梁從碧 綜述 陳長(zhǎng)征 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心,武漢 430060

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種眼眶自身免疫性炎癥性疾病,是成人常見(jiàn)的眼眶病之一,其與眼瞼退縮、眼球突出和眼外肌功能障礙等眼部改變密切相關(guān),并可導(dǎo)致威脅視力的視神經(jīng)病變和暴露性角膜炎[1-2]。目前,歐洲Graves眼病專(zhuān)家組(European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO)在關(guān)于TAO醫(yī)療管理的臨床實(shí)踐指南中建議,TAO治療的選擇依賴(lài)于對(duì)TAO活動(dòng)性、嚴(yán)重性及患者生活質(zhì)量影響的全面評(píng)估[3-4]。EUGOGO提出的疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在臨床上被廣泛用于TAO的分級(jí),將TAO的嚴(yán)重程度分為輕度、中度至重度和視力威脅3個(gè)等級(jí)。關(guān)于疾病活動(dòng)度的評(píng)估,EUGOGO認(rèn)為臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score,CAS)是最有效的評(píng)分系統(tǒng)。CAS由7項(xiàng)指標(biāo)組成,并將TAO分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期,一般來(lái)講,CAS≥3分即提示病變處于活動(dòng)期。

盡管糖皮質(zhì)激素作為一線用藥對(duì)多數(shù)患者有效,但仍有部分患者出現(xiàn)耐藥且存在一定的安全性問(wèn)題[5]。隨著免疫學(xué)研究的進(jìn)展,近年對(duì)TAO發(fā)病的免疫機(jī)制和分子基礎(chǔ)的了解逐漸深入,使得臨床特異性抑制免疫反應(yīng)成為可能[6]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)與TAO的發(fā)病密切相關(guān),可以促進(jìn)TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞(orbital fibroblasts,OFs)轉(zhuǎn)化成脂肪細(xì)胞,還可通過(guò)激活一系列信號(hào)通路刺激透明質(zhì)酸產(chǎn)生及各種炎癥因子浸潤(rùn),從而導(dǎo)致眶內(nèi)組織腫脹及眼眶組織重塑[7]。替妥木單抗是IGF-1R的單克隆抗體,可特異性結(jié)合IGF-1R并阻斷其與IGF-1結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已于2020年1月正式批準(zhǔn)替妥木單抗用于活動(dòng)期中重度TAO的治療。本文就替妥木單抗治療TAO的作用機(jī)制、有效性及安全性等臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 替妥木單抗治療TAO的作用機(jī)制

此前已有研究表明,IGF-1/IGF-1R信號(hào)通路參與免疫和炎癥反應(yīng)[8]。IGF-1R是一種跨膜酪氨酸激酶受體,在許多組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)。當(dāng)IGF-1與IGF-1R結(jié)合,可使胰島素受體底物磷酸化,激活絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),也可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑,對(duì)刺激細(xì)胞分化和抑制凋亡產(chǎn)生重要作用[9]。

IGF-1R在TAO的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。TAO患者的OFs高表達(dá)IGF-1R,激活I(lǐng)GF-1R可以誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-16及趨化因子上調(diào),促進(jìn)透明質(zhì)酸的生成,同時(shí)也可以促進(jìn)OFs向脂肪細(xì)胞分化[10-11]。此外,TAO患者的眼眶組織中IGF-1表達(dá)水平升高,促進(jìn)透明質(zhì)酸的生成[12];而沉積的透明質(zhì)酸可以結(jié)合大量的水分子導(dǎo)致眶內(nèi)組織腫脹。有研究發(fā)現(xiàn),IGF-1可以促進(jìn)OFs的增生以及提高OFs中IGF-1R的表達(dá)水平,盡管IGF-1的促進(jìn)作用具有飽和效應(yīng),眼眶局部組織中IGF-1表達(dá)水平的增加可以通過(guò)促進(jìn)OFs增生和IGF-1R的表達(dá)進(jìn)一步加重TAO病情[13]。同時(shí),TAO患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞均可高表達(dá)IGF-1R,其與IGF-1結(jié)合可以誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子,從而刺激T或B細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子,浸潤(rùn)眼眶組織,導(dǎo)致眼眶組織重塑[10]。另有研究表明,IGF-1R和促甲狀腺激素受體(thyroid-stimulating hormone receptor,TSHR)形成功能復(fù)合體,參與疾病相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。IGF-1R和TSHR途徑的激活導(dǎo)致糖胺聚糖和透明質(zhì)酸合成增加、炎癥反應(yīng)激活;IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)通路能夠促進(jìn)TSHR激活抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞增生,抑制IGF-1R表達(dá)可減弱OFs中IGF-1和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)依賴(lài)信號(hào)的下游效應(yīng)[15-16]。

替妥木單抗是一種分子質(zhì)量為148 000的重組人IgG1κ單克隆抗體,由2個(gè)異二聚體組成,每個(gè)異二聚體由重多肽鏈和輕多肽鏈組成,4個(gè)肽鏈通過(guò)二硫鍵連接[17]。其治療TAO的主要作用機(jī)制包括:(1)與IGF-1R α亞基的富含半胱氨酸的區(qū)域高親和力結(jié)合,導(dǎo)致受體-抗體復(fù)合物的內(nèi)化和降解;(2)對(duì)纖維細(xì)胞有多種作用,例如降低纖維細(xì)胞表面IGF-1R和TSHR的表達(dá),降低TSH依賴(lài)性IL-6和IL-8的表達(dá),以及TSH誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生[18]。

2 替妥木單抗在TAO中的臨床應(yīng)用與療效

2.1 在活動(dòng)期中重度TAO中的應(yīng)用與療效

2項(xiàng)關(guān)于替妥木單抗治療TAO的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展,旨在評(píng)估替妥木單抗的療效和安全性[1,19],試驗(yàn)均納入了活動(dòng)期、中度至重度TAO患者,治療方案包括8次靜脈輸注安慰劑或替妥木單抗,每3周給藥一次,初始劑量為10 mg/kg,其余7次注射劑量為20 mg/kg,在第24周評(píng)估結(jié)局;主要結(jié)果為24周CAS減少≥2分和眼球突出減少≥2 mm(同時(shí)對(duì)側(cè)眼無(wú)突眼加重);次要結(jié)果包括總體評(píng)估(CAS減少≥2分和眼球突出減少≥2 mm),終點(diǎn)CAS為0分或1分,試驗(yàn)期間眼球突出的平均變化、復(fù)視反應(yīng)(主觀復(fù)視減少≥1級(jí))以及Graves眼病特異性生活質(zhì)量問(wèn)卷(Graves ophthalmopathy quality-of-life,GO-QOL)在試驗(yàn)訪問(wèn)期間的總體得分平均變化(≥6分具有臨床意義)。值得注意的是,FDA不認(rèn)同在Ⅱ期試驗(yàn)的主要結(jié)果中使用CAS,認(rèn)為CAS的各項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的臨床意義是不平等的,因此Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為第24周眼球突出減少≥2 mm。

Smith等[1]進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了87例TAO患者,隨機(jī)分為藥物組42例和安慰劑組45例,結(jié)果顯示在第6周時(shí),藥物組和安慰劑組分別有43%和4%的患者對(duì)治療有反應(yīng),并且隨著療程進(jìn)展差異逐漸增大,說(shuō)明替妥木單抗療效顯著且顯效迅速;藥物組和安慰劑組的初始眼球突出度測(cè)量值和基線CAS相似,在第24周時(shí),藥物組和安慰劑組平均眼球突出度分別改善了3 mm和0.3 mm,分別有71.4%和20%的眼球突出度減少≥2 mm,平均CAS分別降低了4.0分和2.5分,同時(shí)藥物組在CAS和眼球突出度總體改善、主觀復(fù)視評(píng)分減輕(68%和26%)以及GO-QOL總體得分改善[(17.7±2.4)分和(6.8±2.3)分]方面均明顯優(yōu)于安慰劑組;在48周的隨訪中發(fā)現(xiàn)藥物組無(wú)復(fù)發(fā)而安慰劑組有1例復(fù)發(fā);后續(xù)報(bào)道的72周隨訪中,藥物組43%的患者對(duì)替妥木單抗有持久反應(yīng),而安慰劑組為13%,此外,藥物組需行額外眼部治療(如眼眶減壓、糖皮質(zhì)激素等)的患者比例低于安慰劑組[17]。

Douglas等[19]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果也顯示,第24周時(shí)藥物組和安慰劑組眼球突出度減少≥2 mm者分別為83%和10%;藥物組的眼球突出度減少量為3.32 mm,明顯大于安慰劑組的0.53 mm;藥物組的大多數(shù)患者在第6周出現(xiàn)治療效果,且藥物組的所有次要結(jié)果均明顯優(yōu)于安慰劑組,包括總體評(píng)估改善(78%和7%)、終點(diǎn)CAS為0分或1分(59%和21%)、主觀復(fù)視評(píng)分減輕(68%和29%)及GO-QOL得分變化(17.28分和1.8分)。此外,藥物組接受眼眶核磁共振成像的6例患者均可見(jiàn)眼外肌體積平均減少35%,其中3例患者可見(jiàn)眼眶脂肪體積分別減少44%、40%和17%。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究OPTIC-X納入了來(lái)自Ⅲ期臨床試驗(yàn)的37例安慰劑組患者及14例藥物組患者(其中9例為最初有治療反應(yīng)之后復(fù)發(fā))。所有患者均接受替妥木單抗治療,研究結(jié)果顯示安慰劑組第24周時(shí)眼球突出減少>2 mm者為89.2%,治療后出現(xiàn)復(fù)視改善者為61%,第24周時(shí)CAS達(dá)到0分或1分者為65.6%;在Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療后復(fù)發(fā)的患者中,超過(guò)60%的患者在OPTIC-X研究治療中得到了緩解[20]。

上述臨床研究證實(shí)了替妥木單抗在活動(dòng)期、中重度TAO治療中的顯著療效,且替妥木單抗在各項(xiàng)研究中顯效很快,在給藥第6周即可出現(xiàn)治療反應(yīng),并且在24周的治療期間結(jié)果持續(xù)改善?；?項(xiàng)臨床試驗(yàn),替妥木單抗于2020年1月成為第1種被FDA批準(zhǔn)的治療TAO的藥物,并在2021年《EUGOGO臨床實(shí)踐指南》中被列為治療中重度TAO的二線藥物之一[4]。

2.2 在其他TAO分類(lèi)中的應(yīng)用與療效

Ozzello等[21]報(bào)告了1例接受替妥木單抗治療的慢性TAO患者,在經(jīng)過(guò)3次靜脈輸注后,患者自覺(jué)眼部癥狀明顯改善,眼球突出度減少達(dá)6 mm,眼眶核磁共振成像也顯示眼外肌體積減小。隨后該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)9例CAS低(CAS為0分或1分)的慢性TAO患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)完成治療后所有患者平均眼球突出度減少了(4.0±2.4)mm,9例患者中有5例延長(zhǎng)隨訪[平均(16.8±5.1)周],其平均突出度下降了(4.2±2.8)mm[22]。在Ugradar等[23]的研究中,31例慢性TAO患者平均接受了7次替妥木單抗靜脈輸注治療,結(jié)果顯示所有患眼眼球突出均得到明顯改善,研究眼(治療前眼球突出更嚴(yán)重的眼)平均減少3.5 mm,對(duì)側(cè)眼為3 mm;90%的研究眼及87%的對(duì)側(cè)眼CAS改善;基線存在復(fù)視的患者中,67%有明顯改善;同時(shí)研究眼眼外肌體積減少2 011 mm3、對(duì)側(cè)眼減少1 620 mm3,研究眼脂肪體積減少2 101 mm3、對(duì)側(cè)眼減少1 370 mm3。Yu等[24]還研究了替妥木單抗在6例既往接受糖皮質(zhì)激素、放射治療或手術(shù)的慢性活動(dòng)期TAO患者中的治療作用,其中5例完成了8次輸液,1例接受6次輸液,結(jié)果顯示治療完成后平均2.5個(gè)月,CAS降低了1.5分,研究眼(治療前眼球突出較大的眼)的眼球突出度降低了3.8 mm。此外,目前一項(xiàng)替妥木單抗用于治療非活動(dòng)期慢性TAO的Ⅳ期試驗(yàn)正在進(jìn)行,并已在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站(NCT04583735)注冊(cè)。

Sears等[25]首次報(bào)道了替妥木單抗靜脈輸注治療甲狀腺相關(guān)性眼病視神經(jīng)病變(dysthyroid optic neuropathy,DON)有效的病例,在2次靜脈輸注后,患者眼球突出減少4 mm,視力、相對(duì)性傳入性瞳孔阻滯(relative afferent pupillary defect,RAPD)、視野和眼外肌體積均有改善。在Sears等[26]開(kāi)展的多中心觀察病例系列中,10例急慢性活動(dòng)期TAO合并DON的患者接受替妥木單抗靜脈輸注治療后取得明顯的療效,治療結(jié)束后,患眼眼球突出平均減少了4.7 mm、視力平均改善0.87 LogMAR、CAS改善5.25分、復(fù)視評(píng)分改善0.75分;6例出現(xiàn)RAPD的患者均有RAPD消退或減輕,7例出現(xiàn)色覺(jué)障礙的患者色覺(jué)均恢復(fù)正?；蚋纳?50%患者眼眶擁擠癥狀得到改善,且在該隊(duì)列中,完成治療后DON無(wú)復(fù)發(fā)。同樣,Slentz等[27]報(bào)道了1例62歲男性早期DON患者在開(kāi)始替妥木單抗靜脈輸注2周后好轉(zhuǎn),患者雙眼眼球突出均減少了5 mm,結(jié)膜充血明顯消退、視盤(pán)水腫消退、眼外肌體積減少且效果持續(xù)25周。Hwang等[28]也報(bào)道了1例使用替妥木單抗靜脈輸注治療81歲女性雙側(cè)DON患者有效的病例,經(jīng)過(guò)1次治療后患者即自覺(jué)視力好轉(zhuǎn),視力、復(fù)視情況、色覺(jué)、視野及眼外肌體積等情況隨著治療的進(jìn)行均逐漸改善,完成8次治療后,左、右眼眼球突出分別由20.5 mm減少至16 mm、15.5 mm,最佳矯正視力右眼由20/100提高至20/40-,左眼由指數(shù)提高至20/30-。

綜合上述研究,替妥木單抗對(duì)非活動(dòng)期慢性TAO患者及DON患者均有臨床療效,其可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)眼外肌和脂肪肥大從而減少眼球突出和改善復(fù)視,但是目前均缺乏大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的支撐。此外,還需要更多的試驗(yàn)來(lái)確定替妥木單抗是否能與糖皮質(zhì)激素和眼眶減壓術(shù)一樣可以有效地治療DON這種威脅視力的TAO并發(fā)癥。

3 替妥木單抗治療TAO的安全性

TAO的2項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了替妥木單抗治療的安全性[1,19]。在這2項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,發(fā)生率≥5%的不適癥狀被定義為不良反應(yīng),替妥木單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組,最常見(jiàn)的是肌肉痙攣(25%和7%),其次是惡心(17%和9%)、脫發(fā)(13%和8%)、腹瀉(12%和8%)、疲勞(12%和7%)、高血糖癥(10%和1%)和聽(tīng)力損傷(10%和0%),其他還包括味覺(jué)障礙(8%和0%)、頭痛(8%和7%)和皮膚干燥(8%和0%)。在Ⅱ期試驗(yàn)中,替妥木單抗組有5例因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(腹瀉、橋本腦病、埃希菌敗血癥、尿潴留和炎癥性腸病)而退出試驗(yàn),其中腹瀉和橋本腦病被認(rèn)為可能與藥物相關(guān);在Ⅲ期試驗(yàn)中,2例接受替妥木單抗治療的患者出現(xiàn)輸液反應(yīng),其中1例因此退出試驗(yàn)。2項(xiàng)試驗(yàn)期間均未發(fā)生因不良反應(yīng)而死亡的事件,大多數(shù)不良事件為輕度或中度,并且在患者繼續(xù)接受替妥木單抗治療的同時(shí)得到了解決。開(kāi)放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究OPTIC-X未發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)[20]。

上述不良反應(yīng)中高血糖是被確定為與藥物相關(guān)的不良事件,該癥狀通常通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)和藥物調(diào)整容易控制;聽(tīng)力損傷僅出現(xiàn)在藥物組,包括單側(cè)和雙側(cè)的聽(tīng)力損失、耳鳴、耳聾、自聲增強(qiáng)和輕度咽鼓管擴(kuò)張,IGF-1被認(rèn)為對(duì)內(nèi)耳的發(fā)育和耳蝸毛細(xì)胞增生和存活的維持很重要,有研究發(fā)現(xiàn)遺傳IGF-1缺陷與嚴(yán)重的聽(tīng)力損失有關(guān)[29-30];肌肉痙攣是常見(jiàn)的不良反應(yīng),研究表明IGF-1在骨骼肌生長(zhǎng)、修復(fù)和預(yù)防退化方面有重要作用[31]。除上述不良反應(yīng),Hoang等[32]報(bào)道了1例患有TAO的76歲男性患者,在接受4次替妥木單抗靜脈輸注治療后,出現(xiàn)了快速進(jìn)行性認(rèn)知功能下降,在接受5次血漿置換后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全消失。此外,Yee等[33]也報(bào)道了1例62歲女性TAO患者,在第3次靜脈輸注替妥木單抗后,出現(xiàn)了1周的間歇性精神狀態(tài)改變,血漿置換治療后神經(jīng)認(rèn)知癥狀得到緩解。先前有研究表明,大腦中IGF-1/IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)的喪失與認(rèn)知能力下降、阿爾茨海默病、早發(fā)性癡呆、抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[34-35];但目前尚不確定替妥木單抗是否選擇性地影響OFs上的IGF-1R,或者其是否也影響大腦中的IGF-1/IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)。

目前替妥木單抗臨床應(yīng)用的禁忌證包括妊娠和炎癥性腸病。FDA藥物評(píng)估和研究中心顯示藥物具有致畸性,并與血清堿性磷酸酶降低、胎兒體質(zhì)量停止增加、胸腺萎縮和胎兒生長(zhǎng)減緩有關(guān)[17],因此治療前應(yīng)及時(shí)告知妊娠患者該藥可能對(duì)胎兒造成的傷害,并避免患者在后續(xù)用藥過(guò)程中懷孕;在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,2例先前患有結(jié)腸炎的患者在藥物治療期間病情嚴(yán)重惡化,FDA將炎癥性腸病列為禁忌證,對(duì)于患炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)注意腹痛、腹瀉及消化道出血等癥狀。此外,由于存在高血糖不良事件,因此臨床上在使用替妥木單抗時(shí)應(yīng)評(píng)估糖代謝狀態(tài),加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè),對(duì)于糖尿病患者應(yīng)重新評(píng)估降糖方案。此外,還應(yīng)關(guān)注患者是否有輸液反應(yīng)的跡象和癥狀,發(fā)生時(shí)需及時(shí)停藥就診。

4 問(wèn)題與展望

TAO具有面部改變大、致盲風(fēng)險(xiǎn)及病程反復(fù)遷延等特點(diǎn),給患者帶來(lái)巨大的生活及心理影響。目前,糖皮質(zhì)激素仍作為治療TAO的一線藥物,因其價(jià)格低廉,不良反應(yīng)相對(duì)較少,在臨床上被廣泛應(yīng)用,但存在部分患者對(duì)激素不敏感或者耐藥的情況。通過(guò)以上多項(xiàng)文獻(xiàn)研究結(jié)果分析可以得知,替妥木單抗對(duì)于中重度活動(dòng)期的TAO在改善眼球突出度,降低疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度等方面作用良好且安全性高,可作為一種有前景的二線治療方法。

但目前有關(guān)替妥木單抗治療TAO的研究尚少,仍有許多問(wèn)題有待研究:(1)替妥木單抗在慢性非活動(dòng)期TAO及DON中的療效僅僅是少數(shù)病例報(bào)告,需要更多大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的支撐。(2)已有的臨床試驗(yàn)最長(zhǎng)隨訪觀察時(shí)間有限,藥物長(zhǎng)期的療效及安全性尚不明確。(3)尚無(wú)針對(duì)不同劑量替妥木單抗治療TAO的研究,IGF-1R幾乎分布于身體的每個(gè)組織中,較低的有效治療TAO的藥物劑量可能會(huì)減少與IGF-1抑制相關(guān)的不良事件的發(fā)生率,未來(lái)還需比較不同替妥木單抗給藥方案的有效性和安全性,以闡明替妥木單抗治療的最佳劑量。(4)替妥木單抗僅在國(guó)外被批準(zhǔn)使用,其治療費(fèi)用高昂,并且其Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)均為安慰劑對(duì)照,目前已有幾種治療方法被證明有利于減少活動(dòng)期TAO患者的疾病活動(dòng)性及眼球壓迫,例如糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗及眼眶減壓術(shù)等[36-38]。目前尚無(wú)針對(duì)替妥木單抗與這些治療方法療效對(duì)比的研究,僅有一項(xiàng)關(guān)于替妥木單抗和糖皮質(zhì)激素療效的meta分析[39],結(jié)果顯示前者在降低眼球突出度和改善復(fù)視方面的應(yīng)答率優(yōu)于后者?？紤]到替妥木單抗治療費(fèi)用昂貴,未來(lái)需要對(duì)其臨床效果及成本等多方面進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià),以制定治療TAO的最優(yōu)性?xún)r(jià)比方案?？傊?對(duì)于替妥木單抗在TAO治療方面的應(yīng)用,我們?nèi)孕鑵⒖几喔哔|(zhì)量臨床研究結(jié)果來(lái)實(shí)踐,并不斷積累經(jīng)驗(yàn),以實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的療效和經(jīng)濟(jì)效益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突