慢性纖維炎癥性疾病，其特征是纖維化組織豐富，與癌性病變相比囊性或壞死灶較少，因此在后期成像中表現(xiàn)出均勻增強(qiáng)[14]。除常規(guī)CT和MRI檢查，磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在顯示主胰管、膽管受累情況方面均表現(xiàn)出色，在診斷IgG4-AIP，及IgG4-AIP與胰腺腫瘤的鑒別診斷方面，逐漸受到重視[15]。18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）PET-CT因其突出活動(dòng)性炎癥病灶，也可用于IgG4-AIP分期和監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)，評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)，并指導(dǎo)活檢[16]。

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）在胰腺實(shí)體瘤診斷中的應(yīng)用已經(jīng)得到了很多研究的評(píng)價(jià)。最近的兩項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了EUS-FNA基于細(xì)胞學(xué)診斷胰腺惡性腫瘤的總敏感性分別為85%和88.6%，總特異性分別為98%和99.3%[17-18]。由此說(shuō)明EUS-FNA有助于鑒別局灶型IgG4-AIP和胰腺癌，但該檢查方法易受操作者技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)的影響[19]。

3 IgG4-AIP治療的特殊性與難點(diǎn)

根據(jù)國(guó)際共識(shí)，部分IgG4-RD患者無(wú)需治療，胰腺腫脹或主胰管不規(guī)則狹窄可自發(fā)改善。IgG4-AIP的治療應(yīng)針對(duì)有以下癥狀的患者：梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛及胰腺外病變?；颊邿o(wú)癥狀但出現(xiàn)胰腺持續(xù)的彌漫性腫大時(shí)也建議治療。

3.1 IgG4-AIP缺乏治療的金標(biāo)準(zhǔn)

3.1.1 IgG4-AIP的初始治療 對(duì)于已明確診斷的IgG4-AIP，一般認(rèn)為類固醇是一線治療方案。類固醇治療可以通過(guò)抑制炎癥和纖維化來(lái)改善IgG4-AIP患者的胰腺外分泌功能，快速緩解癥狀。2020 年日本治療共識(shí)建議，AIP患者初始口服糖皮質(zhì)激素潑尼松龍劑量為0.6 mg/（kg·d），持續(xù)2～4周。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)、血液生化檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的變化，每1～2周減量5 mg。劑量逐漸減少至維持劑量（＞5 mg/d），維持2～3個(gè)月[20]。經(jīng)治療1個(gè)月后，患者胰腺形態(tài)可基本恢復(fù)正常，此時(shí)可繼續(xù)維持治療6個(gè)月，監(jiān)測(cè)血清IgG4水平正常、胰腺形態(tài)正常及臨床癥狀消失方可停藥。對(duì)類固醇治療的反應(yīng)不足需要重新考慮IgG4-AIP的診斷。停藥后患者可能出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用激素治療，95%的患者仍可獲益[21]。有研究指出，患者接受類固醇治療后CT顯示胰腺體積明顯減小，且胰腺灌注在類固醇治療后有所改善[22]。初始治療時(shí)聯(lián)用傳統(tǒng)免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）可提高療效，但由于治療費(fèi)用高昂、不良反應(yīng)較多往往限制其臨床應(yīng)用[23]。

當(dāng)壓迫性或浸潤(rùn)性病灶累及管狀解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致梗阻時(shí)，膽道擴(kuò)張術(shù)或支架置入術(shù)可作為解除梗阻癥狀的治療手段。而患者受累器官高度懷疑惡性腫瘤且難于鑒別，需要在腫塊切除后才能確診時(shí)，建議限期手術(shù)切除病灶[24]。

3.1.2 IgG4-AIP的維持治療 IgG4-AIP的臨床完全緩解定義為癥狀消失、血清IgG或IgG4水平正?；⒌湫鸵认倌[大和胰管不規(guī)則狹窄消失。一些患者在誘導(dǎo)緩解后需要低劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或靶向藥物利妥昔單抗（Rituximab，RTX）維持治療。但在癥狀緩解后使用類固醇維持是否對(duì)預(yù)后有益處仍存爭(zhēng)議。日本指南推薦，每1～2周潑尼松逐漸減量5 mg，維持劑量持續(xù)3年；西方研究?jī)A向?qū)㈩惞檀贾委熅窒抻谡T導(dǎo)緩解而不建議進(jìn)行維持治療[20，25]。日本一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，與停止維持治療（57.9%）相比，維持類固醇治療病例的IgG4-AIP復(fù)發(fā)率（23.3%）顯著減少[26]。但在長(zhǎng)期維持治療的患者中，停用類固醇后臨床復(fù)發(fā)率高。已知的類固醇副作用，如給藥引起的感染、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和白內(nèi)障等事件是IgG4-AIP患者停止維持治療的主要原因。此時(shí)，也可考慮聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)藥物，有助于激素減量。

RTX是一種特異性針對(duì)B細(xì)胞的CD20單克隆抗體，當(dāng)患者對(duì)類固醇耐藥、不耐受，或?qū)γ庖哒{(diào)節(jié)療法無(wú)反應(yīng)的情況下，可以考慮將RTX作為單一藥物用于誘導(dǎo)緩解IgG4-AIP[27]。多項(xiàng)研究證實(shí)RTX對(duì)IgG4-AIP具有良好的療效，可以作為對(duì)激素禁忌或治療效果不佳的IgG4-RD的誘導(dǎo)或維持治療方案[28]。然而大多數(shù)RTX的經(jīng)驗(yàn)僅限于歐洲和北美的研究中心，使用劑量和頻率仍未達(dá)成共識(shí)，因此無(wú)法最終判斷RTX在IgG4-AIP中的療效。并且，臨床也存在對(duì)RTX治療不敏感的患者，仍需尋找更有效的治療手段[29]。

3.2 IgG4-AIP治療周期中缺乏較好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)

IgG4-AIP是一種慢性、頻繁復(fù)發(fā)的疾病，通常需要長(zhǎng)期維持治療。因此，有必要定期對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，以使治療適應(yīng)疾病活動(dòng)并防止復(fù)發(fā)。然而任何疾病的療效評(píng)價(jià)不局限于單一檢驗(yàn)檢查或標(biāo)志物，即使血清IgG4 水平在IgG4-AIP的診斷中有較大的參考意義，評(píng)估療效時(shí)還須結(jié)合影像學(xué)檢查綜合判斷。當(dāng)患者有明顯的臨床癥狀時(shí)，還應(yīng)結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。臨床中仍有部分患者在緩解期血清IgG4水平不會(huì)降至正常范圍，也有患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時(shí)血清IgG4 水平仍正常，可見(jiàn)IgG4 水平不是IgG4-AIP治療過(guò)程中的最佳監(jiān)測(cè)指標(biāo)[30]。

4 IgG4-AIP的隨訪及預(yù)后

IgG4-AIP與惡性腫瘤的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。目前沒(méi)有一致的證據(jù)表明IgG4-RD是一種癌前病變，不清楚IgG4-RD患者的癌癥發(fā)病率是否超過(guò)了普通人群，有較小比例的IgG4-RD患者在診斷IgG4-RD后發(fā)展為癌癥[30]。有研究認(rèn)為IgG4-AIP可能與更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，IgG4-AIP和胰腺癌可能在因果關(guān)系上重合或相互關(guān)聯(lián)[31]。因此，臨床醫(yī)師意識(shí)到IgG4-AIP和胰腺癌之間存在關(guān)聯(lián)性是有必要的。

由于多種未知因素，特別是復(fù)發(fā)、胰腺外分泌或內(nèi)分泌功能障礙，以及伴隨的惡性腫瘤（如胰腺癌），IgG4-AIP的長(zhǎng)期預(yù)后尚不清楚。雖然血清IgG4的臨界值已經(jīng)確定，但初始診斷和臨床復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的價(jià)值仍值得進(jìn)一步研究與鑒別[32]。IgG4-AIP作為全身性疾病，即使短期內(nèi)疾病得到良好控制，仍有較大復(fù)發(fā)可能，應(yīng)在多學(xué)科診療（multidisciplinary team，MDT）模式下密切隨訪、指導(dǎo)激素治療。

5 小結(jié)與展望

隨著對(duì)IgG4-AIP免疫機(jī)制的理解深入，基因測(cè)序和基因表達(dá)分析技術(shù)已成熟運(yùn)用于疾病的分子水平分析。有學(xué)者提出使用流式細(xì)胞術(shù)可分離出IgG4-AIP患者外周血中的特異性淋巴細(xì)胞亞群，具有一定的診斷價(jià)值[33]。另有研究者使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，對(duì)患者血漿樣本的代謝組學(xué)進(jìn)行疾病診斷和預(yù)后相關(guān)性的驗(yàn)證[34]。未來(lái)的研究方向應(yīng)集中在鑒定新的生物標(biāo)志物，以便準(zhǔn)確診斷和更好地對(duì)IgG4-AIP進(jìn)行疾病分型，并提供副作用更小的靶向治療方案。

IgG4-AIP是一個(gè)仍在不斷研究和發(fā)展的領(lǐng)域，各國(guó)學(xué)者對(duì)該主題的研究熱情日益濃厚。至今關(guān)于IgG4-AIP的疾病譜尚不清晰，未來(lái)的研究希望聚焦于IgG4-AIP的病因和發(fā)病機(jī)制的深入研究、早期診斷和篩查方法、個(gè)體化治療、預(yù)后和長(zhǎng)期管理的改進(jìn)，為患者提供更好的生活質(zhì)量。