寧 光

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌代謝病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海市內(nèi)分泌腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025）

內(nèi)分泌細(xì)胞具有分泌激素的能力。內(nèi)分泌腫瘤起源于內(nèi)分泌細(xì)胞，其最具特征的表現(xiàn)是激素過多分泌，從而影響全身器官功能，造成全身代謝異常，致死、致殘率高，需要高度重視，精確評估激素分泌，早診斷、早治療[1]。同時，相當(dāng)一部分內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞缺少區(qū)別于正常細(xì)胞的形態(tài)特征，依賴于形態(tài)學(xué)的病理學(xué)分析無法預(yù)測內(nèi)分泌腫瘤惡性行為并指導(dǎo)治療，使得治療嚴(yán)重滯后，疾病預(yù)后差[1]。因此，內(nèi)分泌腫瘤的精準(zhǔn)治療需要完成兩大任務(wù)，一是激素的精準(zhǔn)測定，二是腫瘤細(xì)胞起源與發(fā)展的評估。

傳統(tǒng)激素檢測技術(shù)存在諸多困境，比如循環(huán)激素干擾因素多、功能試驗(yàn)缺乏、免疫法檢測通量低等。 需要從檢測標(biāo)準(zhǔn)、功能試驗(yàn)、分段采血、核素掃描、穿刺液激素檢測、開發(fā)檢測新平臺等多個方面提升激素測定的準(zhǔn)確性，從而提升內(nèi)分泌腫瘤早期診斷準(zhǔn)確率。 其中最根本的是實(shí)驗(yàn)室激素檢測的質(zhì)量保證，需要國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，如美國病理學(xué)家學(xué)會（College of American Pathologists，CAP）認(rèn)證。CAP 認(rèn)證是其組織的臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量認(rèn)證計(jì)劃，在全球被公認(rèn)為行業(yè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（簡稱瑞金內(nèi)分泌）2011 年獲得CAP 認(rèn)證，連續(xù)12 年通過復(fù)審，是國內(nèi)第一家獲得CAP 認(rèn)證的內(nèi)分泌臨床實(shí)驗(yàn)室。 在激素檢測準(zhǔn)確可靠的基礎(chǔ)上，增加功能試驗(yàn)、分段采血、穿刺液激素的檢測，進(jìn)一步多維度評估目標(biāo)病灶的激素分泌能力，提高內(nèi)分泌腫瘤定位診斷的敏感性。如庫欣綜合征，通過基礎(chǔ)皮質(zhì)醇分泌、促腎上腺皮質(zhì)激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH）、 大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來完成篩查、確診與分型診斷，再結(jié)合巖下竇靜脈采血判斷是否為垂體來源[2]。 診斷技術(shù)不斷革新推動手術(shù)緩解率提高， 本院庫欣病手術(shù)緩解率從20 年前25%提高到目前95%以上。 另一方面，質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展不僅提升了檢測準(zhǔn)確性，而且使得一次檢測多種激素成為可能，后者結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)，為復(fù)雜內(nèi)分泌疾病的診斷提供了方法學(xué)的可能。 瑞金內(nèi)分泌建立13 種循環(huán)類固醇激素液相色譜串聯(lián)式質(zhì)譜檢測方法，建立回歸模型獲得“先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥分類診斷” 模型，3 種常見先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥亞型總體診斷準(zhǔn)確率達(dá)96.1%[3]。讀者可通過“內(nèi)分泌代謝病評估分析”小程序獲取使用“先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥分類診斷”模型。

內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞起源與發(fā)展的評估對于提高內(nèi)分泌腫瘤患者長期預(yù)后至關(guān)重要，其中的關(guān)鍵點(diǎn)是腫瘤的分子分型。特定的分子分型不僅與細(xì)胞起源有關(guān)， 也與激素分泌能力和腫瘤轉(zhuǎn)移能力有關(guān)。比如，BRAF V600E突變多見于濾泡來源甲狀腺癌，RET基因點(diǎn)突變多見于濾泡旁C 細(xì)胞來源甲狀腺髓樣癌，RET基因融合則多見于濾泡來源甲狀腺癌。BRAF V600E突變合并TERT啟動子突變或者TP53失活突變，甲狀腺癌預(yù)后差；RET M918T的甲狀腺髓樣癌預(yù)后最差，其次是RET C634R；RET基因融合突變的預(yù)后需結(jié)合患者年齡進(jìn)行解讀。腎上腺庫欣腺瘤分為PRKACA突變型與非突變型，突變型腫瘤體積小，皮質(zhì)醇分泌能力強(qiáng)，StAR 表達(dá)強(qiáng)陽性[4]。SPOPP94R/EZH1Q571R/ZNF148三個基因變異是甲狀腺良性腺瘤樣結(jié)節(jié)的致病基因[5]，而腫瘤細(xì)胞erb-b2 受體酪氨酸激酶（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ERBB-2）過表達(dá)、胚系琥珀酸脫氫酶復(fù)合體B 亞基（succinate dehydrogenase complex subunit B，SDHB） 突變是嗜鉻細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[6]。更為重要的是，分子分型還決定內(nèi)分泌腫瘤的手術(shù)治療效果與靶向治療藥物的選擇。內(nèi)向整流型鉀離子通道亞家族J 成員5（potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 5，KCNJ5）基因突變型醛固酮瘤術(shù)后臨床緩解率更高[7]，犰狳重復(fù)序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因突變的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生癥患者單側(cè)手術(shù)緩解率更低。RET突變型甲狀腺癌，包括濾泡細(xì)胞起源的甲狀腺癌與濾泡旁C 細(xì)胞起源的甲狀腺髓樣癌，無論為點(diǎn)突變還是融合變異， 均可用RET 激酶抑制劑進(jìn)行治療，尤其是高選擇性RET 激酶抑制劑，療效更好，不良反應(yīng)更小。 可見內(nèi)分泌腫瘤精準(zhǔn)診治必須首先闡明致病基因，明確分子分型，才可以更好地踐行精準(zhǔn)診療的理念。瑞金內(nèi)分泌致力于內(nèi)分泌腫瘤分子分型研究20 余年， 自建內(nèi)分泌腫瘤分子診斷panel，完成3 000 余例內(nèi)分泌腫瘤分子分型，申報并獲批第一批國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會自行研制體外診斷試劑。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）患者具有多激素、多腺體、多病灶發(fā)病特征，臨床診治困難。 通過應(yīng)用分子分型，使得MEN 的誤診率、死亡率與復(fù)發(fā)率分別下降53.7%、49.4%與45.6%，而腫瘤預(yù)測率提升到75.8%。

隨著內(nèi)分泌腫瘤診斷與治療水平的提升，患者的長期存活率極大改善，帶來的問題就是如何提高內(nèi)分泌腫瘤患者的長期生活質(zhì)量。而保留或者恢復(fù)內(nèi)分泌腺體的功能是提高內(nèi)分泌腫瘤患者長期生活質(zhì)量的關(guān)鍵。圍術(shù)期充分的藥物輔助治療可以矯正激素紊亂的代謝問題，并縮小腫瘤體積，縮小手術(shù)范圍，最大限度地保留內(nèi)分泌腺體功能。 比如生長抑素類似物在垂體生長激素 （growth hormone，GH）瘤與促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH） 瘤圍術(shù)期的治療價值非常值得探討和應(yīng)用，并尋找合適的標(biāo)志物， 篩選獲益最大的患者群體。對于內(nèi)分泌腫瘤治療后功能減退，如垂體功能減退癥和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者，如何恢復(fù)生理脈沖的激素水平是亟待解決的臨床問題，垂體激素泵[8]等可以脈沖給藥的治療手段應(yīng)成為趨勢。 除此之外，如何將腎上腺皮質(zhì)激素補(bǔ)充量化、標(biāo)準(zhǔn)化，最大限度提升療效，同時避免不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)激素的精細(xì)替代，應(yīng)該是進(jìn)一步需要解決的問題。 而內(nèi)分泌腺體類器官等三維模型的成功建立也為腺體功能的精準(zhǔn)替代提供了新的思路。

未來，內(nèi)分泌領(lǐng)域需要解決的問題如下：激素分泌及調(diào)控的時空網(wǎng)絡(luò)及命運(yùn)決定機(jī)制；內(nèi)分泌腺體及功能發(fā)育、成熟和衰竭的規(guī)律；激素在機(jī)體發(fā)育、成熟和衰退自然變化過程的作用；環(huán)境與遺傳交互作用對內(nèi)分泌腺體的影響及調(diào)控；如何更精細(xì)地研究并理解下丘腦分泌功能；如何更精確地預(yù)測內(nèi)分泌腺體疾?。蝗绾螌?shí)現(xiàn)激素的精細(xì)替代；腺體功能亢進(jìn)性疾病的精準(zhǔn)分類、顯像和治療；實(shí)現(xiàn)“內(nèi)分泌腺體分子功能解剖計(jì)劃”； 如何建立內(nèi)分泌系統(tǒng)全貌圖，實(shí)現(xiàn)個體內(nèi)分泌功能精準(zhǔn)預(yù)測。 這些問題的解決將為內(nèi)分泌疾病包括內(nèi)分泌腫瘤全病程的診斷、治療與管理提供詳實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支持。 可以預(yù)見，在不久的將來，內(nèi)分泌腫瘤的診療模式將出現(xiàn)突破性變化， 患者的預(yù)后將得到極大改善，壽命與生活質(zhì)量也將顯著提升。