盛天驕, 閆思蒙, 蘭威儒, 吳憲澍, 陳 巖, 柳越冬

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110847;2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 第一干部病房,遼寧 沈陽 110016;遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬三院3.痔瘺三科;4.院長辦公室,遼寧 沈陽 110005

隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展,關(guān)于腸道微生物的研究越來越多。腸道微生物在炎癥性腸病(inflammation bowel disease,IBD)的發(fā)病與發(fā)展中起到重要作用。IBD患者腸道微生物數(shù)量、種類和豐度均會發(fā)生變化,同時伴隨其相應(yīng)代謝產(chǎn)物變化,繼而引起黏膜屏障受損、免疫和炎癥反應(yīng),使部分腸內(nèi)微生物和代謝物轉(zhuǎn)移至循環(huán)中,引發(fā)微弱的全身炎癥。本文就腸道微生物對IBD的影響予以綜述,為進(jìn)一步研究以腸道微生物角度治療IBD奠定基礎(chǔ)。

1 腸道微生物群概況

人體中存在一個由數(shù)萬億微生物組成的龐大、神秘而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),由細(xì)菌、真菌、病毒、古菌、真核生物等組成,統(tǒng)稱為微生物群落[1-2]。微生物分布在皮膚、口腔、唾液、肺泡、陰道、腸道等器官中。有研究報道,在既往認(rèn)為無菌的組織器官(如脂肪組織、結(jié)膜)中也發(fā)現(xiàn)了微生物的存在[3]。腸道中的細(xì)菌數(shù)量約有1013個,為人體細(xì)胞數(shù)量的10倍,其中95%為厭氧菌[4]。腸道微生物參與到機(jī)體發(fā)育、營養(yǎng)、黏膜免疫反應(yīng)等多項(xiàng)生理功能中,在IBD、過敏、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、癡呆、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中患者與健康人群存在顯著差異。在炎癥、缺氧等應(yīng)激狀態(tài)下,遺傳易感人群的腸道微生物與宿主之間的免疫平衡一旦被破壞,就會導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生[5-6]。

1.1 腸道微生物的形成與發(fā)展 人體微生物的形成與其在母親子宮內(nèi)的環(huán)境、分娩及喂養(yǎng)方式密切相關(guān)。早在胎兒時期微生物已經(jīng)形成,孕16周時胎兒腸道中開始形成胎糞,不僅是圍產(chǎn)期代謝物的豐富來源,還因其含有初始微生物的起始物質(zhì),影響后期微生物區(qū)系的成熟和免疫發(fā)育[7]。無論選擇剖腹產(chǎn)還是順產(chǎn),分娩過程均會將母體的微生物種植到嬰兒腸道中,進(jìn)一步影響嬰兒腸道微生物的組成,剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道微生物及有益微生物較順產(chǎn)嬰兒少。生產(chǎn)后嬰兒采用配方奶粉還是母乳喂養(yǎng),以及母乳喂養(yǎng)時母體是否進(jìn)食高脂飲食均會對腸道微生物產(chǎn)生重要影響。腸道微生物在嬰兒出生后3～5年間穩(wěn)定下來,并為宿主提供多種作用[8]。

在生命的不同時期,腸道微生物會發(fā)揮不同的作用,第1批定植于腸道的微生物起到關(guān)鍵作用。嬰兒飲食可通過腸道微生物群對宿主免疫與黏膜防御相關(guān)基因的表達(dá)產(chǎn)生影響。而腸道微生物群的結(jié)構(gòu)、動力學(xué)、種類及其代謝物的減少均與衰老相關(guān),年齡相關(guān)的微生物參與了衰老過程的免疫重塑,表現(xiàn)為免疫功能衰退和對炎癥的過度反應(yīng),導(dǎo)致腸道通透性增加,誘發(fā)與年齡相關(guān)的腸道與腸外疾病,甚至引起全身炎癥及過早死亡[9-10]。

1.2 腸道微生物在人體中發(fā)揮的作用 腸道微生物參與機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、免疫平衡的調(diào)節(jié)、疾病的發(fā)生與發(fā)展等多項(xiàng)生理和病理活動。腸道微生物可將無法消化的食物發(fā)酵成可吸收物質(zhì),合成基礎(chǔ)維生素,增強(qiáng)腸道屏障等[11]。腸道微生物可影響神經(jīng)、呼吸、消化、心血管及腫瘤等多種疾病[12-14]。這可能是由于腸道微生物參與了人體中多條生物功能軸,如腸道微生物參與了肺腸軸、腦腸軸、肝腸免疫軸、腸道神經(jīng)免疫軸、腎腸軸、腸睪丸軸、骨腸軸、腸脂肪-組織軸等,起到對相關(guān)器官的功能和疾病的調(diào)控作用[15-18]。通過腎腸軸影響慢性腎病中腸道來源毒素、脂多糖和免疫失調(diào)[19];通過腸道-肺泡-骨軸影響骨骼健康;通過對黏膜和全身免疫的動態(tài)調(diào)節(jié)影響黃斑變性[20]。腸道微生物還參與調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝、膽汁酸合成、胰島素敏感性等多種代謝物和激素水平[11]。在藥物代謝方面,腸道微生物同樣具有重要作用。腸道微生物與常用的非抗生素類藥物會產(chǎn)生復(fù)雜的雙向作用:藥物影響腸道微生物的組成;腸道微生物通過各種酶改變了藥物的結(jié)構(gòu)、生物活性、藥物的口服利用度和藥物毒性,從而影響機(jī)體對藥物的反應(yīng)。

2 腸道微生物在IBD中的作用及變化特點(diǎn)

2.1 腸道微生物發(fā)生不可逆損害導(dǎo)致IBD 腸道微生物通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制多種炎癥反應(yīng)通路、調(diào)節(jié)自噬、提高腸道黏膜屏障的穩(wěn)定性等機(jī)制影響IBD的發(fā)生及復(fù)發(fā)。一旦腸道菌群遭受三重環(huán)境打擊,上述調(diào)節(jié)功能將被破壞,留下永久性疾病易感傷害[21]。第一重打擊在胚胎時期和產(chǎn)前已經(jīng)發(fā)生,即IBD易感性基因早在受孕時就已形成,受孕時子宮內(nèi)環(huán)境會引起腸道微生物的永久性改變以致影響胎兒出生后的身體狀況,胚胎時期母體不良的飲食模式會對胎兒的表觀遺傳學(xué)產(chǎn)生影響,從而誘發(fā)結(jié)腸炎易感性,這種影響比出生后的影響更大[22-23]。第二重打擊來自于出生后前3年,腸道微生物在出生后迅速進(jìn)化,3歲左右達(dá)到相對穩(wěn)態(tài)并與成人相似,特別是在2歲前直接和反復(fù)使用抗生素會顯著增加日后罹患IBD概率[24]。第三重環(huán)境打擊對于IBD的發(fā)病更為重要,如感染念珠菌等細(xì)菌,在某些情況或疾病觸發(fā)下發(fā)生克羅恩(Crohn′s disease,CD)或潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。IBD患者腸道生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的損害會出現(xiàn)在生命的任何階段[25]。

2.2 腸道微生物群在IBD中的特征表現(xiàn) UC患者腸道微生物群的豐富度、均勻度和生物多樣性均顯著降低。UC患者活動期與緩解期的alpha多樣性無差異。與健康人群比較,UC患者活動期的腸道致病菌及有益菌豐度發(fā)生顯著變化,以變形桿菌門、梭桿菌屬和畢洛伊拉菌屬比例增加為主要表現(xiàn),UC患者緩解期的菌群豐度及比例更接近健康人群。有研究顯示,UC患者腸道中厭氧菌種類減少,兼性厭氧菌增加[26-27]。UC患者中乳桿菌科、瘤胃球菌、類桿菌、普雷沃特氏菌對腸道健康具有一定促進(jìn)作用,與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性。除細(xì)菌外,UC患者的多種病毒功能發(fā)生顯著變化,特別是噬菌體的功能在UC患者中顯著增加。

3 影響IBD患者腸道微生物的因素

3.1 西式飲食模式增加罹患IBD的風(fēng)險 隨著城市化的進(jìn)程,配方奶喂養(yǎng)代替母乳喂養(yǎng),飲食習(xí)慣從植物性、高纖維性食物轉(zhuǎn)向西方飲食模式,發(fā)展中國家和地區(qū)的IBD發(fā)病率逐漸升高。西式飲食中富含紅肉、動物蛋白、精制糖和omega-6脂肪酸,水果和蔬菜較少,具有高脂肪、高糖、低纖維素、大量使用超加工食物、乳化劑和奶制品的模式特點(diǎn)[28]。這種飲食模式降低了腸道微生物的多樣性并增加了大腸桿菌侵襲力,表現(xiàn)出與UC患者腸道菌群一致的特征。軟飲料、精制甜食、咸味零食和加工肉類及牛奶已被證實(shí)與IBD高度相關(guān)。紅肉中的硫化物會導(dǎo)致微生物區(qū)系變化,使腸細(xì)胞對短鏈脂肪酸的利用不足誘發(fā)IBD。高糖飲食或肥胖人群的腸道微生物區(qū)中存在大量變形菌,與UC患者存在一定相似性[29]。西方飲食除高糖高脂外,另一特點(diǎn)為低纖維素。缺乏纖維素的腸道微生物會大量消耗黏液層,導(dǎo)致隱窩萎縮、杯狀細(xì)胞枯竭、促炎基因表達(dá)增加,從而出現(xiàn)腸道屏障功能障礙,增加對病原體和IBD的易感性。相比之下,注重蔬菜、水果、橄欖油、魚、谷物和堅(jiān)果的地中海飲食和農(nóng)業(yè)飲食可塑造更豐富的微生物多樣性[30]。因此,改變西方飲食模式,不吃高硫、高脂、高酪蛋白及高糖食物,多進(jìn)食富含可發(fā)酵膳食纖維和多酚的水果和蔬菜,會預(yù)防腸道菌群失調(diào)和改善UC預(yù)后。

3.2 微量元素對IBD腸道微生物的影響 有研究報道,IBD患者每日葉酸、煙酸、維生素C和維生素D、鈣和硒攝入量顯著低于健康人群[30]。增加微量元素及維生素的攝入有助于緩解IBD。補(bǔ)充維生素D可減輕活動期UC患者的腸道炎癥,增加腸桿菌科細(xì)菌,但并不會改變腸道微生物的總體多樣性[31]。攝入維生素B1會影響腸道微生物組成及短鏈脂肪酸含量。鐵是微生物生長的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì),許多腸道細(xì)菌競爭游離鐵以維持其腸腔內(nèi)生長環(huán)境。因此,IBD患者腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致鐵代謝異常而誘發(fā)鐵缺性貧血,使用鐵替代療法可改善貧血及生活質(zhì)量[32]。

3.3 其他影響IBD腸道菌群的因素 腸道手術(shù)降低了IBD患者腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的多樣性,這種損傷會持續(xù)存在[33]。灌腸會影響腸道菌群,大容量灌腸液迅速通過腸道,增加結(jié)腸蠕動頻率和收縮力度,改變大便濃度,可能會洗掉腸腔內(nèi)容物,并導(dǎo)致腸道微生物區(qū)系和代謝物發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化[34]?？股卦赨C中應(yīng)用極具爭議,在生命早期使用抗生素會嚴(yán)重影響腸道菌群結(jié)構(gòu),同時會削弱膳食纖維素對結(jié)腸炎的有益影響。有研究顯示,在急性重癥結(jié)腸炎和慢性持續(xù)性UC患者中應(yīng)用廣譜口服抗生素雞尾酒療法可能發(fā)揮有利作用[35]。

4 益生菌對IBD的影響

益生菌可促進(jìn)腸道菌群平衡,在IBD治療中發(fā)揮重要作用。益生菌對CD與UC均有效。有研究顯示,活性益生凍干菌對UC有效,對CD無效,而乳桿菌或布氏乳桿菌與乳桿菌聯(lián)合治療CD均有效[36]。益生菌對IBD的益處包括:有益調(diào)節(jié)微生物區(qū)系組成,產(chǎn)生細(xì)菌素抑制潛在病原菌生長,并發(fā)酵成多種對腸道有益的代謝物,如短鏈脂肪酸、醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸等,促進(jìn)乳桿菌和雙歧桿菌等有益物種的生長[37];益生菌可調(diào)節(jié)腸黏膜免疫,益生菌通過Toll樣受體介導(dǎo)黏膜免疫,從而促進(jìn)Th1細(xì)胞分化,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,增加吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性,上調(diào)抑炎因子和生長因子表達(dá),從而起到治療UC的作用[38];益生菌通過抑制腸上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)緊密連接蛋白合成,恢復(fù)腸上皮屏障和組織結(jié)構(gòu),改善腸黏膜屏障功能[39]。

5 結(jié)語

腸道微生物在人體中具有不可估量的作用,并參與人體多種生理活動。在遺傳易感性、胚胎孕育、飲食、感染打擊等多重因素共同打擊下,腸道菌群發(fā)生難以修復(fù)的損傷且會發(fā)生在IBD的任何階段,直接影響疾病的預(yù)后。因此,在治療中重視腸道微生物的作用,采用合理的治療方案,有助于IBD的恢復(fù)。