柴家超 楊衛(wèi)芳 扈艷雯 張玉超 趙蕙琛*

1.青島市婦女兒童醫(yī)院小兒骨科,山東 青島 266034 2.青島市市立醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266071 3.菏澤市立醫(yī)院營養(yǎng)科,山東 菏澤 274031

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一種常見的代謝性疾病,對骨代謝也有不良影響,是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。骨折是一種嚴(yán)重的健康事件,可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低,經(jīng)濟(jì)困難,甚至死亡[2]。鑒于T2DM在中國影響超過1.4億人[3],更好地認(rèn)識T2DM與骨代謝之間的聯(lián)系至關(guān)重要[4]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)(包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈)可抑制腎臟近曲小管的葡萄糖吸收,通過增加尿糖排泄、減重等多重作用發(fā)揮降糖作用。因其在心臟、腎臟方面的獲益,在臨床上應(yīng)用廣泛。然而卡格列凈在心血管評估研究中出現(xiàn)骨折發(fā)生率升高問題,此類藥物對骨骼的影響引起了人們的高度關(guān)注[5]。本文將探討SGLT2i影響T2DM患者骨代謝的可能機(jī)制。

1 2型糖尿病骨代謝障礙的病理機(jī)制

骨骼是具有代謝功能的活組織。骨骼一生中不斷重塑,以確保骨骼的結(jié)構(gòu)和完整性,在骨轉(zhuǎn)化過程中,通過協(xié)調(diào)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞的活動,以維持骨形成、骨吸收的動態(tài)平衡[6],在骨吸收時(shí)鈣、磷酸鹽釋放到血液中,在骨形成時(shí)沉積到骨中,以維持骨的強(qiáng)度[7]。T2DM對骨代謝影響的潛在機(jī)制涉及炎性細(xì)胞因子、肌肉來源的激素、腸促胰島素、硫化氫和皮質(zhì)醇等,本文主要從脂肪及肌肉方面探討其機(jī)制(圖1)。

圖1 脂肪及肌肉組織炎癥狀態(tài)對骨代謝的作用Fig.1 Effects of inflammatory of the fat and muscle tissue on bone metabolism

1.1 T2DM患者的體內(nèi)脂肪過度積累與骨代謝障礙有關(guān)

脂肪對骨代謝的影響是雙向的,當(dāng)脂肪處于生理水平時(shí),脂肪增加利于骨密度(bone mineral density,BMD),一是有更多的軟組織來保護(hù)骨組織,二是體重的機(jī)械負(fù)荷刺激了骨形成。然而當(dāng)脂肪處于有害水平時(shí),會降低BMD[8-9]。脂肪分布與骨代謝相關(guān),中心性肥胖可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,內(nèi)臟脂肪與BMD呈負(fù)相關(guān),皮下脂肪對骨結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度產(chǎn)生相反的影響[10-13],這種聯(lián)系可能是由脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)的[6]。

脂肪組織是重要的內(nèi)分泌器官,可分泌多種細(xì)胞因子,包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及炎癥因子。T2DM狀態(tài)下促炎細(xì)胞因子和脂肪因子水平失衡誘導(dǎo)機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài),干擾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞及骨中的膠原交聯(lián),影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的數(shù)量及骨轉(zhuǎn)化[14]。胰島素信號傳導(dǎo)是成骨細(xì)胞的重要部分,胰島素抵抗會導(dǎo)致成骨細(xì)胞的胰島素信號傳導(dǎo)異常并降低其存活率[13]。脂聯(lián)素可提高胰島素敏感性,并與內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。瘦素是陽性預(yù)測因子,內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪、脂肪因子、細(xì)胞因子和脂聯(lián)素是BMD的陰性預(yù)測因子[6]。脂肪對骨骼代謝的影響是復(fù)雜的,取決于多種因素,如體重的機(jī)械負(fù)荷、肥胖類型、脂肪組織的位置、以及分泌的細(xì)胞因子。因此,適當(dāng)?shù)闹窘M織是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素,隨著代謝并發(fā)癥的發(fā)展,包括全身炎癥狀態(tài),脂肪組織對骨骼健康的有益作用逐漸喪失。

1.2 T2DM患者的肌肉萎縮與骨代謝障礙有關(guān)

肌量及肌力是決定骨強(qiáng)度的重要因素。骨的形態(tài)發(fā)生依賴于肌肉的收縮,肌肉收縮產(chǎn)生機(jī)械負(fù)荷,對于骨骼的發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、重塑起重要作用[15];肌肉與骨骼的關(guān)聯(lián)不僅是力學(xué)調(diào)控,肌肉分泌的“肌源性因子”對骨骼的生長、發(fā)育、功能具有重要調(diào)控作用[6]。如胰島素1號增長因子(IGF-1),通過與IGF-1受體結(jié)合、激活胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)-1、活化下游磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threoninekinase,Akt)及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路調(diào)控骨骼生長[16];肌生長抑制素對骨骼肌質(zhì)量具有負(fù)性調(diào)控作用,并通過減少骨形成和增加骨吸收對骨量產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控作用。胰島素在骨骼肌合成代謝中起到重要作用,T2DM狀態(tài)下,骨骼肌脂肪浸潤、胰島素抵抗、糖基化終產(chǎn)物增加及炎癥因子異常釋放可引發(fā)骨骼肌組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,使蛋白質(zhì)合成及降解失衡,引起肌量和肌力的進(jìn)行性喪失。肌萎縮、肌肉功能減退可致皮質(zhì)骨吸收增加,對抗剪切力、扭力等的能力減弱;骨小梁數(shù)目減少,BMD降低[17]。骨骼會通過改變骨強(qiáng)度及骨量來適應(yīng)肌肉收縮力量的改變,并將力學(xué)刺激轉(zhuǎn)換為生化信號影響骨代謝[8],IGF-1/PI3K/AKT通路減弱是導(dǎo)致T2DM骨骼肌異常的重要因素[15]。因此,糖尿病脂肪、肌肉的慢性炎癥狀態(tài)可能對糖尿病骨代謝產(chǎn)生不良影響。

2 SGLT2i對鈣磷代謝的影響

已證實(shí)抑制SGLT2會破壞鈣、磷酸鹽和維生素D的穩(wěn)態(tài)。SGLT2i抑制近端小管中鈉和葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,通過磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增強(qiáng)腎近端小管中的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)。鈉丟失會導(dǎo)致磷酸鹽吸收和尿鈣排泄增加,刺激血清成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)升高,導(dǎo)致磷尿并抑制1,25-二羥維生素D的產(chǎn)生,以維持磷酸鹽平衡。1,25-二羥基維生素D濃度的降低會減少胃腸道對鈣的吸收,可能會損害骨骼礦化。血鈣濃度降低導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),甲狀旁腺素(PTH)水平的升高和1,25-二羥基維生素D水平的降低,促進(jìn)骨吸收、影響骨轉(zhuǎn)化及骨礦化[19-21]。

在糖尿病腎病患者人群中,與安慰劑相比,達(dá)格列凈治療期間,血清磷酸鹽水平、PTH、FGF23均顯著增加[22-23]。然而在T2DM人群中無法證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)[24],可能原因是招募的患者處在糖尿病腎病的不同階段。總之,SGLT2i可能會增加糖尿病腎病患者的PTH水平,并增加磷酸再吸收增加引起的FGF23升高,從而降低活性維生素D水平,進(jìn)而影響骨代謝。

高尿鈣癥是遺傳性SGLT2缺乏癥兒童的一種眾所周知的現(xiàn)象[25]。因此,SGLT2i與鈣代謝的關(guān)系得到證實(shí)。動物實(shí)驗(yàn)也證明,健康的DBA/2J小鼠卡格列凈治療9～10周會出現(xiàn)高尿鈣癥,同時(shí)伴有部分骨皮質(zhì)厚度[26]、礦物密度降低[27],抑制骨基質(zhì)的礦化[28]。slc5a2基因突變的“Jimbee”小鼠模型(終身SGLT2i功能喪失)表現(xiàn)出慢性多尿、糖尿和高鈣尿癥,并導(dǎo)致一些骨組織礦物質(zhì)密度降低。但皮質(zhì)骨強(qiáng)度不受突變的影響,不升高骨折風(fēng)險(xiǎn)[29]。有研究提示卡格列凈促進(jìn)成骨細(xì)胞MC3T3-E1分化并改善T2DM小鼠的骨微結(jié)構(gòu)[30]。因此,SGLT2i可以影響鈣磷代謝、骨礦代謝、骨微結(jié)構(gòu),對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響不明確。

3 SGLT2i通過減重間接影響骨轉(zhuǎn)化

SGLT2負(fù)責(zé)約90%的腎葡萄糖的重吸收。尚無數(shù)據(jù)表明SGLT2在與骨穩(wěn)態(tài)相關(guān)的骨源性細(xì)胞(如成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞、骨髓巨噬細(xì)胞)中表達(dá)[31],一項(xiàng)嚙齒動物研究稱,SGLT2在骨骼組織及其他腎外組織中均無表達(dá)[32]。予以小鼠靜脈注射4-[18F]-達(dá)格列凈,在骨組織中未檢測到結(jié)合[33]。因此,推測SGLT2對骨代謝影響可能為間接作用。

一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[34]顯示,與安慰劑組相比,卡格列凈治療104周后髖關(guān)節(jié)BMD小幅度下降,治療52周后,血清骨吸收(β-CTX)和骨形成(骨鈣素)標(biāo)志物顯著增加。β-CTX與體重下降顯著相關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí),由運(yùn)動和飲食誘導(dǎo)的體重減輕與BMD的降低和骨轉(zhuǎn)換的增加有關(guān)[35-38]。有薈萃分析顯示,在超重和肥胖的個(gè)體中,飲食相關(guān)的體重減輕與髖關(guān)節(jié)BMD的顯著降低相關(guān),并且總髖關(guān)節(jié)BMD的下降發(fā)生在骨鈣素、CTX和I型膠原交聯(lián)N-末端肽(NTX)血清濃度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著升高之后,這表明減肥飲食增加了骨轉(zhuǎn)化率[39]。在接受卡格列凈治療的患者中,BMD和β-CTX的增加與體重減輕之間存在顯著關(guān)系,大約40%的髖關(guān)節(jié)BMD的減少與體重減輕有關(guān)[34,40]。因此推測,研究中觀察到的BMD及骨轉(zhuǎn)化的變化可能在一定程度上是由于SGLT2i治療導(dǎo)致的體重減輕,而不是藥物的直接作用于骨代謝所致。

抑制SGLT2降低腎糖閾,促進(jìn)熱量的消耗,可增加肝異生、胰高血糖素的分泌、酮體生成和脂質(zhì)氧化,促進(jìn)脂肪的減少[41-42]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)SGLT2i可降低T2DM患者脂肪量,且對內(nèi)臟脂肪的影響大于皮下脂肪[43-46]。SGLT2i并不直接抑制炎癥反應(yīng),但是可抑制T2DM狀態(tài)下的慢性炎癥,并降低細(xì)胞因子和趨化因子(包括TNF-a、IL-6和MCP-1)的mRNA表達(dá),改善脂肪組織功能,誘導(dǎo)血清瘦素、脂聯(lián)素和IL-6有利變化[47],機(jī)制可能與減少脂肪量有關(guān)。脂肪含量減低后脂聯(lián)素水平升高,且與β-CTX水平呈正相關(guān)[48],提示骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)?；诂F(xiàn)有的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的Meta分析并不支持SGLT2i與T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著相關(guān)性[49]。因此,SGLT2i可能通過體重減輕影響體脂分布對糖尿病骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響,其機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[50]。

4 SGLT2i通過維持肌肉質(zhì)量對T2DM骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響

T2DM患者常表現(xiàn)為異位脂肪積累,肌肉質(zhì)量、功能進(jìn)行性下降。需要通過減少脂肪量和保持肌肉量來減輕體重的降糖藥物。因SGLT2i有減重作用,肌肉質(zhì)量損失成為臨床醫(yī)師使用SGLT2i時(shí)擔(dān)心的主要問題,可能機(jī)制為:SGLT2促進(jìn)胰島素水平的降低和胰高血糖素水平的升高導(dǎo)致糖異生的激活,這不僅可能促進(jìn)脂肪分解,還可能促進(jìn)骨骼肌中的蛋白質(zhì)水解,向肝臟提供氨基酸,從而導(dǎo)致肌少癥[51]。然而,SGLT2i的長期作用可能提高胰島素敏感性,抑制肌肉分解代謝,維持骨骼肌功能和質(zhì)量[52]。

為確定SGLT2i對肌肉質(zhì)量及功能的影響,近年來開展多個(gè)有關(guān)試驗(yàn)。普遍認(rèn)為,SGLT2i誘導(dǎo)的滲透性利尿是初期體重下降的原因,而長期的體重下降則是脂肪量減少的結(jié)果,不影響肌肉質(zhì)量[53-54]。在一項(xiàng)為期102周的臨床試驗(yàn)中,達(dá)格列凈引起的脂肪量減少大于安慰劑,瘦質(zhì)量減少相當(dāng)[55];在日本T2DM患者中,達(dá)格列凈治療6個(gè)月顯著降低了體重和總脂肪量,而不影響肌肉質(zhì)量[56];甚至有研究證實(shí)SGLT2i治療10周后可增加握力[57];達(dá)格列凈短期治療可有效改善T2DM患者肌肉組織的胰島素敏感性[58-59]。關(guān)于這些SGLT2i對肌肉質(zhì)量和功能的有益作用,可能的機(jī)制是對慢性炎癥和脂肪因子譜的影響[60],以及改善線粒體功能[61]。T2DM患者達(dá)格列凈治療可顯著降低肌肉生長抑素水平并維持骨骼肌質(zhì)量[62]?？ǜ窳袃敉ㄟ^抑制肌肉抑制素產(chǎn)生的肌內(nèi)通路從而降低肌肉抑制素水平,升高IGF-1水平,降低肌肉組織炎癥細(xì)胞因子水平、巨噬細(xì)胞積累,防止肌肉質(zhì)量下降,恢復(fù)肌肉的收縮力[58]。總之,SGLT2i可降低T2DM患者肌肉萎縮風(fēng)險(xiǎn)。骨骼肌是處理葡萄糖的主要部位,維持骨骼肌質(zhì)量有助于增加能量消耗,破壞了肥胖和炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)。因SGLT2i對于脂肪與肌肉的有益作用,筆者推測SGLT2i在2型糖尿病患者骨代謝障礙方面存在潛在好處。

5 SGLT2i增加骨折風(fēng)險(xiǎn)可能與滲透利尿繼發(fā)的跌倒和容量不足有關(guān)

關(guān)于SGLT2i對骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的研究表明,其使用與骨折發(fā)生率增加有關(guān),特別是在病程較長、微血管并發(fā)癥、腎功能受損和心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的老年患者中[63-64]。在EmpaReg試驗(yàn)中,發(fā)生骨折與容量不足的患者比例相似[64]。因此,容量不足事件發(fā)生率增加可能是卡格列凈治療后發(fā)生與跌倒相關(guān)的骨折的原因。因沒收集跌倒后的數(shù)據(jù),不能作為確定性的結(jié)論[63]。另一項(xiàng)研究評估了達(dá)格列凈對252例T2DM和輕度腎衰竭患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響,容量不足是骨折的一個(gè)促進(jìn)因素[65]。

現(xiàn)有研究表明,SGLT2i對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響更可能繼發(fā)于滲透性利尿的容量不足。容量不足是SGLT2i常見的不良反應(yīng),抑制了SGLT2后,減少了鈉及葡萄糖的重吸收,腎小管內(nèi)的葡萄糖濃度升高使水重吸收減少,尿量增加,機(jī)體容量減少,特別是在血糖過高的患者,腎臟濾過的葡萄糖超過了腎糖閾,出現(xiàn)滲透性利尿,丟失大量血容量。容量減少是老年人出現(xiàn)體位性低血壓、體位性頭暈、暈厥、乏力、嗜睡、酮癥酸中毒、高滲性昏迷的高危因素[66]。最終導(dǎo)致老年患者發(fā)生跌倒性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而仍需要大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證這些推測。在得到確切結(jié)論之前,SGLT2i在病程較長、腎功能受損和高骨折風(fēng)險(xiǎn)的老年患者中應(yīng)慎用。

6 總結(jié)

綜上所述,SGLT2i對骨骼無直接作用,可能通過減重、維持肌肉質(zhì)量對T2DM骨代謝障礙產(chǎn)生影響,其機(jī)制可能是脂肪及肌肉組織的細(xì)胞因子介導(dǎo)的(圖2)。SGLT2i導(dǎo)致鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)紊亂,觸發(fā)甲狀旁腺激素(PTH)水平升高,1,25-二羥基維生素D水平降低,影響骨代謝。SGLT2i可能通過體重減輕影響體脂分布及維持肌肉質(zhì)量對糖尿病骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響。在使用SGLT2i治療的腎功能受損和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的老年患者中觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn),更可能與滲透利尿繼發(fā)的跌倒和容量不足有關(guān)。因此,用藥過程中應(yīng)監(jiān)測患者容量變化,避免并發(fā)癥的發(fā)生。

圖2 SGLT2i對骨代謝影響的潛在機(jī)制Fig.2 Potential mechanism of the effect of SGLT2i on bone metabolism