山東中醫(yī)藥大學

王夢琪，王若霖，許文靜，謝鵬飛，陳逸菲，田夢真，劉棲桐

1 作品介紹

創(chuàng)面敷料是手術(shù)后、急診以及日常生活中常用的醫(yī)用物品之一，一般在皮膚組織遭受損傷后，作為支架材料用于藥物遞送、緩釋、清創(chuàng)和促進愈合。敷料可以為受損部位的皮膚提供臨時的保護屏障，避免傷口受到微生物的感染引起其他并發(fā)癥，在皮膚急性創(chuàng)面愈合與燒燙傷治療中受到廣泛的應(yīng)用。2020 年，中國醫(yī)用級膠體敷料市場規(guī)模達到57.51 億元，國外膠體敷料市場總規(guī)模達到107.2 億元，且規(guī)模在持續(xù)增長。目前市場上的傳統(tǒng)敷料有藥紗、乳膠等，但因其具有免疫原性，且操作易造成再次損傷，因此其替代品的需求量與日俱增。新興敷料如藻酸鹽、膠原凝膠敷料，具有可降解特性，但仍具有免疫原性，且釋藥環(huán)境不穩(wěn)定，創(chuàng)面愈合效果并不樂觀。隨著敷料的更新迭代，研究者發(fā)現(xiàn)以膠體基質(zhì)為基體材料的醫(yī)用敷料具有良好的生物相容性、可塑性和親水性，并且可以通過改變材料來源和制備流程、負載或者包埋藥物和其他生物活性功能試劑，來制備多種功能復(fù)合的新型醫(yī)用膠體敷料。

基于此，本項目研發(fā)了一種新型超分子復(fù)合水膠體敷料，創(chuàng)新性地將醫(yī)用級聚乙烯醇與氧化葡聚糖作為膠體敷料基質(zhì)的主要原料，以微波凍融法輔助交聯(lián)，二者結(jié)合性能優(yōu)良，無單體殘留。同時團隊在最佳工藝條件下，首創(chuàng)復(fù)合酶法提取白藜蘆醇，提取率高達1.513%。創(chuàng)新制作Res-His-1 微球進行藥物負載與輸送，極大地提高了藥物負載率。該新型生物醫(yī)用敷料抗菌活性高，屏障能力和機械性能強，能夠有效保護傷口，促愈合效率快。產(chǎn)品實物如圖1 所示。

圖1 作品實物

2 技術(shù)原理

（1）本項目研發(fā)的敷料選取醫(yī)用級聚乙烯醇（PVA）與氧化葡聚糖（ODex）作為基質(zhì)材料，采用微波凍融法輔助交聯(lián)，制備得到PVA/ODex 膠體基質(zhì)。凍融處理有利于促進分子之間氫鍵的加強，而微波輔助法可以提高解凍時分子鏈運動單元重新調(diào)整的效率，從而縮短制備時間。

（2）制備Res-HP-β-CD-His-1 緩釋微球。Res 具有抗氧化、抗心血管疾病的作用，His-1 能促進內(nèi)皮細胞粘附、遷移和血管化，利用改性后的羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）將二者負載到PVA/ODex 膠體基質(zhì)中共同發(fā)揮作用。此外，為提高白藜蘆醇（Res）的提取率，減少資源浪費，節(jié)約生產(chǎn)成本，團隊采用復(fù)合酶法提取虎杖中的白藜蘆醇，并設(shè)計單因素預(yù)實驗和L9（34）正交試驗優(yōu)選提取工藝的最佳條件。

（3）將緩釋微球分散在PVA/ODex 膠體基質(zhì)內(nèi)，作為產(chǎn)品的敷芯層。本產(chǎn)品可分為薄膜層、粘膠層、敷芯層和離型層。外層有聚氨酯薄膜背襯，粘膠層材料為丙烯酸酯，敷芯層外的PE 覆膜可防止傷口粘連，離型層為涂有硅油防粘劑的紙，所有材料均采用環(huán)氧乙烷進行滅菌。

3 創(chuàng)新點

3.1 創(chuàng)新原料

本產(chǎn)品選擇醫(yī)用級聚乙烯醇與氧化葡聚糖作為膠體主要原料，負載白藜蘆醇與富組蛋白-1。其中天然高分子材料葡聚糖取自細胞外的基質(zhì)成分，易進行化學改性，適合與其他分子發(fā)生復(fù)合反應(yīng)，具有良好的生物降解性和生物相容性，但機械性能不佳、可重復(fù)性低、病原體含量高、易引發(fā)過敏。相較之下，人工合成聚合物聚乙烯醇具有更加可控的制備過程、結(jié)構(gòu)和性能。因此，本產(chǎn)品將二者有機結(jié)合，實現(xiàn)了性能優(yōu)勢上的互補。

同時，多種研究表明，Res 具有抗炎和抗氧化的能力，而His-1 則在促進細胞遷移、粘附以及血管化方面起著重要作用。因此，本產(chǎn)品利用膠體敷料可作為載體負載藥物、生長因子以及肝細胞的優(yōu)良特性，采用微波凍融法，以葡聚糖和聚乙烯醇為基礎(chǔ)，制備了一種超分子膠體敷料，同時負載白藜蘆醇和富組蛋白-1，用于皮膚急性創(chuàng)面愈合與燒燙傷治療。

3.2 創(chuàng)新使用制備工藝

本產(chǎn)品的制備工藝如圖2 所示。本項目利用改性后的羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）將Res 和His-1 負載到PVA/ODex膠體基質(zhì)中共同發(fā)揮作用。同時，團隊采用復(fù)合酶法提取虎杖中的白藜蘆醇，并設(shè)計單因素預(yù)實驗和L9（34）正交試驗優(yōu)選提取工藝的最佳條件，提高了白藜蘆醇（Res）的提取率，減少了資源浪費，節(jié)約了生產(chǎn)成本。

圖2 制備工藝

4 應(yīng)用前景

（1）國家政策支持

2016 年8 月國務(wù)院發(fā)布的《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》中指出：國家將重點部署先進生物醫(yī)用材料的研發(fā)，把握生物醫(yī)用材料科學與產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢和前沿，構(gòu)建我國新一代生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)體系，引領(lǐng)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)技術(shù)進步，培育一批具有國際競爭力的高集中度多元化生產(chǎn)的龍頭企業(yè)以及創(chuàng)新團隊。近年來，隨著國家對醫(yī)療行業(yè)重視度的不斷提高，國家財政對醫(yī)療行業(yè)的補貼也逐年增加，這有利于提升我國膠體敷料行業(yè)的整體發(fā)展水平，促使相關(guān)行業(yè)不斷優(yōu)化外用敷料。

（2）市場前景廣闊

與傳統(tǒng)創(chuàng)面敷料相比，超分子復(fù)合膠體敷料具有的優(yōu)勢如下：①有良好的水蒸氣透過率；②吸液量較大，能有效避免積液的形成；③有良好的屏障能力和機械性能；④具有合適的氣體（如O2、CO2）通過率；⑤良好的抑菌能力以及生物相容性。作為傳統(tǒng)紗布、乳膠狀等創(chuàng)面處理敷料的替代品，超分子復(fù)合膠體在組織修復(fù)、生物相容性方面具有顯著優(yōu)勢，應(yīng)用前景廣闊。隨著國內(nèi)膠體醫(yī)用敷料開始規(guī)?；a(chǎn)，以及國外品牌也逐漸進入中國市場，國內(nèi)醫(yī)院、傷患者對產(chǎn)品的認知度開始上升，加上產(chǎn)品技術(shù)逐漸成熟、價格開始下降，醫(yī)用膠體敷料產(chǎn)品的市場需求上升明顯。未來，該產(chǎn)品的發(fā)展前景非?？捎^，市場潛力巨大。