周鈺翔，譚楊昊宇，葉子瑞，王銘邦，卞江

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871

分子編輯技術(shù)，是直接在分子原有的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行的原子尺度上的修飾(圖1)，能極大程度地簡(jiǎn)化合成路線與逆合成分析的難度。自分子編輯技術(shù)出現(xiàn)以來，有機(jī)合成化學(xué)家們主要圍繞在兩個(gè)方面不斷優(yōu)化試劑和思路：外圍編輯(peripheral editing)和骨架編輯(skeleton editing)。

圖1 分子編輯反應(yīng)的示意圖

外圍編輯主要關(guān)注在催化劑或其他條件下對(duì)惰性的C—H進(jìn)行的活化，從而導(dǎo)入其他目的基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)從無到有的突破，在溫和的條件下將目標(biāo)分子官能化。這樣的策略克服了C—H在劇烈條件下才容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的問題，在通過電子效應(yīng)和空間效應(yīng)控制反應(yīng)位點(diǎn)的同時(shí)還可以利用不對(duì)稱配體控制產(chǎn)物的手性。到目前為止，外圍編輯技術(shù)仍主要圍繞C—H活化實(shí)現(xiàn)直接官能化[1]。此外，也有工作報(bào)道了將C—H活化構(gòu)建為C—B實(shí)現(xiàn)間接官能化，從而實(shí)現(xiàn)間接的分子外圍編輯[2]。

近年來，骨架編輯領(lǐng)域的新進(jìn)展吸引了許多有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注。盡管C—H官能化在合成上是一種相對(duì)有效的策略，但其并沒有充分利用分子骨架的巨大潛力。骨架編輯以重排和骨架躍遷為中心，在光照、特殊試劑的作用下，通過單個(gè)原子的刪除和插入來進(jìn)行分子骨架的調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)分子的快速合成，這樣可以減少步驟，節(jié)省原料，降低成本。已經(jīng)得到發(fā)展的重排反應(yīng)如Baeyer-Villiger氧化、Hoffman重排，盡管也是“單原子操作”，但由于反應(yīng)的局限性和反應(yīng)條件可能導(dǎo)致的兼容性問題，其在有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍也不盡相同。如何開發(fā)一種普適的骨架編輯策略也許會(huì)成為未來的主要研究方向。本文將主要圍繞外圍編輯和骨架編輯兩方面展開討論。

1 外圍編輯(peripheral editing)

1.1 外圍編輯的主要策略

外圍編輯對(duì)分子骨架外圍的C—H進(jìn)行修飾，得到官能化的產(chǎn)物。比如利用金屬鈀可以直接對(duì)目標(biāo)的C—H片段進(jìn)行處理，插入芳基或硼化等。這樣可以將惰性的C—H鍵轉(zhuǎn)化為有反應(yīng)活性的其他基團(tuán)，為后續(xù)反應(yīng)激發(fā)了無限可能。

1.1.1 直接官能化

通常的C—H活化是在定向基團(tuán)的引導(dǎo)下，結(jié)合C—H的弱配位作用，將鈀引導(dǎo)至合適的空間位置(圖2)，與目標(biāo)位置的C—H發(fā)生金屬的插入反應(yīng)得到中間體，然后與其他反應(yīng)物反應(yīng)得到產(chǎn)物(圖3)。而余金權(quán)教授等在2014年報(bào)道了使用鈀催化劑，在底物中存在氰基(導(dǎo)向基團(tuán))時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)程C—H活化的反應(yīng)[3]。

圖2 遠(yuǎn)程C—H官能化的示意圖

其前過渡狀態(tài)處于12元環(huán)的狀態(tài)，遠(yuǎn)大于正常情況下的6-7元環(huán)，其好處是不必在反應(yīng)位點(diǎn)附近再引入導(dǎo)向基，而原本作為導(dǎo)向基的氰基還可以在后期的反應(yīng)中進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為羧基、羰基，或氨基以及相關(guān)的其他官能團(tuán)。

2016年，余金權(quán)教授等再次在Science上報(bào)道了通過手性配體對(duì)鈀進(jìn)行配位，對(duì)羰基β位進(jìn)行芳基化的反應(yīng)[4]。通過不斷改進(jìn)配體的結(jié)構(gòu)，得到了同時(shí)具有較高的對(duì)映選擇性與良好產(chǎn)率的催化劑(圖4)。產(chǎn)物中同樣的β-芳基化結(jié)構(gòu)一般需要通過金屬銠催化的不對(duì)稱共軛加成得到[5]，而這一反應(yīng)為同樣的結(jié)構(gòu)提供了新的逆合成思路。

圖4 Pd引導(dǎo)的不對(duì)稱C—H活化

上述的系列反應(yīng)主要通過C—H的弱配位作用與雜原子的配位進(jìn)行導(dǎo)向，這要求事先在特定位置引入導(dǎo)向基團(tuán)。2022年，余金權(quán)等再次在Nature上報(bào)道了通過控制配體大小，利用空間效應(yīng)對(duì)C—H進(jìn)行選擇性活化的反應(yīng)[6]。此反應(yīng)最獨(dú)出心裁的一點(diǎn)，就是繞開了傳統(tǒng)的“要對(duì)一個(gè)特定位點(diǎn)進(jìn)行活化就要先引入導(dǎo)向基”的觀念，改變配體的結(jié)構(gòu)從而使金屬能夠與不同的碳?xì)滏I進(jìn)行反應(yīng)(圖5)，某種程度上來說，延續(xù)了遠(yuǎn)程碳?xì)浠罨乃枷搿?/p>

圖5 空間效應(yīng)引導(dǎo)的C—H活化

1.1.2 間接官能化

同樣是C—H活化，直接官能化通常只進(jìn)行烯基化、芳基化等反應(yīng)，難以進(jìn)行羥基、醛基等官能團(tuán)的引入，我們推測(cè)原因是這類官能團(tuán)具有高配位活性的氧原子可以與中心金屬進(jìn)行配位，從而阻礙目標(biāo)反應(yīng)的發(fā)生。為了在想要的位點(diǎn)引入這類官能團(tuán)，一種已知的策略是先將C—H轉(zhuǎn)化為C—B鍵，再通過Suzuki偶聯(lián)或硼氫化-氧化等一系列反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，得到更為廣泛的產(chǎn)物。這也是間接官能化相對(duì)于直接官能化的優(yōu)點(diǎn)：能導(dǎo)入更大范圍的官能團(tuán)，得到種類更多的產(chǎn)物，為合成路線的設(shè)計(jì)增加了多樣性。

Adam Noble等于2020在Nature上報(bào)道了一種通過自由基機(jī)理對(duì)C—H鍵進(jìn)行硼化的反應(yīng)[7](圖6)。在390 nm LED光照和催化劑的存在下，反應(yīng)給出了sp3C—H轉(zhuǎn)化為硼酸酯的產(chǎn)物。在Fawcett等于2017年報(bào)道的脫羧硼化相關(guān)反應(yīng)的基礎(chǔ)上[8]，他們?cè)噲D得到一個(gè)更活潑的自由基，活潑到足以和sp3C—H反應(yīng)，因此選擇了三氟乙醇作為反應(yīng)的試劑。

圖6 自由基碳硼化反應(yīng)機(jī)理

但反應(yīng)的選擇性卻與研究人員所預(yù)料的不一致。自由基反應(yīng)攫氫的選擇性理論上應(yīng)當(dāng)和C—H鍵的鍵能大小相關(guān)，也就是說，生成的自由基相對(duì)穩(wěn)定，C—H鍵能越小越容易被攫氫。按照這樣的推測(cè)，二級(jí)碳上的H原子應(yīng)當(dāng)有更高的反應(yīng)活性，然而事實(shí)上實(shí)驗(yàn)觀察到此反應(yīng)對(duì)甲基上的氫有著相當(dāng)高的選擇性，即使是在烯丙位存在H原子時(shí)，也優(yōu)先對(duì)甲基進(jìn)行硼化(圖7)。在sp2C—H存在下同樣先與sp3C—H反應(yīng)，我們推測(cè)原因與產(chǎn)生的自由基穩(wěn)定性相關(guān)。這樣的選擇性恰好與過渡金屬催化的硼化反應(yīng)相反[9]，因此二者相互結(jié)合構(gòu)成了一個(gè)選擇性更為全面的硼化策略。類似的，對(duì)四乙基硅烷的硼化也展現(xiàn)出了相反的選擇性，過渡金屬催化受到位阻效應(yīng)的影響，主要在端位甲基進(jìn)行反應(yīng)[10]；而此反應(yīng)則更傾向于在亞甲基上進(jìn)行。

圖7 C—B化的選擇性對(duì)比

通過對(duì)反常的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的分析，Adam Noble 課題組設(shè)置了一組改變催化劑種類的對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氯離子的存在是該反應(yīng)能否順利進(jìn)行的關(guān)鍵[7]。因此他們推測(cè)，反應(yīng)一個(gè)關(guān)鍵中間體是被氯離子穩(wěn)定的自由基，該自由基有一定的體積，同時(shí)不太穩(wěn)定，因此該中間體優(yōu)先與空間位阻小的C—H進(jìn)行反應(yīng)，得到甲基的C—H被硼化的產(chǎn)物(圖8)。但是，此反應(yīng)的選擇性往往容易被電子效應(yīng)影響。

圖8 碳硼化反應(yīng)催化循環(huán)示意圖

1.2 外圍編輯在合成中的應(yīng)用

以丹酚酸B (Lithospermate)的全合成為例，很明顯構(gòu)建兩個(gè)分子片段之間的碳碳雙鍵和氧雜的五元環(huán)系是合成的關(guān)鍵。常規(guī)反應(yīng)要想構(gòu)建碳碳雙鍵，一般通過縮合反應(yīng)或Wittig反應(yīng)及其衍生反應(yīng)。Jacobson等于1979年首次報(bào)道了一條通過Knoevenagel反應(yīng)構(gòu)建兩個(gè)分子片段之間雙鍵的路線[11](圖9)。此后，Bergman等也于2005年報(bào)道了一條利用過渡金屬催化的合成路線[12]。

圖9 Knoevenagel反應(yīng)合成丹酚酸B的路線

而余金權(quán)課題組則直接通過分子間的C—H活化反應(yīng)構(gòu)建了兩個(gè)分子片段之間的碳碳雙鍵[13](圖10)，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，為天然產(chǎn)物的全合成路線設(shè)計(jì)開創(chuàng)了新的領(lǐng)域，展現(xiàn)了分子編輯技術(shù)的獨(dú)到之處與優(yōu)勢(shì)。

圖10 直接C—H活化合成丹酚酸B的路線

2 骨架編輯(skeletal editing)

2.1 骨架編輯的主要策略

骨架編輯對(duì)底物分子在原子尺度上進(jìn)行操作，其中涉及單原子(目前主要是N原子)轉(zhuǎn)換的操作一般是通過與活性物種相應(yīng)的等價(jià)物試劑進(jìn)行反應(yīng)。也有工作通過分子骨架的躍遷、重排，從而實(shí)現(xiàn)表面上的單原子的增刪。

2.1.1 N原子的增刪

以N原子的編輯為例，來自芝加哥大學(xué)的Levin教授課題組開發(fā)了一種以異頭酰胺(Anomeric amide)作為氮賓等價(jià)物的骨架編輯反應(yīng)[14]。首先二級(jí)胺與異頭酰胺反應(yīng)，離去醋酸根，形成N—N鍵，經(jīng)過還原消除，失去一分子酯，得到異二氮烯(isodiazene)中間體。而后經(jīng)過單電子轉(zhuǎn)移的自由基歷程，迅速失去一分子氮?dú)?，產(chǎn)生的碳自由基快速耦合，得到刪去N原子的產(chǎn)物(圖11)。

圖11 異頭酰胺引導(dǎo)氮原子刪除的反應(yīng)歷程

Levin教授課題組對(duì)不同基團(tuán)取代的異頭酰胺試劑進(jìn)行了探索，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙酰氧基取代時(shí)會(huì)有相當(dāng)一部分N-?；a(chǎn)物生成，收率僅為35%；而當(dāng)取代基更換為叔丁酰氧基時(shí)，副產(chǎn)物的生成受到了明顯的抑制，且收率上升到57%；倘若將苯基更換為吸電子能力更強(qiáng)的對(duì)三氟甲基苯基，則收率可提升到74% (圖12)。副產(chǎn)物的產(chǎn)生是因?yàn)轷；寂c酰胺中的氮在親核反應(yīng)一步互相競(jìng)爭(zhēng)，很明顯，如果增加酰基碳的位阻，將有利于N上的親核取代，使副產(chǎn)物的生成減少。同時(shí)，N的親電性越強(qiáng)，親核反應(yīng)一步就越快，同時(shí)副產(chǎn)物也越少。

由于自由基的高反應(yīng)活性，這個(gè)反應(yīng)產(chǎn)生的C自由基應(yīng)當(dāng)有穩(wěn)定化因素穩(wěn)定之，否則氮?dú)鈱⒉粫?huì)脫除，而是發(fā)生異二氮烯中間體的二聚(圖13)。

圖13 缺乏自由基穩(wěn)定因素導(dǎo)的中間體二聚示意圖

Levin教授開發(fā)的這種策略有著較好的官能團(tuán)兼容性，相比以前使用氧化汞和四醋酸鉛氧化肼衍生物的方式，這種方式更為溫和，并且不涉及繁瑣的試劑，還極大地簡(jiǎn)化了合成路線的設(shè)計(jì)，一定程度上開創(chuàng)了新的逆合成思路。由于能和氨基進(jìn)行反應(yīng)，也有事實(shí)證明Anomeric amide具有使遺傳物質(zhì)突變的可能[15]。

除了異頭酰胺，三價(jià)碘試劑也可以用于編輯骨架中的N原子(圖14)。諾丁漢大學(xué)的Antonchick課題組發(fā)展了一種基于三價(jià)碘試劑進(jìn)行氮原子刪除的策略，同樣經(jīng)過了異二氮烯中間體[16]。在三價(jià)碘試劑HTIB的作用下，甲酸銨轉(zhuǎn)化為碘氮賓(iodonitrene)。作為氮賓的等價(jià)物種，碘氮賓與胺反應(yīng)后，得到異二氮烯，失去一分子氮?dú)獠⒌玫椒肿觾?nèi)自由基耦合的產(chǎn)物。并且此反應(yīng)具有高度的立體專一性。

圖14 碘氮賓引導(dǎo)的氮原子刪除

這種策略大大簡(jiǎn)化了四元環(huán)的逆合成分析，為含四元環(huán)的分子的合成提供了一種新的思路，使合成思路不再拘泥于[2+2]反應(yīng)和一些其他重排反應(yīng)。

類似地，陸紅健教授課題組利用二疊氮砜(N3SO2N3)與胺反應(yīng)，通過胺磺酰疊氮中間體發(fā)生類Curtius重排也能得到異二氮烯，并發(fā)生類似的脫氮反應(yīng)(圖15)[17]。

圖15 胺磺酰疊氮中間體的脫氮?dú)v程

總的來說，上述幾種反應(yīng)刪除氮原子的思路，都是利用各種試劑作為氮賓的等價(jià)合成子，與底物胺反應(yīng)，構(gòu)建異二氮烯中間體，最后失去氮?dú)?。在上述幾種方法之外，異二氮烯中間體還可以與Angeli鹽(Na2ONNO2)反應(yīng)得到[18]。除了利用氮賓等價(jià)物得到異二氮烯，也可以通過胺與亞硝酸反應(yīng)生成亞硝胺，還原得到肼再氧化失去氮?dú)獾玫较鄳?yīng)的產(chǎn)物[19]，也有的工作報(bào)道了由Cl+引導(dǎo)，刪除N原子引起酞嗪環(huán)的縮環(huán)反應(yīng)[20]。

與N原子的刪除不同，有機(jī)化學(xué)家們較早就探索出了可以實(shí)現(xiàn)N原子插入的有機(jī)反應(yīng)。1979年Masanori Somei和Yoko Kurizuka便已經(jīng)開發(fā)出一種向吲哚環(huán)中引入一個(gè)氮原子得到噌啉環(huán)的策略[21](圖16)。將吲哚氨基化后在酸性條件下水解開環(huán)，閉環(huán)后再用硝基苯氧化，得到噌啉環(huán)。

圖16 氮原子插入的已有策略

同樣利用碘氮賓作為氮賓的等價(jià)合成子，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Bill Morandi教授課題組開發(fā)了一種向吲哚環(huán)中插入N原子的途徑[22](圖17)。在保護(hù)基存在下，吲哚具有親核性的雙鍵優(yōu)先與碘氮賓反應(yīng)，形成氮雜三元環(huán)的中間體，這個(gè)中間體再開環(huán)、離去碘苯，則得到產(chǎn)物喹唑啉。

圖17 碘氮賓引導(dǎo)的氮原子插入

由于氮原子同樣會(huì)與氮賓發(fā)生反應(yīng)，發(fā)生前述的脫氮反應(yīng)，他們通過引入氮原子上的保護(hù)基來進(jìn)行反應(yīng)位點(diǎn)的控制，保證碘氮賓只與雙鍵反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，保護(hù)基種類不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率的波動(dòng)(圖18)，我們推測(cè)這與保護(hù)基的位阻以及脫除的難易程度相關(guān)。保護(hù)基越穩(wěn)定，發(fā)生的副反應(yīng)越少，同時(shí)脫除的難度也變大，產(chǎn)率就越低。

圖18 不同保護(hù)基對(duì)產(chǎn)率的影響

事實(shí)上，由于取代方式的不同，也會(huì)得到不同位置的氮原子插入產(chǎn)物。如果底物是多環(huán)吲哚骨架，當(dāng)吲哚的并環(huán)是五元或六元環(huán)時(shí)，得到的產(chǎn)物將會(huì)是喹喔啉；當(dāng)環(huán)系進(jìn)一步擴(kuò)大為七元環(huán)時(shí)，產(chǎn)物又以喹唑啉為主。很明顯，如果并環(huán)底物想要生成喹唑啉底物，將得到環(huán)系扭曲的結(jié)構(gòu)，使氮原子共軛程度下降從而降低其穩(wěn)定性；而喹喔啉骨架將維持其平面結(jié)構(gòu)，使得產(chǎn)物能量更低。事實(shí)上，根據(jù)密度泛函理論的計(jì)算，喹喔啉骨架的產(chǎn)物將會(huì)比喹唑啉骨架的產(chǎn)物穩(wěn)定70 kcal·mol-1(1 kcal·mol-1= 4.184 kJ·mol-1)之多(圖19)。雖然生成喹唑啉結(jié)構(gòu)的過程由于活化能更小，是動(dòng)力學(xué)有利的；而生成喹喔林結(jié)構(gòu)的過程由于底物更穩(wěn)定，是熱力學(xué)控制的。

圖19 不同取代方式對(duì)產(chǎn)物的影響以及吲哚五元并環(huán)密度泛函理論計(jì)算結(jié)果

與傳統(tǒng)化學(xué)方法不一致的是，南京大學(xué)的程旭教授等開創(chuàng)了一種電化學(xué)方法向環(huán)中引進(jìn)N原子[23](圖20)。在石墨作正極，銀作負(fù)極以及高氯酸鎂作電解質(zhì)的情況下，可以獲得52%的收率。盡管電化學(xué)方法可能存在著電極鈍化、過度反應(yīng)等問題，這種策略仍體現(xiàn)出電化學(xué)所具有的簡(jiǎn)便性，還有著原子經(jīng)濟(jì)性高、副產(chǎn)物無毒害和官能團(tuán)兼容性好的特點(diǎn)。

圖20 電化學(xué)方法引導(dǎo)的氮原子插入

由于選擇性的不同，上述幾種向環(huán)中插入N原子的方法互相補(bǔ)足，成為分子骨架變動(dòng)的一套新策略。

2.1.2 C原子的增刪

除了電化學(xué)方法，光促的重排反應(yīng)也可以引導(dǎo)雜環(huán)中碳原子的刪除。Levin教授課題組探究了汞燈和LED照射等多種條件，發(fā)現(xiàn)在390 nm LED照射下，喹啉氧化物能以相當(dāng)高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為六并七的雜環(huán)環(huán)系[24]，該中間體可以分離[25]，并可以在酸的作用下重排為吲哚的?；?，在堿性條件下脫除?；纯傻玫絼h去一個(gè)碳原子的吲哚產(chǎn)物(圖21)。

圖21 光促骨架重排引導(dǎo)碳原子的刪除

有趣的是，如果使用波長(zhǎng)范圍更廣的汞燈進(jìn)行照射，不僅會(huì)使產(chǎn)物產(chǎn)率降低，同時(shí)會(huì)得到許多奇怪的重排產(chǎn)物(圖22)，以及喹啉氧化物的脫氧產(chǎn)物。我們推測(cè)正是因?yàn)楣療舢a(chǎn)生了紫外和可見光范圍內(nèi)更廣的照射波長(zhǎng)，390 nm以外其他波長(zhǎng)的光使得產(chǎn)物產(chǎn)生了不可控的光化學(xué)反應(yīng)，得到了意料之外的副產(chǎn)物，因此降低了產(chǎn)率。

圖22 骨架重排歷程

此外，Levin教授課題組還在Ciamician-Dennstedt重排的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種metal-free的合成策略[26]。通過氧化脒得到了可以分離的卡賓碳正離子(carbynyl cation)的等價(jià)合成子，再利用試劑與吲哚反應(yīng)成功地在五元環(huán)中引入了一個(gè)碳原子(圖23)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)的區(qū)域選擇性與吡咯環(huán)的位阻有較大關(guān)系，反應(yīng)往往發(fā)生在位阻更小的一側(cè)。這樣的合成策略極大地簡(jiǎn)化了藥物相關(guān)化合物的設(shè)計(jì)與合成，打破了實(shí)際逆合成分析中的阻礙因素，與傳統(tǒng)的Ciamician-Dennstedt反應(yīng)相比又有著良好的官能團(tuán)兼容性與更高的產(chǎn)率。

圖23 碳卡賓正離子引導(dǎo)的增碳反應(yīng)

2.1.3 氧原子的增刪

經(jīng)典的氧原子插入反應(yīng)有如Baeyer-Villiger反應(yīng)[27]和Dakin氧化[28]，這兩個(gè)反應(yīng)都以含有過氧鏈的試劑作為媒介，將過氧鏈中一個(gè)氧原子轉(zhuǎn)移到分子骨架當(dāng)中去。不過這樣的反應(yīng)主要有以下幾個(gè)不足：首先是需要在羰基的引導(dǎo)下才能實(shí)現(xiàn)氧原子的插入，適用范圍不廣；其次，過酸的反應(yīng)活性高，過酸容易與分子內(nèi)其他官能團(tuán)如雙鍵等反應(yīng)，官能團(tuán)兼容性差。目前有效的氧原子插入反應(yīng)仍有待開發(fā)。

至于氧原子的刪除，還要從醚的轉(zhuǎn)金屬化說起。由于已開發(fā)出的以醚作為底物進(jìn)行偶聯(lián)的反應(yīng)只能利用醚一半的烷基[29]，碳原子經(jīng)濟(jì)性不高，曹章杰課題組改進(jìn)了這一策略。在轉(zhuǎn)金屬催化劑的存在下，新反應(yīng)能充分利用底物醚中的烷基，而最終的反應(yīng)結(jié)果是得到醚的脫氧產(chǎn)物[30](圖24)，實(shí)現(xiàn)了形式上氧原子的刪除。

圖24 鎳催化的脫氧反應(yīng)

這個(gè)反應(yīng)中，鋅和硼酸酯作為脫氧劑捕獲醚中的氧原子，而鋅同時(shí)作為主要的還原劑推動(dòng)以鎳為中心金屬的催化循環(huán)(圖25)，最終在金屬鎳各個(gè)物種的轉(zhuǎn)換里實(shí)現(xiàn)醚的脫氧反應(yīng)。

圖25 脫氧反應(yīng)的催化循環(huán)

這個(gè)反應(yīng)目前仍有著諸多的限制，如只能用于芐醚的脫氧，且對(duì)簡(jiǎn)單的二芐醚無效。此外，如果氧的α位有烷基取代，將會(huì)發(fā)生速度更快的β消除反應(yīng)，而得不到目標(biāo)產(chǎn)物。作為試劑，鋅和硼酸酯有著相互促進(jìn)的作用，其中，反應(yīng)如果不在鋅的存在下將無法進(jìn)行，而缺乏硼酸酯將導(dǎo)致產(chǎn)率大大降低。配體的種類也有著較大的影響，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，有著更大扭角的DBBP (1,4-Bis(diphenylphosphino)butane，1,4-(雙二苯基膦)丁烷)能得到更好的收率。

2.1.4 骨架躍遷

除了通過骨架躍遷實(shí)現(xiàn)上述單原子編輯反應(yīng)，部分重排反應(yīng)也可以直接引導(dǎo)骨架的重組與分子結(jié)構(gòu)的編輯。一種光化學(xué)反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)飽和雜環(huán)骨架的縮環(huán)。在400 nm LED的存在下，羰基引導(dǎo)的自由基裂解使哌啶環(huán)系收縮為四氫吡咯環(huán)系，同時(shí)進(jìn)行了碳環(huán)上的官能化[31](圖26)。這種策略的好處在于它不僅免去了試劑的使用，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，還同時(shí)實(shí)現(xiàn)了骨架編輯(對(duì)分子骨架的調(diào)整)和周圍編輯(碳環(huán)周邊的官能化)。

圖26 光化學(xué)引導(dǎo)的骨架編輯歷程

2.2 骨架編輯在合成中的應(yīng)用

以降脂藥物，HMG-CoA抑制劑氟伐他汀(Fluvastatin)為例，其IC50 (half maximal inhibitory concentration，半抑制濃度)值為8 nmol·L-1，而如果將分子核心的吲哚環(huán)改為喹啉環(huán)，并對(duì)環(huán)上進(jìn)行一定程度的修飾，就得到匹伐他汀(Pitavastatin)。匹伐他汀的IC50值為5.8 nmol·L-1。通過對(duì)氟伐他汀進(jìn)行一步碳原子插入反應(yīng)，并修飾其分子骨架，即可得到藥效更好的匹伐他汀。類似地，IC50值1.1 μmol·L-1的依托考昔(Etoricoxib)通過分子編輯反應(yīng)，對(duì)環(huán)上進(jìn)行碳原子的刪減和氮原子的插入，可以得到IC50值50 nmol·L-1的塞來昔布(Celecoxib) (圖27)，后者藥效更為穩(wěn)定。

圖27 匹伐他汀與氟伐他汀、依托考昔與塞來昔布之間的相互轉(zhuǎn)化

除此以外，骨架編輯還在其他一系列分子的合成中有著廣泛的應(yīng)用。比如圖28展示的通過光化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)同時(shí)進(jìn)行骨架編輯和外圍編輯，快速得到目標(biāo)分子。在第一個(gè)例子中，甘氨酸α肽通過光化學(xué)反應(yīng)以29%的收率得到了甘氨酸β肽，而另一個(gè)例子中吡喃葡萄糖衍生物通過光化學(xué)反應(yīng)以16%的收率得到了開環(huán)產(chǎn)物[31](圖28)。盡管收率比較低，但考慮到部分底物的可回收性，這樣的反應(yīng)方便、經(jīng)濟(jì)而且快捷。

圖28 利用光化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行骨架編輯

結(jié)合上述例子來看，骨架編輯反應(yīng)在合成中有著廣泛的應(yīng)用，尤其在后期的分子骨架變動(dòng)(latestage scaffold hopping)，部分反應(yīng)還可以達(dá)到同時(shí)進(jìn)行外圍修飾的目的，通過較少的步驟合成中間體。在部分特殊結(jié)構(gòu)的合成中(如環(huán)丁烷結(jié)構(gòu))，分子編輯反應(yīng)展現(xiàn)出得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，為開辟新的合成路線、設(shè)計(jì)新的策略奠定了基礎(chǔ)。

3 對(duì)分子編輯技術(shù)的展望

綜合外圍編輯技術(shù)和骨架編輯技術(shù)來看，無論是已經(jīng)得到一段時(shí)間發(fā)展的外圍編輯，還是近年來興起的骨架編輯技術(shù)，分子編輯技術(shù)的潛力正在不斷地被挖掘，這種策略將逐漸展示出其獨(dú)特之處。

外圍編輯技術(shù)負(fù)責(zé)將分子進(jìn)行官能化和修飾，骨架編輯可以用于后期分子骨架的調(diào)整，二者相結(jié)合使得合成化學(xué)家能夠更為便利地設(shè)計(jì)分子的合成路線，為分子的逆合成分析提供了更多的可能。此外，分子編輯技術(shù)在后期修飾中所獨(dú)有的選擇性將為藥物分子的優(yōu)化和合成提供極大的便利！這為更有效藥物的合成與設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

盡管有的分子編輯反應(yīng)產(chǎn)率尚低，骨架編輯反應(yīng)還沒有形成完整的體系，盡管化學(xué)家們目前還不能在雜環(huán)的任意一個(gè)位點(diǎn)插入任意的原子，但是分子編輯反應(yīng)仍展現(xiàn)出巨大的潛力，仍有著很多未知的反應(yīng)等待我們探索。只要我們不斷地探索、完善這一系列反應(yīng)，相信總有一天化學(xué)家手中的分子編輯工具箱將會(huì)完善，產(chǎn)率將會(huì)不斷提高，試劑將會(huì)不斷改進(jìn)，分子編輯技術(shù)將會(huì)得到質(zhì)的飛躍與發(fā)展。

這將是化學(xué)領(lǐng)域一次新革命的開端，相信等到分子編輯技術(shù)成熟之時(shí)，我們真的可以按照自己所想，隨心所欲地設(shè)計(jì)和合成分子。借用Mark D. Levin教授的一句話來展示我們對(duì)分子編輯反應(yīng)的期望，“盡管我們還有很多事情做不到，但在將來，在你的燒瓶中將苯的一個(gè)碳原子替換為氮原子，應(yīng)該像使用鉛筆和橡皮一樣簡(jiǎn)單[32]?！?/p>