趙衛(wèi)國 耿小芳 趙樂 劉玉龍

1 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤職業(yè)病科，蘇州 215004；2 蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國家重點實驗室，蘇州 215123

放射醫(yī)學(xué)和輻射防護(hù)學(xué)的內(nèi)容主要包括人體內(nèi)的放射性核素污染和醫(yī)學(xué)處理。隨著核能產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，人類將有更大的概率接觸到放射性核素。因此人們也開始廣泛關(guān)注核能使用中放射性核素氚對人體的危害，特別是重水反應(yīng)堆能生產(chǎn)核聚變物氚，其緊急排放時會產(chǎn)生大量含氚水蒸氣，它們通過水循環(huán)、氣循環(huán)、陸循環(huán)和生物循環(huán)[1-2]，從人的消化道、呼吸道以及表皮等途徑被吸收進(jìn)入人體內(nèi)，從而對人體健康產(chǎn)生不同程度的內(nèi)照射損害[3-5]。目前大量動物實驗研究結(jié)果已經(jīng)證實，放射性核素氚具有致癌、致畸、致突變等遠(yuǎn)期效應(yīng)[6-8]。氚又稱超重氫，是氫的同位素之一，它們具有相似的化學(xué)性質(zhì)，因此氚可以通過同位素交換反應(yīng)進(jìn)入相應(yīng)的含氫分子中。氚的原子核由一個質(zhì)子和兩個中子構(gòu)成，并具有放射性，會發(fā)生β 衰變。由于氚的β 衰變只會釋放出高速移動的電子，不會穿透人體，一般不易對人體產(chǎn)生外照射損害。另外，β 粒子在水中的最大射程約為0.52 μm[9]，在空氣中的最大射程約為5 mm，而一個正常人體細(xì)胞的細(xì)胞核直徑為6 μm～15 μm，這表明β 粒子對人體產(chǎn)生外照射損害的可能性較低。但是，由于氚有較長的半衰期以及較高的同位素交換率和氧化率，且其生物活性會被人體細(xì)胞用于代謝，當(dāng)被氚標(biāo)記的生物質(zhì)，如氚標(biāo)記的胸腺嘧啶進(jìn)入機體后會對人體組織和器官造成直接的內(nèi)照射損害。氚化和非氚化物顆粒具有中等毒性，這些顆粒會引起DNA 損傷和染色體斷裂[10]，因此氚對人體損害的主要方式是內(nèi)污染。DNA 對電離輻射非常敏感[11]，并且氚水中的氚易于與DNA 結(jié)合，從而導(dǎo)致生物體在分子水平產(chǎn)生遺傳毒性[12-13]。進(jìn)一步講，氚的毒性主要取決于其輻射效應(yīng)，包括確定性效應(yīng)和隨機效應(yīng)[14-16]。確定性效應(yīng)是指暴露于超過組織反應(yīng)閾值劑量的電離輻射的人群由于組織干細(xì)胞被殺死而表現(xiàn)出臨床癥狀的健康效應(yīng)。組織反應(yīng)的閾值劑量定義為引起1%組織損傷所需要的劑量[17]。確定性效應(yīng)典型的早期影響是人群在暴露于電離輻射后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀，包括貧血、永久性不孕、皮膚損傷和造血功能障礙。隨機效應(yīng)是指暴露于電離輻射的組織細(xì)胞中DNA 突變，從而影響惡性疾病的發(fā)生率。典型的隨機效應(yīng)包括實體瘤和白血病。人體受到氚內(nèi)污染后的臨床表現(xiàn)與氚進(jìn)入體內(nèi)的初始劑量有關(guān)，但大多數(shù)臨床癥狀較輕微，主要是心慌乏力、惡心嘔吐、嗜睡納差等非特異性癥狀。我們簡要梳理了國內(nèi)外幾起涉氚事故所致氚內(nèi)污染的臨床處理資料，總結(jié)了氚內(nèi)污染的救治要點以及給我們帶來的啟示。

1 氚的特性及其吸收與代謝機制

氚，又被稱為超重氫，化學(xué)符號是T/3H，屬于氫的同位素之一。放射性核素氚的物理半衰期為12.3 年[18]，比活度為2.62×108Bq/μg。氚的原子核不穩(wěn)定，可以通過β 粒子衰變轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的氦同位素，其β 射線能量很低，平均能量為5.7 keV，最大能量僅為18.6 keV。氚在自然界中主要以氚氣、氚水和氚化甲烷3 種形式存在。

氚容易氧化形成氚化水分子，即氚水，其極易經(jīng)呼吸道、食道及皮膚途徑進(jìn)入人體，并且能夠迅速與體內(nèi)的水分達(dá)到平衡，均勻地分布在所有軟組織中形成有機結(jié)合氚（organically bound tritium，OBT），造成內(nèi)照射損害[19-20]。氚在各種環(huán)境下都具有較好的循環(huán)性、極快的流動性以及快速轉(zhuǎn)運性，在發(fā)生事故時可以大量排入環(huán)境。由于氚的分子交換速度快，其在被吸收進(jìn)入人體后1～2 h 內(nèi)就會均勻地分布在所有含水的組織和器官中，同時表現(xiàn)出與水相似的滯留特性，氚β 粒子通過照射內(nèi)部器官導(dǎo)致內(nèi)照射損害。有文獻(xiàn)報道，氚水進(jìn)入人體后，其中約97%會迅速與機體中的水分相互混合，其生物半衰期約為10 d；約3%滲入到有機分子中，其生物半衰期約為40 d[21]。由此可見，在未來的發(fā)展進(jìn)程中，氚的暴露將仍然是工業(yè)社會中一種無法避免的情況。同時線性無閾值（LNT）模型表明，氚的電離輻射也會對人體產(chǎn)生有害影響，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟練掌握氚內(nèi)污染的基本處理要點，這對于健康人群特別是職業(yè)人群的救治極為重要。

2 氚內(nèi)污染的效應(yīng)與機制

關(guān)于氚的內(nèi)照射損害，現(xiàn)有的研究資料證明氚不僅能引起非特異性癥狀，也可能存在遠(yuǎn)期效應(yīng)。Quan 等[22]通過比較氚β 射線和γ 射線對DNA 修復(fù)的時間動力學(xué)和空間動力學(xué)發(fā)現(xiàn)，氚水暴露后組蛋白（H2AX）的去磷酸化需要更長的時間，低劑量氚β 射線誘導(dǎo)的復(fù)雜團簇DNA 雙鏈斷裂影響了DNA 損傷的有效恢復(fù)，這也是輻射損傷病灶持續(xù)存在的原因。Seyama 等[23]給小鼠腹腔注射不同劑量的氚水，研究氚水致小鼠腫瘤的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)暴露組與對照組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Yin 等[24]的研究也證實了這一結(jié)果。Seyama等[23]再次設(shè)計實驗，分別測定分次注射、單次注射后小鼠腫瘤的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的積累腫瘤的發(fā)生率提高，不過這僅限于劑量≤740 MBq，注射劑量＞740 MBq 的小鼠在20 d 內(nèi)全部死亡。目前認(rèn)為氚致腫瘤的發(fā)生機制是進(jìn)入體內(nèi)的氚會取代端粒堿基中的氫，最終通過β 衰變?yōu)?He。在取代反應(yīng)之前，氫通過與周圍原子形成共價鍵和氫鍵來促進(jìn)DNA 結(jié)構(gòu)的形成。然而，由于3He 的衰變，這些鍵不能再維持，因此端粒DNA 結(jié)構(gòu)可能會損傷。 Hatano 等[25]的研究結(jié)果顯示，端?？s短會導(dǎo)致動脈粥樣硬化和癌癥。另外，OBT 長期結(jié)合在蛋白質(zhì)、糖原和DNA，尤其是長期結(jié)合在DNA，會造成雙鏈斷裂和結(jié)構(gòu)改變，復(fù)雜的DNA 雙鏈斷裂被認(rèn)為是最嚴(yán)重的DNA 損傷類型[26-28]。當(dāng)DNA 損傷無法被修復(fù)或被錯誤修復(fù)時，可能會引發(fā)基因斷裂、基因組不穩(wěn)定以及癌癥[29-31]。

3 幾起氚內(nèi)照射事件所致氚內(nèi)污染患者的臨床醫(yī)學(xué)處理經(jīng)驗

3.1 13 例小劑量氚內(nèi)污染患者的醫(yī)學(xué)觀察與處理

宋宇和曾鳳英[32]通過對13 例小劑量氚內(nèi)污染患者的臨床醫(yī)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，受照人員的主要臨床表現(xiàn)為乏力、倦怠、惡心、食欲減退、嗜睡，女性還可出現(xiàn)暫時的月經(jīng)減少，這些癥狀并沒有特異性。他們將13 例患者進(jìn)行分組，其中5 例待積劑量H50≥0.1 Sv 的患者為觀察組，8 例待積劑量H50＜0.05 Sv 的患者為對照組，并進(jìn)行了連續(xù)3 年的隨訪觀察。實驗室檢查結(jié)果顯示，觀察組和對照組患者的肝腎功能、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 和IgM、17-酮類固醇、堿性磷酸酶等指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，受照后第1 年觀察組患者的血小板計數(shù)為73×109～106×109個/L，平均值為87.8×109個/L；對照組患者的血小板計數(shù)為70.5×109～163.5×109個/L，平均值為125.9×109個/L，2組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨后的2 年內(nèi)，有3 例患者的血小板計數(shù)始終低于100×109個/L，在66×109～80×109個/L間波動。24 h 尿肌酸/肌酐比值分析結(jié)果顯示，受照后第1年觀察組為0.04～0.076，平均值為0.060；對照組為0.019～0.035，平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；受照后第2 年觀察組平均值為0.041，對照組平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；受照后第3 年觀察組平均值為0.039，對照組平均值為0.029，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；受照后第2、3 年的差異雖仍有統(tǒng)計學(xué)意義，但與受照時相比較，差異逐年下降。24 h 尿肌酸/肌酐比值增高可解釋為氚進(jìn)入人體后持續(xù)分布于肌肉細(xì)胞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿肌酸排泄量增加、疲乏無力等相關(guān)臨床表現(xiàn)，這可能是肌肉細(xì)胞結(jié)合氚后利用肌酸的能力減退、肌酶增多所致。通過對13 例小劑量氚內(nèi)污染患者的醫(yī)學(xué)觀察，我們發(fā)現(xiàn)，對于小劑量氚內(nèi)污染人員，主要應(yīng)定期檢查患者的血常規(guī)，防止血小板過低，引起繼發(fā)性出血；同時應(yīng)關(guān)注患者的腎功能，防止腎功能衰竭，從而引發(fā)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

3.2 1 例氚內(nèi)污染患者的醫(yī)學(xué)處理

有研究者曾成功救治1 例氚內(nèi)污染患者[33-34]。該例患者“賈某”為某重水堆核電廠檢修部工作人員，在工作過程中不慎將氚水濺在體表，當(dāng)時立即檢測尿氚發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示患者發(fā)生了氚內(nèi)污染?；颊吲R床表現(xiàn)為輕度乏力，無其他明顯不適癥狀。入院后體格檢查未見異常，予完善血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，電解質(zhì)，甲狀腺功能，胸部X 射線，腹部超聲等檢查，均未見異常。輻射遺傳學(xué)檢查結(jié)果顯示，外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變率、微核率、微核細(xì)胞率均在正常范圍之內(nèi)。采用液體閃爍分析法對患者尿氚持續(xù)監(jiān)測3 個月，依據(jù)末次尿氚監(jiān)測結(jié)果，估算患者體內(nèi)氚的待積劑量為13.308 mSv。治療措施主要為給予患者大量濃茶或純凈水、間斷靜脈推注呋塞米，從而促進(jìn)尿氚排出，同時給予營養(yǎng)支持、以補充電解質(zhì)等，改善乏力癥狀。值得一提的是，研究者采用卡特爾16 種個性因素測驗（16PF）對患者進(jìn)行心理測評，提示患者存在一定程度的睡眠障礙、焦慮不安等癥狀，其原因主要為患者對氚內(nèi)污染這一少見疾病的未知性所引起的恐懼，缺乏核輻射損傷相關(guān)專業(yè)知識所造成的恐慌以及住在獨立病房無家人陪伴所帶來的不安等。研究者給予患者舒樂安定幫助其入眠，同時多次對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，宣教核輻射損傷與防護(hù)知識，鼓勵患者多與家人、朋友進(jìn)行線上交流溝通，充分認(rèn)識自己的病情。患者出院時心理狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，之后可以進(jìn)行正常的生活和社交。

3.3 國外2 例氚內(nèi)污染死亡病例

目前氚內(nèi)污染致死病例很少，但當(dāng)初始劑量較大時，可能發(fā)生氚內(nèi)照射放射病，造成患者死亡，國外曾有2 例死亡病例的報道[35]。2 例患者均為20 世紀(jì)早中期歐洲從事氚相關(guān)工作的人員，主要接觸氚氣或氚蒸氣，他們均在每年氚的操作總活度為1 000～3 000 Ci 條件下工作了3～4 年。在工作的后期，他們尿氚水平為國際放射防護(hù)委員會推薦的最大容許濃度的2.2～49 倍。根據(jù)國際放射防護(hù)委員會推薦的最大人體劑量負(fù)擔(dān)（maximum possible body burden，MPBB）為1 mCi，尿氚濃度為23 nCi/ml 的標(biāo)準(zhǔn)，2 例患者均發(fā)生了氚內(nèi)污染，均以惡心、乏力、倦怠為起病表現(xiàn)，WBC 計數(shù)有輕度不穩(wěn)定的降低，RBC 呈大細(xì)胞性進(jìn)行性貧血，最終死亡原因為造血功能衰竭，合并肺或其他疾患。人體長期暴露于高于管制水平的氚濃度后會出現(xiàn)造血功能衰竭，研究人員通過對造血功能、脾臟紅細(xì)胞潴留以及肝臟、腎臟和腸道鐵代謝的分析發(fā)現(xiàn)，氚內(nèi)照射損傷導(dǎo)致患者腸道鐵吸收減少，從而導(dǎo)致患者產(chǎn)生造血功能衰竭[36]。研究人員通過尸體解剖發(fā)現(xiàn)，他們的肌肉、腎、肝臟、脾、肺等組織中氚的濃度為體內(nèi)液體（尿液）的6～12 倍。上述組織標(biāo)本使用福爾馬林脫出其中的水分并不能清除機體組織內(nèi)的氚，這表明氚已和有機物緊密結(jié)合，與有機物結(jié)合的氚的危害更大，氚與組織的結(jié)合是氚內(nèi)污染患者死亡的主要原因。通過對這2 例死亡病例的臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)，通過大量飲水及利尿等措施盡快縮短氚在體內(nèi)的生物半排期是非常有必要的；由于OBT 的存在，若用尿氚估算體內(nèi)氚的負(fù)荷則結(jié)果將嚴(yán)重偏低。因此尿氚的測量要維持較長的時間才能較好地反映體內(nèi)OBT 的情況。

4 氚事故的處理要點

一旦發(fā)生氚事故，建議做以下處理：（1）受照人員第一時間脫離氚污染環(huán)境，立即用流動的清水或肥皂水多次清洗，同時需要大量飲水促進(jìn)排泄[37]、避免過多的放射性物質(zhì)被吸收進(jìn)入體內(nèi)；（2）加大污染環(huán)境的通風(fēng)排氣，用濕巾擦拭介質(zhì)表面，持續(xù)監(jiān)測泄漏場所介質(zhì)表面的氚污染水平[38]，防止患者受到二次損傷；（3）長時間持續(xù)監(jiān)測氚內(nèi)污染患者體內(nèi)的氚含量，主要是尿氚檢測；（4）把氚內(nèi)污染患者的排泄物收集在專門的容器里，集中統(tǒng)一處理，以免擴大污染。

在臨床檢查方面主要關(guān)注患者的血常規(guī)、生物化學(xué)、肝腎功能、心肺功能以及電解質(zhì)是否紊亂，持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)測。關(guān)注患者24 h 出入量，注意補充微量元素和電解質(zhì)等。輻射遺傳學(xué)分析也可能有一定意義，微核可早期反映輻射損傷與否，染色體可能會出現(xiàn)雙著絲環(huán)、易位、斷片、無著絲點環(huán)等畸變表現(xiàn)。Umata[39]的研究結(jié)果顯示，染色體畸變測定被認(rèn)為是評估氚生物效應(yīng)的一種更靈敏的方法。另外通過分析氚內(nèi)污染致死患者的死因，可提示我們在患者的醫(yī)學(xué)隨訪期間，要特別關(guān)注造血系統(tǒng)及一些重要臟器功能的改變。

氚在進(jìn)入人體內(nèi)后能夠迅速均勻地分布于所有軟組織中，因此一旦發(fā)現(xiàn)早期氚內(nèi)污染患者，要第一時間實施促氚排出措施，其中最主要的措施是盡快大量喝水，這能夠縮短氚在體內(nèi)的生物半排期[40]，同時使用利尿劑[41]及其他對癥治療措施。對于晚期氚內(nèi)污染患者，要注意綜合治療，這樣才能夠減輕患者的氚內(nèi)污染水平。值得注意的是，氚內(nèi)污染在損傷患者機體的同時，也會引起患者心理健康問題，這在上述對“賈某”的治療中有所提及[33-34]。大規(guī)模核和輻射事故發(fā)生后，即使患者受到小劑量照射，也會導(dǎo)致他們出現(xiàn)不同程度的心理問題，主要表現(xiàn)為心理紊亂、緊張、壓抑、焦慮、恐慌和長期慢性心理應(yīng)激，容易引發(fā)社會恐慌[42]，需要心理咨詢師進(jìn)行及時必要的心理指導(dǎo)，幫助患者盡快步入正常生活。

5 啟示

5.1 亟待建立與氚相關(guān)科技發(fā)展相適應(yīng)的氚內(nèi)污染醫(yī)學(xué)診療技術(shù)規(guī)范

國際社會越來越關(guān)注核能使用中氚的輻射危害與防護(hù)管理問題。氚內(nèi)污染的處理看似很簡單，實際上想要妥善解決，還是存在諸多困難。本文歸納總結(jié)了國內(nèi)外幾起涉氚事故所致氚內(nèi)污染的臨床處理經(jīng)驗，但由于專業(yè)救治機構(gòu)和病例數(shù)較少，加上研究人員對氚的放射性分析、測量和監(jiān)測的要求較高，導(dǎo)致診治方案各不相同，通常都是按照當(dāng)時的醫(yī)療技術(shù)水平進(jìn)行救治，最終得出的救治經(jīng)驗也比較零碎、不成系統(tǒng)，對臨床的指導(dǎo)意義不大，并不能有效地指導(dǎo)臨床工作。截至目前，國內(nèi)外還沒有研究者系統(tǒng)深入地研究氚內(nèi)污染給人類帶來的影響，未形成較為系統(tǒng)的氚內(nèi)污染的醫(yī)學(xué)診療技術(shù)規(guī)范。當(dāng)前，隨著我國核能事業(yè)的高速發(fā)展，氚的職業(yè)暴露、環(huán)境暴露問題不可避免且難以預(yù)測。我們一定要緊盯氚相關(guān)科技的國際研究前沿，圍繞氚內(nèi)污染的診治重點和難點，從多個維度形成一套與氚相關(guān)科技發(fā)展相適應(yīng)的氚內(nèi)污染醫(yī)學(xué)診療技術(shù)規(guī)范，最終突破氚內(nèi)污染救治與分析、測量和監(jiān)測等一系列科學(xué)問題，為獻(xiàn)身于我國核能發(fā)展的人員保駕護(hù)航。

5.2 氚的放射性毒理學(xué)效應(yīng)不可被忽視，更不可被低估

隨著氚被不斷發(fā)展應(yīng)用，氚的輻射損傷和毒理效應(yīng)研究也變得越來越重要。氚對人體影響最大的毒性效應(yīng)是其與有機體遺傳因子DNA 相結(jié)合，這將會導(dǎo)致機體損傷和遺傳突變[21]，因此長時間在氚環(huán)境下工作的人員可能會發(fā)生慢性內(nèi)照射放射病。氚輻射的遠(yuǎn)期效應(yīng)可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，其主要原因是由于氚與機體組織牢固結(jié)合后，能夠長期結(jié)合在蛋白質(zhì)、糖原和DNA 等大分子，雖然這些氚僅占攝入體內(nèi)氚的1%左右，但由于其能夠長期滯留在機體內(nèi)，將會對人體產(chǎn)生累積輻射效應(yīng)[43]。

5.3 氚內(nèi)污染的監(jiān)測與防護(hù)在臨床醫(yī)學(xué)處理中的先導(dǎo)地位

加強氚的輻射監(jiān)測與防護(hù)管理對于保護(hù)相關(guān)從業(yè)人員是極其重要的。盡管目前從業(yè)人員在工作操作中十分規(guī)范小心，如穿好個體氚防護(hù)材料[44]，戴好新型防氚橡膠手套[45]，但也不能100%保證氚不會進(jìn)入人體內(nèi)。因此加強監(jiān)測和估算氚內(nèi)照射劑量，第一時間發(fā)現(xiàn)和處理從業(yè)人員無意攝入的氚，才能夠降低從業(yè)人員的氚輻射損傷。我們應(yīng)該從劑量-效應(yīng)關(guān)系準(zhǔn)則的角度充分認(rèn)識氚內(nèi)污染的監(jiān)測與防護(hù)的先導(dǎo)地位，以便更加高效規(guī)范地開展涉氚事故所致氚內(nèi)污染人員的醫(yī)療救治工作。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 趙衛(wèi)國、耿小芳負(fù)責(zé)綜述的撰寫與修改；趙樂負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的搜集與整理；劉玉龍負(fù)責(zé)綜述的指導(dǎo)、構(gòu)思、修改與審閱