張峻煒,李 瓊,王佳琦,陳帥龍

(鄭州工程技術(shù)學院 化工食品學院,河南 鄭州 450044)

5-單硝酸異山梨酯易于吸收,是預(yù)防和治療心絞痛、冠心病,心梗的最常用的藥物之一,鑒于其藥物效果快、作用力強、療效確切的特點,在臨床上被廣泛使用。結(jié)晶法是藥物生產(chǎn)的常用方法,目前對于5-單硝酸異山梨酯基結(jié)晶純化研究不足,是制約結(jié)晶工藝開發(fā)的瓶頸問題。結(jié)晶是一種重要的提純工藝[1],結(jié)晶方式的選取對提高產(chǎn)品收率和純度有較大影響。降溫結(jié)晶是通過降低溶液溫度的方法使結(jié)晶體系達到過飽和,該方法適用于溫度與溶解度呈正相關(guān)的結(jié)晶體系,使用該方法結(jié)晶收率不高,但是能耗較小。本文采用動態(tài)法測定5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度[2],采用降溫結(jié)晶法測定結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)和誘導(dǎo)期[3]?？疾鞌嚢杷俾省⒔禍厮俾实纫蛩貙Y(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度的影響[4];并對結(jié)晶工藝進行優(yōu)化[5];考察降溫速率、攪拌速率[6]及晶種加入量[7]對結(jié)晶的影響。

1 材料與方法

圖1 5-單硝酸異山梨酯結(jié)構(gòu)式

1.1 實驗試劑

乙二醇,純度98%;羅恩試劑;5-單硝酸異山梨酯,純度98%,上海阿拉丁有限公司。

1.2 實驗儀器

DCW-0506低溫恒溫槽：上海比朗儀器制造有限公司;500 mL夾套結(jié)晶器：定做;BSA223S電子分析天平：賽多利斯科學有限公司;JJ-1精密定時電動攪拌器：常州榮華儀器制造有限公司;SHZ-D循環(huán)水式多用真空泵：河南佰澤儀器有限公司;120 mL溶解釜：鄭州玻璃儀器廠。

1.3 實驗方法

1.3.1 溶解度的測定

采用動態(tài)法對5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度進行測定。連接實驗裝置,稱取一定量的乙二醇置于溶解釜內(nèi);待釜內(nèi)溫度穩(wěn)定后,稱量一定量的5-單硝酸異山梨酯加入釜內(nèi),并攪拌至完全溶解,再次稱量并加入釜內(nèi),直到體系達到飽和狀態(tài);記錄加入的5-單硝酸異山梨酯的質(zhì)量,計算出在此溫度下5-單硝酸異山梨酯的溶解度;每個溫度下進行3次重復(fù)實驗,溶解度取其平均值。

1.3.2 介穩(wěn)區(qū)的測定

于結(jié)晶器中加入一定量的乙二醇和5-單硝酸異山梨酯,連接實驗裝置;開啟低溫恒溫槽,升高溫度確保5-單硝酸異山梨酯全部溶解;將攪拌速率調(diào)整至實驗所需,并調(diào)節(jié)低溫恒溫槽的溫度使體系降溫;當觀察到有結(jié)晶生成時,停止實驗,記錄此時溶液的溫度;改變攪拌速率、初始濃度和降溫速度,重復(fù)試驗,記錄不同結(jié)晶條件下得到的超溶解度數(shù)據(jù),結(jié)合溶解度數(shù)據(jù)確定5-單硝酸異山梨酯結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)。

1.3.3 誘導(dǎo)期的測定

于結(jié)晶器中加入一定量的乙二醇和5-單硝酸異山梨酯,連接實驗裝置;開啟低溫恒溫槽,升高溫度確保5-單硝酸異山梨酯全部溶解;調(diào)節(jié)低溫恒溫槽溫度至設(shè)定值,將攪拌速率調(diào)整至實驗所需,開始計時;當觀察到有結(jié)晶生成時,停止計時,此時記錄的時間即為5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中結(jié)晶的誘導(dǎo)期;改變攪拌速率和溫度,重復(fù)試驗,記錄不同結(jié)晶條件下的誘導(dǎo)期。

1.3.4 結(jié)晶工藝實驗方法

稱取一定量的5-單硝酸異山梨酯樣品,將其放于夾套結(jié)晶器中,量取一定量的乙二醇倒入結(jié)晶器。使溶液充分攪拌一定時間并控制攪拌速率。升至適宜溫度使其充分溶解后控制低溫恒溫槽降溫速率使其結(jié)晶,記錄降溫至出現(xiàn)結(jié)晶的時間。待溶液略微出現(xiàn)結(jié)晶時,加入一定量5-單硝酸異山梨酯作為晶種,養(yǎng)晶一段時間,使溫度降至設(shè)定值后進行抽濾,結(jié)晶干燥后對5-單硝酸異山梨酯樣品稱重,計算收率。收率計算式為：

(1)

式中,η為收率;m1為降溫結(jié)晶后所得5-單硝酸異山梨酯產(chǎn)品質(zhì)量;m2為稱取的5-單硝酸異山梨酯晶體質(zhì)量;m為稱量紙質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶解度數(shù)據(jù)

使用Apelblat model,Van’t Hoff model對5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度進行擬合,模型參數(shù)列于表1,溶解度實驗值與模型預(yù)測值列于表2。計算式為：

表1 5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度擬合參數(shù)

表2 5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度數(shù)據(jù)

(2)

式中,x為溶質(zhì)的摩爾分率;m2為5-單硝酸異山梨酯的質(zhì)量;m3為溶劑的質(zhì)量;M1為5-單硝酸異山梨酯的相對分子質(zhì)量;M2為乙二醇的相對分子質(zhì)量。

(3)

(4)

(5)

式中,A,B,C為模型參數(shù);T為溫度;x為實驗值,xcal為計算值。

Aapl,Bapl,Capl為Apelblat model的模型參數(shù),Avan’t,Bvan’t為Van’t Hoff model的模型參數(shù)。

2.2 降溫速率對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響

降溫速率與介穩(wěn)區(qū)寬度的關(guān)系如圖2所示,隨著降溫速率增大,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中的介穩(wěn)區(qū)寬度變寬,因為溶液體系內(nèi)時刻存在分子熱運動,當降溫速率比較低時,5-單硝酸異山梨酯的分子有充足的時間進行碰撞和聚集,便于形成晶核,因此介穩(wěn)區(qū)較窄;而當降溫速率加快時,晶核難以形成,需要更低的溫度才能形成晶核使晶體析出,因此介穩(wěn)區(qū)變寬。5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液體系中介穩(wěn)區(qū)寬度與降溫速率成正相關(guān),這符合Nyvlt理論[8]。

圖2 降溫速率對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響

2.3 攪拌速率對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響

攪拌速率與介穩(wěn)區(qū)寬度的關(guān)系如圖3所示,攪拌速率增大,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中的介穩(wěn)區(qū)變窄。在較高的攪拌速率下,結(jié)晶器內(nèi)的溶液體系流動的更加劇烈,溶液混合得更加均勻,同時分子間碰撞概率上升,有利于體系內(nèi)質(zhì)量和熱量傳遞。因此在冷卻結(jié)晶過程中,團簇結(jié)構(gòu)更易形成,進而促使晶核更易形成,最終導(dǎo)致5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中介穩(wěn)區(qū)變窄,但介穩(wěn)區(qū)變窄的程度不大。

圖3 攪拌速率對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響

2.4 不同攪拌速率下過飽和度與誘導(dǎo)期的關(guān)系

不同攪拌速率下過飽和度與誘導(dǎo)期的關(guān)系如圖4所示,攪拌速率降低,5-單硝酸異山梨酯溶液在相同過飽和度時結(jié)晶所需時間增加,二者呈負相關(guān)。當攪拌速率較低時,結(jié)晶器內(nèi)的溶液流動速率緩慢,分子間碰撞概率較低,不利于體系內(nèi)質(zhì)量和熱量傳遞,因而難以形成晶核。

圖4 攪拌速率對誘導(dǎo)期的影響

2.5 不同溫度下過飽和度與誘導(dǎo)期的關(guān)系

不同溫度下過飽和度與誘導(dǎo)期的關(guān)系如圖5所示,隨著過飽和度的增加,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中結(jié)晶的誘導(dǎo)期有較為明顯地減少趨勢,說明增加過飽和度有利于產(chǎn)生晶核,且相同過飽和度下結(jié)晶溫度高時,誘導(dǎo)期較短。

圖5 溫度對誘導(dǎo)期的影響

2.6 5-單硝酸異山梨酯降溫結(jié)晶工藝優(yōu)化

2.6.1 降溫速率對結(jié)晶收率的影響

在攪拌速率400 r/min,初始濃度2.072 mol/L,終點溫度278 K,晶種加入量為0 的條件下,考察降溫速率對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響。

圖6為降溫速率與收率關(guān)系圖,降溫速率分別為0.58,0.72,0.90,1.10,1.20 K/min。

圖6 降溫速率對收率的影響

5-單硝酸異山梨酯晶體的收率隨著降溫速率的增大而先增大后減小,是由于當降溫速率達到一定數(shù)值時能夠使體系形成飽和溶液的過程均勻,但當降溫速率過快,使得溶液體系的溫度不均一,溶液不同區(qū)域的晶核在生長過程中也有一定的先后順序,從而導(dǎo)致粒徑分布不太均勻。由于降溫速率過快,很快地就會進入不穩(wěn)定區(qū)域,因此產(chǎn)率不如晶體均勻時高,結(jié)合數(shù)據(jù)分析選擇降溫速率為0.9 K/min。

2.6.2 攪拌速率對結(jié)晶收率的影響

在初始濃度2.072 mol/L,降溫速率0.90 K/min,終點溫度278 K,晶種加入量為0 g的條件下,在攪拌速率分別為246,289,315,350,400 r/min的條件下,探究攪拌速率對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,結(jié)果如圖7所示。

圖7 攪拌速率對收率的影響

可見,攪拌速率在所考察的范圍內(nèi),采用降溫結(jié)晶,產(chǎn)品的收率在22%附近浮動,無較大差異,攪拌速率對形成晶體時間有影響即對晶核的生長速度及均勻程度有影響,但攪拌速率過快會破壞晶核的正常均勻生長,因此選擇攪拌速率為400 r/min。

2.6.3 初始濃度對結(jié)晶收率的影響

在攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度278 K,晶種加入量為0 的條件下,探究初始濃度對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響。

圖8為初始濃度與收率關(guān)系圖,5-單硝酸異山梨酯溶液的初始濃度分別為1.316,1.514,1.797,2.042,2.508 mol/L。

圖8 初始濃度對收率的影響

5-單硝酸異山梨酯晶體的收率隨著初始溶液濃度的增大先增大后減小,由于溶液體系的濃度加大,溶質(zhì)的含量增加,溶液飽和的程度越大,隨著溫度降低析出的晶體就會增多。當溶液濃度過大形成過飽和溶液,溶質(zhì)無法正常溶解,不僅會使溶液質(zhì)量受損而且成本增加。濃度過小無法達到過飽和,無法析出結(jié)晶。綜合考慮選擇濃度為1.797 mol/L。

2.6.4 終點溫度對結(jié)晶收率的影響

在初始濃度1.797 mol/L,降溫速率0.90 K/min,攪拌速率400 r/min,晶種加入量為0 的條件下,考察終點溫度對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,終點溫度分別為273,275,278,280,283 K,結(jié)果如圖9所示。

圖9 終點溫度對收率的影響

可見,在所考察的溫度范圍內(nèi),終點溫度對5-單硝酸異山梨酯收率影響較小,由于5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度數(shù)據(jù)與溫度呈正相關(guān),綜合考慮選取終點溫度為273 K。

2.6.5 晶種加入量對結(jié)晶收率的影響

在初始濃度1.797 mol/L,攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度273 K的條件下,考察晶種加入量對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,晶種加入量分別為0,0.5%,1%,1.5%,結(jié)果如圖10。

圖10 晶種加入量對收率的影響

隨著晶種加入量的增加,5-單硝酸異山梨酯晶體的收率先增大,但當晶種加入量達到一定值時,急需增加晶種量,收率變化不大,是由于晶種的加入為晶體的生長提供生長點,一定量的晶種可以加快晶體析出的速率,但過量的晶種會加快溶液飽和從而抑制晶體正常析出,出現(xiàn)晶種過剩的現(xiàn)象,也可能會破壞晶核的完整程度同時也提高了操作成本,結(jié)合數(shù)據(jù)分析,選擇晶種加入量為0.5%。

3 結(jié)論

通過對5-單硝酸異山梨酯結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)、誘導(dǎo)期和結(jié)晶工藝研究,得到以下結(jié)論：

(1)降溫速率增加使介穩(wěn)區(qū)寬度變寬;攪拌速率增加則使介穩(wěn)區(qū)寬度變窄。

(2)過飽和度增加使誘導(dǎo)期縮短;相同過飽和度下,攪拌速率增加會使誘導(dǎo)期縮短,溫度升高也會使誘導(dǎo)期縮短。

(3)較優(yōu)的結(jié)晶工藝為初始濃度1.797 mol/L,攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度0 K,晶種加入量為溶質(zhì)質(zhì)量的0.5%時得到收率為33.2%。