廖傳玉， 李同心， 唐神結， 郭建瓊， 楊 松

目前利福平耐藥結核病和耐多藥結核病患者的療程仍需要18～24個月，導致耐受性差、經濟負擔高和療效低[1]。而藥物敏感肺結核的標準短程化療也至少需要6個月療程，縮短療程有助于改善患者依從性、減少藥物不良反應和降低成本[2]。提高抗結核藥物劑量是否可改善療效、縮短療程且不增加藥物不良反應，一直是研究的熱點。本文就常見高劑量一線抗結核藥物如異煙肼、利福霉素、吡嗪酰胺和重要的二線抗結核藥物氟喹諾酮類的研究進展綜述如下，供同道參考。

1 高劑量利福霉素

1957年Sensi及其同事發(fā)現了利福霉素，但最佳劑量一直不明確，目前普遍采用標準劑量，即利福平口服平均≤600 mg/d或≤10 mg·kg-1·d-1，利福噴汀口服平均≤900 mg/d或≤10 mg·kg-1·d-1，利福布汀口服平均≤300 mg/d或≤5 mg·kg-1·d-1，而＜600 mg/d利福平靜脈制劑視為低劑量，高于上述劑量稱為高劑量利福霉素。極高劑量利福霉素指的是利福平口服＞1 200 mg/d或＞30 mg·kg-1·d-1，利福噴汀口服＞1 800 mg/d或＞20 mg·kg-1·d-1，利福布汀口服＞600 mg/d或＞10 mg·kg-1·d-1[3]。目前關于高劑量利福霉素的療效和安全性的相關報道不完全一致。

1.1 非積極的療效和安全性

Arbiv等[4]對9 057篇文獻和12項研究涉及6 168例結核病患者的綜述和薈萃分析發(fā)現，高劑量利福霉素組與標準劑量組的嚴重不良事件、總死亡率與2個月培養(yǎng)轉陰率和復發(fā)率均無顯著差異。與含標準劑量利福平（10 mg·kg-1·d-1）方案治療比較，含高劑量利福平（35 mg·kg-1·d-1）方案治療結核性腦膜炎，雖然增加了血漿峰濃度和藥時曲線下面積（0～24 h），提高殺菌活性，但并未降低6個月死亡率[5]。在5項Ⅱ期臨床試驗包含1 028例受試者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現，與標準劑量利福平（10 mg/kg）治療結核性腦膜炎的有效性和安全性比較，高劑量利福平組未顯著增加3～5級不良事件風險，也未降低死亡率[3]。Ⅱ期開放標簽的隨機試驗發(fā)現，接受含高劑量利福平（30 mg/kg）治療的結核性腦膜炎患兒的不良事件發(fā)生趨勢較高[6]。

上述研究提示，雖然高劑量利福霉素治療結核病的總死亡率與2個月培養(yǎng)轉陰率和復發(fā)率無顯著差異，但也未明顯增加結核病患者嚴重不良事件。高劑量利福霉素對降低結核性腦膜炎的6個月死亡率無獲益，且可能增加結核性腦膜炎患兒不良事件。

1.2 積極的療效和安全性

1.2.1 利福平 自70年代發(fā)現含利福平方案治療結核病有效，此階段所有研究利福平用法為600 mg，1次/d和1 200 mg，2次/周。使用450 mg、600 mg或750 mg利福平的藥物誘導性肝損傷發(fā)生率無差異。之后每周1次或每周2次的高劑量利福平間歇療法（1 200 mg利福平每周2次+異煙肼900 mg）研究發(fā)現，間歇療法毒性增加，導致利福平致敏及抗體形成，22%（11/49）患者表現為發(fā)熱、血小板減少和腎衰竭等“流感樣綜合征”而中斷治療，研究停止[7]。利福平不適合間歇使用的原因是半衰期太短（3 h）[8]。治療失敗的原因涉及治療依從性不佳和血藥濃度暴露不夠，非依從性表現≥60%方可產生治療失敗[9]，僅依從性不足以構成耐多藥結核病產生條件，因為1%依從性良好患者僅由于其藥代動力學變異仍可發(fā)展為耐多藥結核病，已證實低血漿利福平暴露與治療結局差有關，并可演變?yōu)槟退幓颊遊8-12]。以上研究提示利福平劑量與治療結局和耐藥相關。

現代敏感肺結核病的標準短程方案中利福平劑量為450 mg或600 mg（8～12 mg·kg-1·d-1）[12]，未進行劑量調整及高劑量臨床試驗的主要原因是70、80年代昂貴的利福平價格[7，12-14]。van Ingen等[7]對包括1957—1977年的1 003篇共計3 137文章分析了利福平的藥代動力學、毒性和成本，認為利福平每日600 mg在結核病治療中發(fā)揮著重要作用，但支持該劑量的證據仍不足[12]。高劑量利福平對異煙肼耐藥和敏感結核病均是必須的，目前劑量產生的效應并非最佳，尤其在低體重或伴進展性結核、結核性腦膜炎等患者[15]。于是出現了不同類型結核病治療的高劑量利福平研究。

Ruiz-Bedoya等[16]發(fā)現高劑量利福平顯著增加結核性腦膜炎小鼠和兔的殺菌活性，優(yōu)于標準劑量利福平方案。隨著利福平濃度增加，對5種結核菌株（Haarlem株、拉丁美洲-地中海株、東非-印度株、北京株、休眠株）的全血殺菌活性均增加，其中對亞洲株的殺菌作用最強，高劑量利福平對休眠株也發(fā)揮了最強殺菌作用，提示高劑量利福平可能增強殺菌活性[17]，可加速結核菌的清除，殺滅持留菌，而且人類最大利福平耐受劑量可達40 mg·kg-1·d-1[13]。在124例新活動性敏感肺結核病患者接受含600 mg利福平的標準短程化療中，有6例治療反應慢（即化療3個月時的臨床或影像學無改善，痰涂和痰培仍陽性），該6例患者血清利福平濃度均低于治療水平，而將其增加至900 mg每日1次，或如血清利福平濃度未達到治療水平，則再繼續(xù)增加劑量，最后發(fā)現劑量增加未伴隨不良反應的增加[12]。體外、動物和人體研究提示高劑量利福平可縮短結核病療程[18]。一項多中心、隨機對照、三盲臨床試驗[19-20]納入180例成人痰涂陽肺結核病患者，分為利福平10 mg·kg-1·d-1（對照組）、15 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1組（均為強化期），高劑量利福平對痰菌殺滅速度更快，而利福平毒性類似于標準劑量。在非洲的336例新肺結核患者中分別采用含10、20、35 mg·kg-1·d-1利福平方案治療，高劑量利福平縮短了痰培養(yǎng)轉陰時間，且未達療效最大極限，提示利福平＞35 mg/kg可達到更高療效[21]。結核病患者口服利福平35 mg/kg數天的血漿藥時曲線下面積（0～24 h）高于20 mg/kg靜脈制劑利福平，該研究支持結核性腦膜炎的臨床試驗采用利福平口服[22]。特別是≥20 mg/kg的高劑量利福平可增加肺結核患者第8周治療的痰培養(yǎng)轉陰率[23]。

治療結核性腦膜炎是依據肺結核病的外推[7，13-14]。Ⅱ期開放標簽的隨機臨床試驗發(fā)現，含高劑量利福平（30 mg/kg）治療結核性腦膜炎兒童的認知結局更好[6]。利福平為高蛋白結合力，血漿中僅5%能穿透進入腦脊液，使用10 mg·kg-1·d-1治療后的大多數結核性腦膜炎患者腦脊液檢測不到利福平。在Ⅱ期開放標簽試驗中，疑似結核性腦膜炎成年患者隨機分為利福平（10 mg·kg-1·d-1）標準治療對照組、靜脈利福平組（20 mg·kg-1·d-1）和高劑量利福平組（35 mg·kg-1·d-1），異煙肼（H）、吡嗪酰胺（ Z）和乙胺丁醇（ E）的標準口服劑量分別為5 mg/kg 、25 mg/kg 和20 mg/kg。Cresswell等[24]在第2天和第14天取樣，評價終點為總暴露藥時曲線下面積（0～24 h）、血漿峰濃度、腦脊液濃度和3～5級不良事件。結果顯示，61例成年患者中92% HIV陽性，平均CD4+T細胞計數為50（46～56）個/μL，第2天，利福平標準治療對照組平均血漿藥時曲線下面積0～24 h為42.9 mg·h/L，靜脈利福平組為249 mg·h/L，高劑量利福平組為327 mg·h/L（P＜0.001）。利福平標準治療對照組56%（10/18）患者腦脊液未檢測到利福平（＜0.25 mg/L），平均藥時曲線下面積0～24 h為0.27 mg/L，而靜脈利福平組腦脊液藥時曲線下面積0～24 h為1.74 mg/L和高劑量利福平組腦脊液藥時曲線下面積0～24 h為2.17 mg/L（P＜0.001）。利福平標準治療對照組僅11%（2/18）腦脊液利福平濃度高于最低抑菌濃度（烏干達優(yōu)勢結核分枝桿菌菌株的腦脊液利福平MIC應大于1 mg/L），靜脈利福平組中93%和高劑量利福平組95%腦脊液的利福平濃度高于MIC；第14天血清和腦脊液濃度更高。不同劑量組引起的不良事件差異無統(tǒng)計學意義（P=0.34）。Cresswell等[24]認為，目前國際指南導致了烏干達89%結核性腦膜炎患者腦脊液利福平濃度未達治療水平，而利福平靜脈制劑和高劑量利福平口服治療均安全，腦脊液利福平濃度均高于MIC，并且是標準利福平治療組的6倍和8倍。

模型預測50%～70%患者口服利福平10 mg/kg增加至30 mg/kg的生存期可延長6個月，繼續(xù)增加利福平劑量可進一步改善生存期。高劑量利福平早期暴露可大幅度減少死亡風險。南非Marais等[14]進行了平行分組、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期多中心臨床試驗，對利福平標準劑量與高劑量治療結核性腦膜炎患者進行了比較。1∶1分兩組，即35 mg/kg利福平每日1次口服8周（聯(lián)合HZE標準劑量）組和標準組（HRZE均口服，利福平劑量10 mg·kg-1·d-1），結果待公布，高劑量利福平干粉吸入可能是未來研究方向，因其成本低于標準口服治療[25]。吸入30 mg利福平后肺泡巨噬細胞襯液濃度是口服500 mg利福平的116倍，局部濃度顯著增加，同時血漿濃度較低[26]，對降低利福平藥物不良反應可能有利。

可見，隨著利福平價格的普遍下降，越來越多的體外、動物和人體研究數據證實，高劑量利福平（20 mg·kg-1·d-1靜脈制劑和35 mg·kg-1·d-1口服制劑）均安全，顯著增加腦脊液利福平暴露濃度。吸入型高劑量利福平顯著增加肺泡巨噬細胞和支氣管上皮細胞襯液藥物濃度，血漿利福平濃度較低。15～35 mg·kg-1·d-1的利福平可快速殺滅痰涂陽肺結核病患者結核分枝桿菌，縮短痰培養(yǎng)轉陰時間，療效可能最大程度地增加。高劑量利福平可能延長生存期和減緩死亡風險。期待高劑量利福平（＞35 mg/kg）治療肺結核的療效和安全性研究報道。

1.2.2 利福噴汀 袁媛等[27]評價高劑量利福噴?。?00 mg，口服，1次/d）在健康漢族人群中的藥代動力學表現以及安全性，發(fā)現國產900 mg利福噴汀與美國參比制劑的藥代動力學表現接近，但不完全等效，單次服藥安全性良好。2020年3月美國Dorman等[2]進行的Ⅱ期臨床試驗顯示，利福噴汀膠囊代替利福平的每日1次用法具有潛在的抗菌活性，足以縮短全療程。于是誕生了Ⅲ期臨床試驗驗證假設（“Study 31”），即包含每日1次利福噴汀的4個月方案可取得治愈率非劣效于傳統(tǒng)6個月治療方案，非劣效邊界為6.6%，功效為90%?！癝tudy 31”最終獲得成功[28]。“Study 31”是一項全球、多中心的、開放標簽的的三臂非劣效性隨機對照試驗，研究對象為來自全球13個國家（即巴西、中國、海地、印度、肯尼亞、馬拉維、秘魯、泰國、烏干達、美國、越南和津巴布韋）34個試驗點的2 516例青少年和成人（年齡≥12歲）涂片和培養(yǎng)陽性的敏感肺結核病患者。該方案由每日異煙肼 （H）、利福噴汀 （P）、莫西沙星 （M）和吡嗪酰胺 （Z）給藥8周，然后每日HPM給藥9周組成（2HPMZ/2HPM），利福噴汀的劑量為每日1 200 mg，主要的療效終點為隨機化后12個月的無活動性結核病的生存，而主要的安全性終點為藥物治療研究過程中發(fā)生3級或以上的不良事件受試者比例。結果兩組治愈率相似（試驗組為84.5%，標準治療組為85.4%），兩組的治療完成率均較高（99.7%和99.0%），治療結束14 d內的全因死亡率分別為0.4%和0.8%；≥3級不良事件率分別為18.8%和19.3%。4個月超短程方案等效于6個月標準方案，可使敏感性結核病患者獲益。Podany等[29]評價了包含高劑量利福噴汀方案對依非韋倫藥代動力學和HIV相關結核病患者的病毒抑制作用，含高劑量利福噴汀每日方案可輕度減少依非韋倫的清除，故該研究支持兩者聯(lián)用，不需調整劑量。

可見，含高劑量利福噴汀的方案可縮短敏感肺結核療程至4個月，小樣本我國健康人群可接受高劑量利福噴汀，安全性良好，為我國高劑量利福噴汀的臨床試驗奠定了基礎。

2 高劑量異煙肼

Winckler等[30]進行了一項觀察性研究，將接受高劑量異煙肼預防性治療的南非兒童（＜15歲），或有耐多藥結核病暴露者或耐多藥結核病患兒，均采用20 mg/kg異煙肼，耐多藥結核病患兒異煙肼濃度比預期更低，但與既往發(fā)生耐多藥結核病暴露兒童相當，平均藥時曲線下面積0～24 h為19.46（四分位數10.76， 50.06）μg·h/mL和血漿峰濃度為5.14（四分位數2.69， 13.2）μg/mL。高劑量異煙肼（600 mg/d）對結核性腦膜炎治療有效[31]。急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎成年患者可應用10～15 mg·kg-1·d-1，不超過900 mg/d[32]。袁媛等[27]評價高劑量異煙肼（900 mg，口服，1次/d）在健康漢族人群中的藥代動力學表現及安全性，國產異煙肼與參比制劑的藥代動力學表現接近，但不完全等效，單次服藥安全性良好，且餐后比空腹服用的血漿暴露量增加21%，種族影響可能不大。Alffenaar等[33]報道了耐多藥結核病患兒應用高劑量異煙肼的藥代動力學結果，大多數異煙肼耐藥病例是由于inhA啟動子或katG基因突變所致，分別導致低水平耐藥（液體培養(yǎng)MIC介于0.1～0.4 mg/L）和高水平耐藥（液體培養(yǎng)MIC為0.4 mg/L），異煙肼低水平耐藥存在劑量依賴作用，因此高劑量異煙肼（15～20 mg·kg-1·d-1）可克服低水平耐藥，仍然可殺滅低水平耐藥結核菌，既往臨床資料報道，無論成人還是兒童，高劑量異煙肼對結核菌和臨床治療反應均有積極作用。

推薦高劑量異煙肼用于耐多藥結核病短程方案的治療，但目前對inhA或katG突變結核菌株發(fā)揮有效抗菌活性的最佳劑量尚不清楚。美國Dooley等[34]在一項Ⅱa期開放標簽的臨床試驗中解釋了inhA突變的異煙肼耐藥肺結核病患者的最佳異煙肼劑量（艾滋病臨床實驗組A5312）。該試驗中，inhA突變的涂陽異煙肼耐藥肺結核患者分別接受5、10、15 mg·kg-1·d-1異煙肼（1次/d，7 d）治療（inhA組），對照組為接受5 mg·kg-1·d-1異煙肼敏感患者，每天收集夜間痰培養(yǎng)，評價每天固體培養(yǎng)基中l(wèi)og10細菌形成單位（ CFU）的平均變化，進而評估異煙肼7 d的早期殺菌活性（EBACFU 0-7）或液體培養(yǎng)基中陽性時間小時數（EBATTP 0-7）。在南非某個研究點共計納入59例受試者，其中88%有肺空洞，20% HIV陽性，16例異煙肼敏感，43例異煙肼單耐藥或耐多藥結核病。5、10、15 mg·kg-1·d-1異煙肼的平均EBACFU 0-7分別為0.07、0.17、0.22 log10CFU·mL-1·d-1，對照組為0.16 log10CFU·mL-1·d-1。各組EBATTP 0-7均類似，無藥物相關的3級以上不良事件。結論為10～15 mg·kg-1·d-1的異煙肼對伴inhA突變結核菌株的抗菌活性與5 mg/kg異煙肼對敏感結核菌株的活性相似。而高劑量異煙肼對katG突變菌株（突變后MIC值增加）的抗菌活性有待正在進行的臨床試驗研究（NCT01936831）闡明，該研究將katG突變伴或不伴inhA突變的受試者隨機分為異煙肼15 mg·kg-1·d-1和20 mg·kg-1·d-1兩組。

耐多藥結核病受試者接受5～15 mg/kg異煙肼治療比單耐藥受試者的異煙肼暴露更低，異煙肼＞10 mg/kg顯示出飽和動力學特點，其安全意義尚不清楚[35]。利福平敏感的異煙肼耐藥結核病使用高劑量異煙肼優(yōu)于左氧氟沙星的好處在于異煙肼更易獲取，抗菌譜更窄，藥物敏感性試驗更容易進行[15]。

因此，世界衛(wèi)生組織耐藥結核病治療指南（2020年）和中國防癆協(xié)會耐藥結核病化學治療指南（2019年簡版）均推薦高劑量異煙肼劑量分別為10～15 mg·kg-1·d-1和600 mg/d治療異煙肼耐藥結核病。當inhA基因突變而無katG基因突變時，常導致低水平異煙肼耐藥，高劑量異煙肼可能有效；而katG基因突變常導致高水平異煙肼耐藥，高劑量異煙肼可能無效[36]。但快乙?；秃椭虚g乙酰化型基因型患者，國外推薦增加異煙肼口服劑量（分別為7.5 mg/kg和5 mg/kg），國內首次模型研究建議快乙酰化型、中間乙?；秃吐阴；徒Y核病患者口服異煙肼劑量為800 mg、500 mg和300 mg。當發(fā)生低至中等水平inhA基因突變時，使用高劑量異煙肼具體劑量如何確定可參考相關研究，基于藥代動力學和藥效學的模型研究發(fā)現，慢乙?；秃椭虚g乙酰化型的N-乙?；D移酶2（NAT2）代謝型患者發(fā)生inhA基因突變者，與5 mg/kg異煙肼比較，10 mg/kg和15 mg/kg異煙肼治療敏感結核病的細菌負荷降低，基于NAT2乙?；愋偷膽卯悷熾聞┝靠捎欣谌〉胕nhA基因突變菌株的的有效暴露[37]。檢測宿主和結核菌遺傳特征（NAT2乙?；愋秃彤悷熾履退幫蛔冾愋停┘群唵纬杀居值?，有助于患者對高劑量異煙肼治療的個體化選擇，而不根據NAT2代謝類型僅絕對化地使用異煙肼劑量為300 mg，口服1次/d的給藥方法，存在毒性風險，因為慢乙?；脱獫{異煙肼濃度是快乙?；偷?倍[15]。

可見，我國小樣本健康人群短期內可耐受高劑量異煙肼，可用于伴inhA突變結核菌株的異煙肼耐藥結核病、成人結核性腦膜炎、急性粟粒性肺結核、耐多藥結核病、快乙?；愋突颊叩闹委?。但需注意的是：耐多藥結核病患者應用高劑量異煙肼可能高于單耐異煙肼，單耐異煙肼患者應用高劑量異煙肼優(yōu)于左氧氟沙星；對伴inhA突變患者可采用10～15 mg/kg的高劑量異煙肼，其抗菌活性與5 mg/kg異煙肼對敏感結核菌株的活性相似；15～20 mg/kg的高劑量異煙肼對katG突變菌株的抗菌活性尚待臨床試驗研究結果證實。

3 高劑量氟喹諾酮類

氟喹諾酮類中的左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星為世界衛(wèi)生組織指南推薦的最重要的第二線抗結核藥物[38]，是治療耐藥或無法耐受一線抗結核藥物的核心藥物[39]。Johnson等[40]采用隨機開放標簽試驗，40例涂陽肺結核病患者分4組，每組10例，分別接受異煙肼（300 mg）、左氧氟沙星（1 000 mg）、加替沙星（400 mg）和莫西沙星（400 mg）單藥治療7 d，分別評價早期殺菌活性前2 d和后5 d殺菌活性。結果顯示，異煙肼早期殺菌活性前2 d（0.67 log10CFU·mL-1·d-1）高于莫西沙星（0.33 log10CFU·mL-1·d-1）和加替沙星（0.35 log10CFU·mL-1·d-1），但未大于左氧氟沙星（0.45 log10CFU·mL-1·d-1，P= 0.14）。上述3種氟喹諾酮類的早期殺菌活性后5 d均相似?？偟谋容^，氟喹諾酮類藥物的早期殺菌活性后5 d高于異煙肼。這提示莫西沙星、加替沙星和高劑量左氧氟沙星均有較好的早期殺菌活性，略弱于異煙肼，有更好的延長早期殺菌活性。小鼠模型研究發(fā)現，高劑量左氧氟沙星對氟喹諾酮類耐藥和敏感結核菌株的抗菌活性低于高劑量莫西沙星[41]。對臨床試驗的綜合性分析顯示，含氟喹諾酮類方案的治療成功率不及標準方案[39]。

低水平莫西沙星耐藥患者可能從高劑量莫西沙星獲益，但臨床證據有限。印度Tornheim等[42]采用單中心5年的觀察性隊列研究，采用600 mg 1次/d治療，0.5 mg/L作為耐藥門檻，結果發(fā)現，354例耐莫西沙星的耐多藥結核病患者中，291例（82.2%）接受了高劑量莫西沙星治療，200例（56.5%）取得良好治療結局，但含與不含高劑量莫西沙星的兩組治療結局相似（56.7%對54.0%，P=0.74），提示高劑量莫西沙星與治療結局的改善不相關，但與關節(jié)疼痛相關。提示600 mg高劑量莫西沙星增加耐多藥結核病患者不良反應。應避免經驗性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結核病患者，而400 mg莫西沙星可能不是治療結核的最佳劑量[43]。

左氧氟沙星25 mg/kg或1 500 mg/d足以替代高劑量莫西沙星用于耐多藥結核病的治療[43]。左氧氟沙星500 mg每12小時1次具有良好的腦脊液穿透性。結核性腦膜炎是最嚴重的結核病，未接受治療者100%死亡，抗結核藥物治療引入后，HIV陰性結核性腦膜炎死亡率為25%，HIV陽性結核性腦膜炎死亡率為67%，大多數死亡患者發(fā)生于開始治療的第1個月內。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗比較了標準方案與利福平劑量增加至15 mg·kg-1·d-1和左氧氟沙星20 mg·kg-1·d-1，共計納入750例結核性腦膜炎患者，每組375例，兩組死亡率分別為40%和30%。含高劑量利福平和高劑量左氧氟沙星方案治療結核性腦膜炎死亡率仍然較高[44]。

總之，含高劑量加替沙星方案治療耐多藥結核病/利福平耐藥結核病患者的治療完成率高，但高藥物誘導性肝損傷和QT間期延長發(fā)生率限制了其臨床廣泛應用。高劑量莫西沙星未改善治療結局，且增加關節(jié)疼痛等不良反應，不推薦經驗性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結核病患者。高劑量左氧氟沙星可替代高劑量莫西沙星， 用于耐多藥結核病的治療。

4 高劑量吡嗪酰胺

吡嗪酰胺既是一種能縮短敏感結核病6個月標準方案療程，又常作為治療耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病的藥物[45]，標準吡嗪酰胺劑量是指2 000 mg/d，高劑量吡嗪酰胺是指4 000 mg/d。中空纖維系統(tǒng)結核病模型研究提示，與標準方案治療比較（異煙肼300 mg/d，利福平600 mg/d和吡嗪酰胺2 000 mg/d），高劑量方案（莫西沙星 800 mg/d，利福平1 800 mg/d和吡嗪酰胺4 000 mg/d）可適度縮短療程，不會增加肝毒性[46]。近來藥代動力學和藥效學研究提示吡嗪酰胺30 mg/kg劑量可能比15 mg/kg更有效。研究顯示，高劑量吡嗪酰胺比目前推薦的吡嗪酰胺劑量可能更有效[45]。

吡嗪酰胺常見不良反應為心律不齊和肝毒性。目前普遍可接受的吡嗪酰胺治療低劑量（20～25 mg·kg-1·d-1）加入異煙肼/利福平/乙胺丁醇聯(lián)合方案中未增加前2個月的藥物誘導性肝損傷發(fā)病率[47]。Pasipanodya等[45]分析顯示，吡嗪酰胺單藥治療的肝毒性發(fā)生率為0.057，含吡嗪酰胺方案者為0.044，不含吡嗪酰胺方案的聯(lián)合治療者為0.040。30 mg/kg吡嗪酰胺的肝毒性發(fā)生率為0.042，40 mg/kg吡嗪酰胺的肝毒性發(fā)生率為0.055，60 mg/kg肝毒性發(fā)生率為0.098。同時研究發(fā)現，建議平均體重達86 kg的美國患者吡嗪酰胺使用劑量可達60 mg/kg，可能不會導致肝毒性高發(fā)生率，因此，高劑量吡嗪酰胺不會顯著增加肝毒性，這提示一部分肝毒性可能是特異性的[45]。但1950 s報道高劑量吡嗪酰胺（40～70 mg·kg-1·d-1）導致無法接受的藥物誘導性肝損傷發(fā)生率，包括老年患者的大多數活動性結核病患者可耐受吡嗪酰胺，但需鑒定藥物誘導性肝損傷高風險患者，嚴密監(jiān)測以避免發(fā)生快速死亡[47]。同時注意吡嗪酰胺引起的多關節(jié)疼痛和加快空腹服藥后第6、8小時的利福平清除[48]?？梢?，吡嗪酰胺劑量增加空間尚存，含高劑量吡嗪酰胺的方案有望進一步縮短敏感結核病治療的標準方案療程。

國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會建議結核病的短程化療需要利福平和吡嗪酰胺的納入[48]。2022年3月瑞典Ekqvist等[49]探索采用含高劑量吡嗪酰胺和高劑量利福平的超短程結核病治療方案的Ⅱ期臨床試驗，將患者隨機（1∶3）分為6個月標準短程結核治療方案或4個月方案，后者吡嗪酰胺劑量為40 mg/kg，利福平劑量為35 mg/kg，方案中異煙肼和乙胺丁醇均為標準劑量，研究結果待公布?？梢?，高劑量吡嗪酰胺未明顯增加藥物誘導性肝損傷發(fā)生，耐受性好，可縮短敏感結核病和耐藥結核病患者療程。

5 總結與展望

高劑量利福平可快速殺滅痰涂陽肺結核患者結核分枝桿菌，縮短痰培養(yǎng)轉陰時間，療效可能最大程度地增加，可能延長生存期和減緩死亡風險，顯著增加結核性腦膜炎患者腦脊液利福平暴露水平。含高劑量利福噴汀方案可縮短敏感肺結核療程至4個月，我國小樣本健康人群對高劑量利福噴汀的安全性良好[27]，提示高劑量利福噴汀在我國使用可行性是存在的。高劑量異煙肼可用于伴inhA突變結核菌株的異煙肼耐藥結核病、成人結核性腦膜炎、粟粒性肺結核、耐多藥結核病、快乙?；徒Y核病等患者的治療，而我國人群以快乙?；蜑橹?，適宜使用高劑量異煙肼。含高劑量加替沙星方案治療耐多藥結核病/利福平耐藥結核病患者的治療完成率高，但高藥物誘導性肝損傷和QT間期延長發(fā)生率限制了其臨床廣泛應用。高劑量莫西沙星未改善治療結局，且增加關節(jié)疼痛等不良反應，不推薦經驗性選用高劑量莫西沙星治療耐莫西沙星的耐多藥結核病患者。高劑量左氧氟沙星可替代高劑量莫西沙星用于耐多藥結核病的治療。高劑量吡嗪酰胺未明顯增加藥物誘導性肝損傷發(fā)生，耐受性好，可縮短敏感和耐多藥或廣泛耐藥結核病患者療程?？傊?，高劑量抗結核藥物的應用可能成為縮短敏感和耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病/廣泛耐藥結核病療程的重要方法之一。